2023 年 1 月 29 日,，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，附條件批準 2 款新冠病毒感染治療藥物上市,，分別是海南先聲藥業(yè)的先諾特韋片/利托那韋片,、上海旺實生物的氫溴酸氘瑞米德韋片上市。 圖源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖上述兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物,，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者,。同時，國家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關研究工作,，限期完成附條件的要求,，及時提交后續(xù)研究結(jié)果。兩款藥物分別是什么,？治療新冠病毒感染的效果又如何,？先諾特韋：暫無 III 期論文發(fā)表，可縮短癥狀緩解時間先來看看先聲藥業(yè)的先諾特韋片/利托那韋片,。先諾特韋是一種 3CL 蛋白酶抑制劑,。新冠病毒在復制過程中，RNA 先會編碼出 2 個大的多聚前體蛋白和 4 個結(jié)構(gòu)蛋白,。多聚蛋白需要經(jīng)過蛋白酶水解產(chǎn)生短的,、非結(jié)構(gòu)蛋白，促進病毒復制,。在水解過程中,，3CL 蛋白酶就起到了關鍵作用,。2020 年 4 月，我國學者在 Nature 發(fā)表論文,，公布了新冠病毒 3CL 蛋白酶的結(jié)構(gòu),，并初步證明通過藥物抑制 3CL 蛋白酶可有效阻斷新冠病毒復制。同時,，3CL 蛋白酶還是一個高度保守的結(jié)構(gòu),，耐藥風險較低；3CL 蛋白抑制劑結(jié)構(gòu)高度特化,，不必擔心「脫靶」抑制人體細胞特定蛋白,，或出現(xiàn)潛在致突變性、致癌性的問題,。2022 年 8 月,，在 Omicron 流行的背景下，先諾特韋/利托那韋開啟 II/III 期臨床研究（NCT05506176）,。不過,，在這項研究中，主要終點被設計為：評估先諾特韋對新冠病毒感染常見的 11 種癥狀的緩解效果,。而常被其他新冠感染治療藥物重點關注的幾項臨床試驗指標,，如康復時間、轉(zhuǎn)重癥比例等,，則被劃分為研究的次要終點,。 圖源：ClinicalTrials.gov據(jù)先聲藥業(yè)官網(wǎng)消息，先諾特韋/利托那韋開啟 II/III 期臨床研究已于 2022 年 12 月 16 日完成全部 1208 例患者入組,。
先聲藥業(yè)表示,，這項研究是第一個針對中國人群感染奧密克戎毒株的大樣本臨床試驗，也是國內(nèi)外第一個針對奧密克戎毒株感染者達成「以咳嗽,、鼻塞流涕,、咽痛、發(fā)熱,、頭痛,、肌肉或全身痛等 11 個癥狀持續(xù)恢復」為主要終點的 III 期注冊臨床研究。研究納入有癥狀的輕中度新冠病毒感染患者,、年齡 ≥18 歲,、新冠病毒首次感染 ≤5 天且癥狀發(fā)作 ≤3 天的受試者。主要終點為從首次給藥至 11 種目標癥狀首次持續(xù)恢復（癥狀評分均為 0 且持續(xù) 2 天）的時間,，次要終點包括病毒學指標等。據(jù)先聲藥業(yè)官網(wǎng)披露,，研究結(jié)果表明,，先諾特韋/利托那韋對中國輕至中度新冠病毒感染成年患者安全有效，有顯著的臨床療效。相較安慰劑,，先諾特韋/利托那韋顯著縮短 11 種目標癥狀首次達到持續(xù)恢復時間約 1.5 天,，其中重癥高風險亞組人群顯著縮短約 2.4 天；同時,，病毒載量呈現(xiàn)快速,、大幅的下降，用藥后第 5 天,，病毒載量對比安慰劑最大下降超 96%,；此外，核酸轉(zhuǎn)陰時間較安慰劑組縮短約 2.2 天,。先聲藥業(yè)表示,，詳細數(shù)據(jù)未來預計在學術期刊或會議上予以公布。關于本項注冊臨床研究有效性,、安全性的詳細數(shù)據(jù)將在產(chǎn)品批準上市后公布或公開發(fā)表,。VV116：III 期登上 NEJM ，療效不劣于 Paxlovid再來看上海旺實生物（君實生物控股子公司）的 VV116（氫溴酸氘瑞米德韋片）,。VV116 發(fā)表于 Cell Research 的一項臨床前研究[1]顯示,，VV116 在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗 SARS-CoV-2 病毒作用。