靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)來源于多克隆血清IgG制備方法,,其使用歷史已超過30年。作為一種廣泛有效的抗炎和免疫調節(jié)劑,,IVIg目前用于治療越來越多的神經系統免疫疾病。現有的隨機對照試驗(RCT)和系統評價證據表明,,IVIg是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,,GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,,CIDP)和多灶性運動神經病(multifocal motor neuropathy,,MMN)的一線治療方法,。IVIg對于一些嚴重的重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)也是一種有效的搶救治療措施,,作為皮肌炎和僵人綜合征的二線治療也有一定作用,。此外,IVIg亦被用于某些神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮D?、肌萎縮側索硬化等)的臨床治療試驗,但目前證據表明其缺乏確切療效,。近年來,,IVIg作為一種有效的免疫治療方法,在神經免疫疾病中的應用十分廣泛,,為進一步規(guī)范管理,,并為中國神經內科醫(yī)生使用IVIg治療神經免疫疾病提供參考和指導,中國免疫學會神經免疫分會組織了國內神經免疫領域專家,,綜合國內外相關研究現狀,,共同研討制定了本指南。 1.1 作用機制 IVIg具有多種免疫調節(jié)作用,。首先,,IgG的Fc片段能特異性地與一些免疫效應細胞相結合,阻斷Fc受體可能會抑制抗體依賴細胞介導的細胞毒性,。其次,,IVIg通過與抗原結合F(ab)2部分發(fā)揮免疫替代作用。從健康血液中純化出來的IVIg含有多種特異性抗體,,這些抗體既可與機體抗原結合形成抗原抗體復合物被吞噬細胞吞噬,,又能直接通過先天免疫系統封閉這些抗原的作用位點,,使致病性抗體滴度下降。第三,,IVIg可通過搶占自身抗體的作用位點,,縮短自身抗體半衰期,使其清除率增加,。第四,,IVIg對體內多種細胞因子的分泌有調節(jié)作用,能抑制促炎性細胞因子的產生,,從而達到抗炎作用,。此外,IVIg還可能具有其他多種作用機制來改變潛在的炎癥發(fā)病機制,,且這些機制并非相互排斥而是相互協同作用,。 1.2 用法及不良反應 IVIg常規(guī)使用方法:2g/kg,2-5d內使用完畢,。因為血漿置換(PE)可消除免疫球蛋白,,所以IVIg之后不宜立即進行PE治療。IVIg治療常見不良反應為頭痛,、發(fā)熱,、皮疹等,少見的嚴重不良反應為發(fā)生血栓和溶血性貧血,。對于有冠狀動脈疾病,、近期心肌梗死、卒中或血栓事件,、高凝狀態(tài)(后天的或家族性的)或口服避孕藥的患者應謹慎使用,。IVIg禁忌人群包括對人免疫球蛋白過敏或有其他嚴重過敏史者,以及有抗IgA抗體選擇性IgA缺乏者,。此外,,高齡、既往存在腎臟損害和糖尿病患者更容易發(fā)生腎臟損傷,,預防性措施包括使用抗組胺藥物,、糖皮質激素(后文簡稱“激素”)來緩解過敏反應,以及使用非甾體抗炎藥來減輕頭痛,。此外,,高齡、既往存在腎臟損害,、糖尿病患者以及同時使用腎毒性藥物的患者接受IVIg治療更容易發(fā)生腎臟損傷,。預防不良反應的措施包括:使用抗組胺藥物、激素來緩解過敏反應,;使用非甾體抗炎藥來減輕頭痛,;輸注前充分補液,、控制輸注速度或避免使用含蔗糖的IVIg產品以預防腎臟并發(fā)癥。 1.3 重組IVIg制品 目前正在開發(fā)人免疫球蛋白替代產品,,其中幾種具有較好應用前景和價值,,如阻斷新生兒FcRn的重組抗體制劑(如Abdegs)可減少自身抗體半衰期,多聚IgG Fc制劑(如stradomers)可阻斷免疫復合物結合激活Fcγ受體,,以及富含抗炎唾液酸IgG糖變異體的IVIg制劑(sIVIg)和基于包括抗病原體抗體在內的人源單克隆抗體的重組IVIg制劑,。Abdegs和stradomers主要針對自身免疫性疾病和炎癥性疾病發(fā)揮關鍵作用,而sIVIg制劑覆蓋了更廣泛的自身免疫性疾病病理基礎的效應通路,。不僅如此,,這些重組IVIg制劑還可以作為免疫缺陷或免疫抑制患者的免疫球蛋白替代療法來預防微生物感染。盡管如此,,這些重組IVIg制劑在不同疾病中的療效仍需臨床試驗進行驗證。 IVIg是GBS,、CIDP和MMN的一線治療方法,,在其他免疫疾病中也有一定作用。現就其在不同免疫疾病中的應用進行闡述,。治療指南證據推薦強度及證據水平標準見表1,,IVIg治療神經系統免疫疾病推薦意見見表2。
