小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占全部肺癌的15%，素來(lái)以惡性程度高,、進(jìn)展速度快,、極易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和治療后復(fù)發(fā)著稱，因此患者的預(yù)后也極差,，如果確診時(shí)病情已處于廣泛期（ES-SCLC）,，既往接受化療患者的中位總生存期（OS）就不足一年。

可想而知,，臨床對(duì)SCLC治療手段的需求是極其迫切的,。近年來(lái)雖然有多種PD-1/L1抑制劑+化療方案，取得了ES-SCLC一線治療臨床研究的成功,，但生存獲益還都相當(dāng)有限,，多數(shù)患者仍難以獲得長(zhǎng)期生存，也缺少指導(dǎo)治療的生物標(biāo)志物,。

那么SCLC到底有多難纏,，在研的創(chuàng)新治療藥物和方案又有哪些呢？近期在JAMA Oncology上,，來(lái)自美國(guó)和西班牙的兩位專家就共同撰文，全面盤點(diǎn)了SCLC的病理生理機(jī)制,、分期,、診斷，以及現(xiàn)有和在研的治療策略[1],，一起來(lái)看吧,！

論文首頁(yè)截圖

SCLC的腫瘤生物學(xué)行為特點(diǎn)和病理生理機(jī)制

SCLC是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，常伴有副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes）,，且以增殖和生長(zhǎng)速度快,、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較早為特點(diǎn)，有研究基于基因,、轉(zhuǎn)錄組和免疫特征,，對(duì)SCLC進(jìn)行了亞型上的劃分，但相關(guān)研究還處于早期階段,。

1）基因特征

已有研究揭示,，幾乎所有SCLC中均存在兩大抑癌基因，即TP53（75-90%）,、RB1（60-90%）功能完全失活,，它們可能是SCLC發(fā)生發(fā)展的必要條件；編碼組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶CREBBP和EP300的基因突變可能也參與了疾病進(jìn)程[2]。

不過(guò)上述研究分析的大多是可經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤樣本,，結(jié)論或不能完全適用于ES-SCLC,，此外還有研究提示SCLC中存在Notch信號(hào)通路基因的序列變異，TP73融合轉(zhuǎn)錄,，以及MYC家族基因,、FGFR1及SOX2的擴(kuò)增等等[3]。

2）轉(zhuǎn)錄組學(xué)及分型

2019年發(fā)表在Nature Reviews Cancer的一篇專家意見性文章,，建議基于SCLC中ASCL1,、NEUROD1等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)情況，劃分出四種SCLC亞型,，以更好地區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌/非神經(jīng)內(nèi)分泌型SCLC,，不同亞型的特征具體如下圖所示。

2019年國(guó)際專家基于轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)提出的SCLC亞型劃分

3）免疫學(xué)特征和免疫病理機(jī)制

雖然SCLC存在腫瘤突變負(fù)荷高,、副腫瘤綜合征等可能提示免疫原性的特點(diǎn),，但它卻是名副其實(shí)的冷腫瘤，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）,、CD8/CD3比值及癌細(xì)胞上的MHC-I/II類分子表達(dá)都相當(dāng)?shù)?，而且免疫抑制性微環(huán)境可能是SCLC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）也可能參與了抑制性微環(huán)境的形成,。

而在免疫檢查點(diǎn)方面,，SCLC微環(huán)境中的TILs上可能存在PD-L1、TIM3和LAG3等檢查點(diǎn)表達(dá),，對(duì)預(yù)后有一定提示價(jià)值,，但從免疫一線治療的CASPIAN研究分析結(jié)果來(lái)看，患者PD-L1表達(dá)水平普遍偏低,，也不能指導(dǎo)免疫治療的使用[4],。

不過(guò)2021年發(fā)表在Cancer Cell上的一項(xiàng)研究，將上文提到的SCLC轉(zhuǎn)錄亞型與免疫通路激活情況進(jìn)行結(jié)合,，劃分出了新的亞型——炎癥型SCLC（SCLC-I）,，基于免疫一線治療的IMpower133研究數(shù)據(jù)，此類患者從免疫治療中獲益更多[5],。

SCLC-I亞型患者從免疫治療中的獲益

SCLC的分期和預(yù)后

被普遍使用的SCLC分期方式是美國(guó)退伍軍人醫(yī)院分期法,，即區(qū)分局限期（LS-SCLC）和廣泛期，分別大致對(duì)應(yīng)TNM分期的I-III期和IV期,，兩類患者分別占全部SCLC的30%和40%,，另有30%分期不確切，該分期也是選擇治療的主要依據(jù),。

SCLC治療流程圖

LS-SCLC的一線治療

除少數(shù)可手術(shù)患者外,，LS-SCLC的治療主要包括系統(tǒng)性藥物治療和放療（含預(yù)防性腦照射）,，藥物治療最常用的是依托泊苷+鉑類化療（可選卡鉑或順鉑，效果并無(wú)差異）,，而放療對(duì)提高局部控制率和改善生存率均有明確作用,。目前免疫治療的使用尚未前移到LS-SCLC階段，但眾多臨床研究正在緊鑼密鼓地開展之中,。

ES-SCLC的一線治療

與LS-SCLC治療類似,，依托泊苷+鉑類化療曾長(zhǎng)期是ES-SCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，放療作用則不明顯,。而進(jìn)入免疫治療時(shí)代,，IMpower133、CASPIAN兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床III期研究奠定了PD-1/L1抑制劑+化療方案的地位,，2022年又有兩種國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物（斯魯利單抗,、Adebrelimab）在設(shè)計(jì)相似的研究中取得成功[6-7]。