在小鼠模型上,，VV116 和對照藥 Molnupiravir 都可將新冠病毒滴度降低至檢測限以下,，二者均表現(xiàn)出較強的抗 SARS-CoV-2 的功效。此外,，臨床前藥代動力學還顯示 VV116 具有很高的口服生物利用度,，口服吸收后迅速代謝為母體核苷，能在體內(nèi)組織廣泛分布,。2021 年,，VV116 在烏茲別克斯坦完成了一項在中、重度新型冠狀病毒肺炎受試者中進行的隨機,、開放,、對照 II 期臨床試驗，研究結(jié)果顯示,，與對照組相比,，VV116 組可以更好地改善患者的臨床癥狀，縮短新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間,，并顯著降低進展為危重型及死亡的風險,。基于該試驗的積極結(jié)果，VV116 已在烏茲別克斯坦獲得批準用于中重度新冠患者的治療,，VV116 成了國內(nèi)首個在海外批準上市的新冠口服藥,。2022 年 5 月 18 日,，Emerging Microbes & Infections 雜志發(fā)表了一篇 VV116 針對奧密克戎變異株感染者的首個臨床試驗結(jié)果[2]。研究數(shù)據(jù)顯示,，在首次核酸檢測陽性 5 日內(nèi)使用 VV116 的奧密克戎感染患者,，其核酸轉(zhuǎn)陰時間為 8.56 天，小于對照組的 11.13 天,。在本研究的用藥時間范圍內(nèi)（首次核酸陽性 2～10 天）對有癥狀的患者中給予 VV116,，均可以縮短患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間。在藥物安全性上,，VV116 治療組未觀察到嚴重不良反應,，共報告了 9 例不良事件，其中 7 例為輕度肝功能異常,，所有不良事件無需干預即可緩解,。2022 年 12 月 29 日，NEJM 在線發(fā)表 VV116 的最新臨床 III 期研究,。研究結(jié)果表明,，VV116 在持續(xù)臨床恢復時間方面不劣于 Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋），且出現(xiàn)的不良反應更少,。
本次臨床 III 期試驗[3]（NCT05341609）由上海瑞金醫(yī)院趙任教授,、上海仁濟醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光院士牽頭，完成于上海 3～5 月由 Omicron 變異株（B.1.1.529）引起的疫情爆發(fā)期間,，旨在評價 VV116 對比 Paxlovid 用于輕中度 COVID-19 患者早期治療的有效性和安全性,。研究人員于 2022 年 4 月 4 日至 5 月 2 日期間選取進展風險高、且具有輕度至中度癥狀的 822 名新冠成人患者參與試驗分組,。最終,，有 771 名參與者接受了 VV116（384 名，第 1 天每 12 小時 600 mg,，第 2～5 天每 12 小時 300 mg）或 Paxovid（387 名,，300 mg 奈瑪特韋 + 100 mg 利托那韋，每 12 小時一次,，持續(xù) 5 天）的口服藥物治療,。該臨床研究結(jié)果顯示，VV116 用于輕中度新冠的早期治療達到臨床方案預設的主要終點（至持續(xù)臨床恢復的時間）：VV116 組的臨床恢復的中位時間為 4 天,，Paxlovid 組的臨床恢復的中位時間為 5 天（風險比,，1.17；95% CI,，1.02～1.36,；下限，>0.8）,。安全性方面,，通過 28 天的隨訪,，接受 VV116 的參與者報告的不良事件（67.4%）少于接受 Paxlovid 的參與者（77.3%），而對于 3 級/ 4 級不良事件的發(fā)生率,，VV116 的報告數(shù)（2.6%）也低于 Paxlovid（5.7%）。目前,，有關 VV116 仍有三項臨床試驗正在進行中,，其中兩項為針對輕中度新冠的 III 期臨床研究（NCT05242042、NCT05582629）,。而另一項針對中重度新冠的試驗,，則是一項評價 VV116 對比標準治療的有效性和安全性的國際多中心、隨機,、雙盲 III 期臨床研究（NCT05279235）,。據(jù)君實生物公告顯示，該項目已于 2022 年 3 月完成首例患者入組及給藥,。（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：gyouza）題圖來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖
參考資料：
|
