重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是一種常見的神經(jīng)精神疾病,，目前我國MDD患者已超過9500萬。臨床常用的抗抑郁藥存在起效慢,、副作用多,、有效率低等缺點，亟待發(fā)現(xiàn)新型安全快速的抗抑郁劑,。目前抑郁癥的發(fā)生機制尚不清晰,。近日，華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系陳建國/王芳團隊在國際權(quán)威期刊Redox Biology雜志（國際氧化還原生物學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)會& 歐洲自由基研究學(xué)會會刊）發(fā)表題為“SVCT2-mediated ascorbic acid uptake buffers stress responses via DNA hydroxymethylation reprogramming of S100 calcium-binding protein A4 gene”的研究論文,，提出內(nèi)源性維生素C穩(wěn)態(tài)失衡在抑郁癥發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用,。

  維生素C是一種人體必需的水溶性營養(yǎng)物質(zhì)，由劍橋大學(xué)匈牙利裔科學(xué)家Albert Szent Gyorgy 于1928年首次分離并獲得1937年諾貝爾化學(xué)獎,，是細胞內(nèi)重要的小分子抗氧化物,，也是DNA去甲基化酶TET家族的關(guān)鍵輔助因子,，參與維持體內(nèi)多種生理功能。近年來維生素C介導(dǎo)的表觀遺傳治療在腫瘤等疾病治療中取得了一系列重大突破,。臨床多個病例報道提示維生素C缺乏引起的壞血病患者常共伴有精神疾病癥狀,，如抑郁癥、神經(jīng)性厭食癥,、疲倦,，嚴重者甚至產(chǎn)生自殺傾向，外源性補充維生素C 可消除壞血病患者的抑郁癥狀,，提示維生素C缺乏可能參與抑郁癥發(fā)生,，但其內(nèi)在機制尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)慢性社會應(yīng)激引起前額皮層等腦區(qū)氧化應(yīng)激水平持續(xù)增加,、導(dǎo)致還原型維生素C等抗氧化物耗竭,，并下調(diào)相關(guān)腦區(qū)鈉離子依賴性維生素C轉(zhuǎn)運體SVCT2等表達，共同導(dǎo)致內(nèi)源性維生素C失穩(wěn)態(tài),，DNA去甲基化酶TET1/2活性降低,，介導(dǎo)DNA高甲基化和下游應(yīng)激易感基因表達變化。腹腔注射中高劑量維生素C（100 mg/kg-1000 mg/kg,，人體劑量相當于靜脈滴注維生素C約0.48克-4.8克）表現(xiàn)出快速抗抑郁作用,，其抗抑郁機制依賴于TET家族依賴的DNA甲基化重塑。通過轉(zhuǎn)錄組差異基因表達分析和DNA甲基化測序發(fā)現(xiàn)星型膠質(zhì)細胞源性的鈣離子結(jié)合蛋白S100A4可能是維生素C產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)的關(guān)鍵下游分子機制,。維生素C通過重編程基因組甲基化,，上調(diào)S100A4基因表達和釋放，激活神經(jīng)元上的受體ErbB4,，增加BDNF合成和釋放,，促進樹突棘新生，發(fā)揮快速抗抑郁作用,。

     本研究揭示了維生素C缺乏在情感障礙發(fā)生中的潛在作用機制,，發(fā)現(xiàn)通過注射補充中高劑量的維生素C可快速緩解小鼠抑郁樣表現(xiàn)。由于維生素C具有耐受性好,、安全性高,、毒副作用小等特點，本發(fā)現(xiàn)有望為抑郁癥治療提供新的臨床干預(yù)策略,。

   華中科技大學(xué)2017級博士生韓倩倩和藥理學(xué)系吳鵬飛副教授為本文共同第一作者,，吳鵬飛副教授、陳建國教授和王芳教授為論文通訊作者,。陳建國教授團隊李逸恒碩士,、曹宇博士等共同參與該課題研究。該課題獲得國家重點研發(fā)計劃（2021ZD0202900）,、國家自然科學(xué)基金（81773712）等的資助,。

原文鏈接：DOI: 10.1016/j.redox.2022.102543