PONY譜尼測(cè)試 2023-02-15 08:00 發(fā)表于北京

隨著分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展，小分子藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)入基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)時(shí)代,?？蒲腥藛T能夠基于某個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行高通量篩選,，在計(jì)算機(jī)的輔助下進(jìn)行合理優(yōu)化,，使得藥物的研發(fā)變得清晰明了。而高通量篩選,、虛擬篩選,、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)以及基于片段的藥物設(shè)計(jì)逐漸成為小分子藥物研發(fā)的常見(jiàn)技術(shù)，這些技術(shù)取得了很大的成功,，至今仍然在不斷豐富和發(fā)展中,。藥物研發(fā)領(lǐng)域也出現(xiàn)諸多新技術(shù)和新方法，比如人工智能（Artificial Intelligence,，AI）技術(shù),、DNA編碼化合物庫(kù)（DNA Encoded Compound Library，DEL）技術(shù),、基因編輯技術(shù)（gene editing,，GE）、靶向蛋白質(zhì)降解(Targeted protein degradation,，TPD)技術(shù)等,， 這些新技術(shù)和新方法的出現(xiàn)和發(fā)展，為新藥研發(fā)帶來(lái)了新的技術(shù)手段,，賦能藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn),、化合物篩選等環(huán)節(jié)，可大大提升新藥研發(fā)的效率,，為降本增效提供可能,。

AI用于藥物發(fā)現(xiàn)是基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),，然后結(jié)合化學(xué)信息、生物信息中的大量數(shù)據(jù)建立優(yōu)質(zhì)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型,，在靶點(diǎn)篩選,、分子結(jié)構(gòu)/化學(xué)空間分析、配體-受體相互作用模擬,、藥物三維定量構(gòu)效關(guān)系分析等過(guò)程中指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化,。AI的發(fā)展可以幫助提取這些大型生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集中存在的有用特征、模式和結(jié)構(gòu),。在確定和驗(yàn)證了合適的靶點(diǎn)之后,，下一步是尋找合適的藥物或類(lèi)藥物分子，這些分子可以與靶點(diǎn)相互作用并引起所需的反應(yīng),。在大數(shù)據(jù)時(shí)代,，通過(guò)支配海量的大型化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，協(xié)助尋找針對(duì)特定靶點(diǎn)的完美藥物,。

DEL技術(shù)成為了當(dāng)前藥物研發(fā)的新興技術(shù)平臺(tái)?，F(xiàn)代的DNA編碼化合物庫(kù)通常在液相中構(gòu)建,，主要流程為將預(yù)先設(shè)計(jì)好的寡聚核苷酸序列作為標(biāo)簽,，對(duì)化學(xué)分子基元進(jìn)行編碼，利用組合化學(xué)的原理進(jìn)行DNA編碼化合物庫(kù)的構(gòu)建,。人們可以利用DNA編碼化合物庫(kù),，針對(duì)微量的疾病靶標(biāo)進(jìn)行基于親和力的篩選，真正實(shí)現(xiàn)高通量,、快速,、高效的小分子-蛋白質(zhì)相互作用鑒定與識(shí)別。完成篩選流程后,，DNA條形碼發(fā)揮其編碼的功能,，通過(guò)測(cè)序技術(shù)可對(duì)得到的化合物信息進(jìn)行解碼。

基因編輯技術(shù)在小分子藥物研發(fā)中應(yīng)用廣泛,，涵蓋小分子藥物研發(fā)全流程,。從候選分子篩選、藥理學(xué)研究,、毒理研究到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)都可借助基因編輯,。基因編輯技術(shù)可以從基因組水平編輯目的基因,，可高度模擬疾病機(jī)制和進(jìn)展?fàn)顟B(tài),，極大簡(jiǎn)化了建模流程、縮短建模周期,?；蚓庉嫾夹g(shù)可進(jìn)行染色體重排,，為血液瘤提供疾病模型。而且利用基因編輯技術(shù)可發(fā)現(xiàn)全新藥物作用靶點(diǎn),，豐富小分子藥物產(chǎn)品管線(xiàn),。

TPD憑借其靶標(biāo)蛋白限制小、特異性高以及作用時(shí)間快等多種優(yōu)勢(shì),，將在藥物研發(fā)領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)新的紀(jì)元,。首先TPD作用靶點(diǎn)豐富，不依賴(lài)于傳統(tǒng)小分子抑制劑“占有驅(qū)動(dòng)”的作用方式,，而是采用“事件驅(qū)動(dòng)”方式,，使其作為靶點(diǎn)的蛋白限制更少。其次TPD對(duì)高親和力配體結(jié)合的依賴(lài)性降低,，同時(shí),，靶向降解是一個(gè)催化過(guò)程，作用速度更快,，TPD通常會(huì)在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)快速耗盡目標(biāo)蛋白,，單個(gè)降解劑可以降解多個(gè)目的蛋白，更容易發(fā)現(xiàn)具有低納摩爾效力的候選藥物,。而且特異性更高,，致病變體蛋白與正常蛋白在空間結(jié)構(gòu)存在差異，TPD藥物可以基于此結(jié)構(gòu)差異,，在不影響正常蛋白功能的前提下,，選擇性結(jié)合并引起某種致病變體蛋白的降解。最重要的是,，TPD可以募集靶點(diǎn)參與多個(gè)蛋白降解過(guò)程,，從而降低耐藥性的產(chǎn)生。

PONY譜尼生物醫(yī)藥擁有上海和北京兩大生物醫(yī)藥基地以及湖北原料藥廠生產(chǎn)基地,，是集藥物設(shè)計(jì),、藥物合成、工藝開(kāi)發(fā),、藥物生產(chǎn),、藥物活性篩選、制劑研究,、藥效學(xué)評(píng)價(jià),、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)以及新藥注冊(cè)為一體的綜合技術(shù)平臺(tái),，具備CMA,、CNAS資質(zhì)，按照GMP、GLP執(zhí)行,，并得到了國(guó)內(nèi)和國(guó)際藥品管理部門(mén)的認(rèn)可,。實(shí)驗(yàn)室的核心研發(fā)人員均為擁有多年國(guó)際大型藥企、CDMO研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的海歸博士和國(guó)內(nèi)藥物領(lǐng)域資深專(zhuān)業(yè)人士,。