加州大學歐文分校（University of California – Irvine,，UCI）和賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania，Penn）的神經(jīng)科學家找到了一種安全地挫敗大腦對它們的抵抗的方法,，跨越了這一探索中的一個關(guān)鍵障礙,。他們關(guān)于被稱為小膠質(zhì)細胞的腦細胞的發(fā)現(xiàn)預示著治療甚至預防神經(jīng)退行性疾病的無數(shù)可能性。該小組的論文發(fā)表在《實驗醫(yī)學雜志》（Journal of Experimental Medicine JEM）上,。

當小膠質(zhì)細胞健康時,，它們充當中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐前線疾病戰(zhàn)士?！叭欢?，有壓倒性的證據(jù)表明，在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,，它們可能會變得功能失調(diào),，” UCI 神經(jīng)生物學和行為教授兼研究合著者 Mathew Blurton-Jones 說，“直到最近,，科學家們一直主要關(guān)注驅(qū)動小膠質(zhì)細胞功能障礙的機制，并試圖找到改變其活性的藥物,。但通過這項研究,，我們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的利用小膠質(zhì)細胞來治療這些疾病的方法?！?/p>

賓夕法尼亞大學精神病學助理教授,、合著者 Frederick “Chris” Bennett 補充說：“這是一個障礙，因為一旦我們自己的小膠質(zhì)細胞在我們大腦中應該存在的位置發(fā)育,，它們就不會放棄那個空間,。它們阻斷了輸送新細胞來取代它們的能力。如果你想植入供體小膠質(zhì)細胞,，你必須耗盡宿主小膠質(zhì)細胞以騰出空間,。”

Bennett 和他的實驗室與 Blurton-Jones 和他的實驗室在這個項目上進行了合作,。

小膠質(zhì)細胞的生存依賴于其表面一種叫做 CSF1R 的蛋白質(zhì)發(fā)出的信號,。FDA 批準的癌癥藥物培西達替尼（pexidartinib）被發(fā)現(xiàn)阻斷了這種信號，殺死了它們,。這一過程似乎提供了一種在大腦中清理空間以植入健康供體小膠質(zhì)細胞的方法,。然而，有一個兩難的問題——除非在添加供體小膠質(zhì)細胞之前停止 pexidartinib,，否則它也會消除它們,。但一旦藥物被終止,，宿主小膠質(zhì)細胞再生太快，無法有效地放入供體細胞,。

2019年8月2日,，美國食品藥品管理局FDA批準Turalio培西達替尼（Pexidartinib）用于治療對手術(shù)治療無效、并伴有嚴重發(fā)病率或功能受限的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者

這種困境挑戰(zhàn)了治療患有某些罕見和嚴重神經(jīng)疾病的人的努力,。一種是克拉伯病（Krabbe disease）,，身體細胞無法消化大腦中高度豐富的某些脂肪。目前,，臨床醫(yī)生使用骨髓移植和化療,，試圖將類似于小膠質(zhì)細胞的新免疫細胞引入大腦。但是這種方法可能有毒,，必須在克拉伯癥狀出現(xiàn)之前進行,。

“我們的團隊相信，如果我們能夠克服大腦接受新的小膠質(zhì)細胞的阻力,，我們就可以使用更安全,、更有效的方法成功地將它們移植到患者體內(nèi)，以針對大量疾病,，”第一作者之一,、賓夕法尼亞大學博士生兼 Bennett 實驗室成員 Sonia Lombroso 說，“我們決定研究是否可以讓供體小膠質(zhì)細胞對消除其宿主對應物的藥物產(chǎn)生耐藥性,?！?/p>

研究人員使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)創(chuàng)建了一種氨基酸突變,，稱為 G795A，他們將這種突變引入到從人類干細胞或小鼠小膠質(zhì)細胞株產(chǎn)生的供體小膠質(zhì)細胞中,。然后,，他們將供體小膠質(zhì)細胞注射到人源化嚙齒動物模型中，同時給予 pexidartinib,，結(jié)果令人興奮,。

“我們發(fā)現(xiàn)這一個小突變導致供體小膠質(zhì)細胞抵抗藥物并茁壯成長，而宿主小膠質(zhì)細胞繼續(xù)死亡,，”共同第一作者 Jean Paul Chadarevian 說,，他是 UCI 的博士生，也是 Blurton-Jones 實驗室的成員,，“這一發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)新的基于小膠質(zhì)細胞的治療方法帶來許多選擇,。Pexidartinib已經(jīng)被批準用于臨床，患者對其耐受性相對較好,?！?/p>

這些方法包括用健康的小膠質(zhì)細胞取代功能失調(diào)的小膠質(zhì)細胞來對抗疾病,，以及設計能夠識別迫在眉睫的威脅并在它們造成傷害之前用治療性蛋白質(zhì)對其進行打擊的小膠質(zhì)細胞。

UCI-Penn 研究團隊認為,，基于這種小膠質(zhì)細胞方法的治療可能在十年內(nèi)得到發(fā)展,。他們接下來的研究包括在嚙齒動物模型中研究如何使用這種方法來攻擊與阿爾茨海默病相關(guān)的大腦斑塊，以及對抗克拉伯病和其他類似疾病,。