在上述幾項(xiàng)臨床研究中,，免疫+化療方案均“顯著降低了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)”,，但從目前公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來(lái)看，能通過(guò)治療實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的患者仍是少數(shù),，如CASPIAN研究的2年OS率為22.9%,，3年OS率為15.3%[8]；國(guó)產(chǎn)PD-L1抑制劑Adebrelimab的CAPSTONE-1研究中,，免疫治療組患者的2年OS率則為31.3%,。

CASPIAN研究的3年OS隨訪結(jié)果

除PD-1/L1抑制劑外，也有臨床III期研究嘗試使用CTLA-4抑制劑,，但無(wú)論是單獨(dú)聯(lián)合化療（CA184-156研究）,，或是采用雙免疫+化療（CASPIAN研究雙免疫組），CTLA-4抑制劑的探索均以失敗告終,，這可能與不同免疫治療藥物的作用機(jī)制差異有關(guān)，還有研究正在探索放療,、抗血管生成類靶向藥與免疫治療聯(lián)合是否有效,。

SCLC后線治療

由于SCLC極易復(fù)發(fā)，絕大多數(shù)患者均需要接受后線治療,。一般認(rèn)為如從初治到復(fù)發(fā)的時(shí)間<3個(gè)月,，則患者屬于難治性疾病，一般不能重復(fù)使用此前的治療方案（時(shí)間>6個(gè)月則可復(fù)用）,，Meta分析顯示此類患者后線治療的客觀緩解率（ORR）偏低（14.8%,，非難治性患者為27.7%[9]），中位OS僅為6.7個(gè)月,，預(yù)后極差,。

因此臨床亟需對(duì)難治性SCLC患者有效的治療方案，但既往獲批的藥物寥寥，如在美國(guó)僅有拓?fù)涮婵但@FDA正式批準(zhǔn),；直到2020年FDA才基于臨床II期研究中35.2%的ORR數(shù)據(jù),，經(jīng)加速審批通過(guò)致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑類新藥Lurbinectedin上市，用于含鉑化療后疾病進(jìn)展的SCLC患者（含難治/非難治性患者）,。

但在后續(xù)的關(guān)鍵臨床III期ATLANTIS研究中,，Lurbinectedin聯(lián)合多柔比星的方案，較對(duì)照組（醫(yī)師選擇的化療）未能顯著延長(zhǎng)患者中位OS,，其它療效終點(diǎn)也未體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)[10],。不過(guò)FDA認(rèn)為該研究設(shè)計(jì)與既往II期研究并不完全相同，且Lurbinectedin治療劑量偏低可能影響了結(jié)果,，并未撤回該適應(yīng)證批準(zhǔn),。

而Lurbinectedin的研發(fā)方則啟動(dòng)了另外兩項(xiàng)關(guān)鍵的臨床III期驗(yàn)證性研究，其中二線治療研究采用Lurbinectedin+伊立替康方案,，該方案在臨床Ib/II期研究中報(bào)告的ORR達(dá)到62%,，另一項(xiàng)則是Lurbinectedin+阿替利珠單抗用于一線化療后維持治療的研究，這兩項(xiàng)研究將決定Lurbinectedin在SCLC治療領(lǐng)域的未來(lái),。

目前獲國(guó)內(nèi)外肺癌診療指南推薦的SCLC后線治療方案,，還有伊立替康、紫杉醇等藥物單獨(dú)化療,、聯(lián)合化療【如環(huán)磷酰胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿（CAV）方案】及抗血管生成藥物單藥治療（如我國(guó)指南推薦的安羅替尼）等,，而由于III期研究未能證實(shí)臨床獲益，多種PD-1抑制劑的單藥后線治療適應(yīng)證紛紛被撤回,。

最新版美國(guó)NCCN指南（2023.V3版）對(duì)SCLC后線治療的推薦

值得高度關(guān)注的SCLC在研療法

SCLC創(chuàng)新療法的開發(fā)難度相當(dāng)之大,，比如被寄予厚望的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑Tiragolumab（TIGIT抑制劑），近期就在關(guān)鍵臨床III期研究中失利,。但高風(fēng)險(xiǎn)往往伴隨著高收獲,，因此SCLC的臨床研究一直熱度很高，已進(jìn)入臨床III期研究階段的有新劑型化療藥物（伊立替康脂質(zhì)體）,、PARP抑制劑（如Niraparib）等,。

此外基于臨床前研究結(jié)果，還有多種創(chuàng)新靶向和免疫治療藥物開展了治療SCLC的早期研究,，如靶向細(xì)胞內(nèi)感知復(fù)制應(yīng)激的ATR激酶抑制劑,、CDK7抑制劑、極光激酶A抑制劑,，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答起效的DLL3抑制劑,，靶向SCLC表面腫瘤相關(guān)抗原FucGM1的單抗藥物、抗CD47單抗等等,。

SCLC的病理生理機(jī)制及部分潛在治療靶點(diǎn)

總結(jié)

SCLC整體仍是一種治療難度極大的腫瘤,，現(xiàn)有治療手段帶來(lái)的生存獲益十分有限,，因此其防治一方面仍然要從預(yù)防出發(fā)，通過(guò)加強(qiáng)戒煙等方式降低發(fā)病率,，另一方面就是推動(dòng)創(chuàng)新治療藥物的研發(fā),，在機(jī)制層面的深入研究，有望發(fā)掘更多潛在治療靶點(diǎn)和指導(dǎo)治療的生物標(biāo)志物,，逐漸改變SCLC的治療格局和患者預(yù)后,。

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