2.1 GBS GBS是一種可能危及生命的自身免疫性疾病,。免疫治療是快速改善癥狀的重要治療手段,。PE和IVIg目前已被證實是GBS治療的首選免疫治療方案(IA級推薦)。 2.1.1 使用原則:PE是第一個被證明對GBS治療有效的治療方法,。但PE使用條件相對嚴格,,并且存在較多禁忌證(如嚴重感染、心功能不全等),。有研究發(fā)現PE與IVIg比較,,患者在插管時間、殘疾預后和死亡率方面無明顯差異,,因此目前IVIg已成為多個國家用于GBS的一線治療(IA級推薦),,推薦標準療法為總劑量按體重2g/kg(可分為2-5d用完)。PE與IVIg方案選擇主要基于臨床的可用性,、使用成本和便利性,。現有證據顯示,起病2周內且癥狀較重(不能獨立行走,,Hughes評分≥3分)的GBS患者,,使用IVIg有確切的療效。 由于缺乏早期精準判斷GBS病情進展和殘疾的指標,,因此,,原則上應盡早使用IVIg,,以避免不可逆的神經損傷發(fā)生。 2.1.2 不良反應:IVIg不良反應較輕微,,僅極個別患者出現一過性心慌,、發(fā)熱、皮疹等,,大多不良反應輕微,,且經過調整輸液速度,或對癥支持治療后可恢復,。有條件時可檢查血清IgA水平,,如IgA缺乏則發(fā)生過敏反應的風險較高。 2.1.3 IVIg在不同GBS亞型中的應用:除常見的急性炎性脫髓鞘多神經根神經?。ˋIDP)外,,GBS分型還包括急性運動軸索神經病(AMAN),、急性運動-感覺軸索神經?。ˋMSAN)、米勒-費稀爾綜合征(MFS)和Bickerstaff腦干腦炎,。既往RCT治療研究對于GBS患者未作明確分型觀察,。針對AIDP與AMAN的療效對比研究結果目前尚存在爭議;一些小樣本的病例對照研究存在相反的結論,,目前仍然缺乏大樣本RCT研究結果(D級證據),。AMSAN、Bickerstaff腦干腦炎等亞型IVIg治療與AIDP比較未發(fā)現存在顯著差異,。MFS患者具有良好的自然恢復能力,,病例對照研究表明無論是否接受IVIg治療可能并不影響MFS患者的結局。 此外,,研究表明聯合使用PE和IVIg在長期療效方面并未優(yōu)于單用IVIg治療,,因此,不推薦IVIg和PE聯合使用(II B級推薦),。對于效果不佳或出現治療相關波動(TRF)的GBS患者是否啟用第二療程IVIg尚有爭論,。一項國外的前瞻性觀察性研究納入237例GBS患者,結果表明啟用第二療程IVIg并未使預后不良GBS患者獲益(C級證據),。來自荷蘭的多中心RCT研究結果同樣證實第二療程IVIg治療并未使預后不良的GBS患者獲益,,同時還會帶來嚴重不良事件的風險(SID-GBS)(A級證據)。 推薦意見:IVIg是GBS的一線治療選擇,,應在診斷后盡早使用(I A級推薦),。不推薦IVIg和PE聯合使用(II B級推薦)。對于效果不佳或出現癥狀波動的GBS患者,,目前來自國外的證據不建議啟用第二療程IVIg,,可能會增加患者嚴重不良事件風險(I A級推薦),。既往RCT研究未對GBS作明確分型?;谝恍┬颖镜牟±龑φ昭芯?,推薦除AIDP外,其他亞型,,如AMAN,、AMSAN和Bickerstaff腦干腦炎也應盡早開始IVIg治療。MFS患者具有良好的自然恢復能力,,無論是否接受IVIg治療可能并不影響MFS患者的結局(IV級推薦),。 2.2 CIDP CIDP是一種自身免疫介導的周圍神經脫髓鞘疾病,呈慢性進展或復發(fā)性病程,,也是最常見的可治療的獲得性慢性炎性周圍神經病,。IVIg被廣泛用作CIDP急性期治療和緩解期預防的一線治療(I A級推薦)。 2.2.1 急性期:急性期誘導治療對于改善CIDP患者病情和預防繼發(fā)性軸索變性至關重要,。急性期治療應首選IVIg或激素(I A級推薦),,純運動型CIDP首選IVIg,而郎飛結節(jié)抗體相關CIDP應避免首選IVIg,。IVIg或激素治療無效時可考慮使用PE(D級證據),但目前不推薦IVIg治療后3周內使用PE,。一項包含5項RCT研究(235例CIDP)的系統評價表明,,與安慰劑對照組比較,急性期按體重2g/kg給予IVIg治療對CIDP殘疾癥狀有顯著改善作用,,療效可持續(xù)2-6周(A級證據),。IVIg不良事件(如頭痛、惡心,、寒戰(zhàn)和發(fā)熱)較安慰劑組更常見(A級證據),,但嚴重的不良事件無統計學差異(B級證據)。一項雙盲多中心RCT研究表明,,與靜脈注射甲基潑尼松龍(IVMP)治療相比,,IVIg在改善患者急性期癥狀方面沒有統計學差異,盡管IVIg組患者因療效差或不良反應而停藥的發(fā)生率較IVMP組更低,,但IVIg組患者停藥后疾病惡化且需要進一步治療的比例高于IVMP(B級證據),。與長期使用激素后的不良反應相比,IVIg的不良反應則相對更少,、更輕微,。 2.2.2 緩解期:超過85%的CIDP患者經誘導治療后需要長期維持治療,目前維持期最佳給藥劑量和給藥周期仍不清楚,。在所有的給藥方案中,,每3周給藥方案(按體重1g/kg IVIg)使用最廣泛且能覆蓋多數患者平均用藥需求[基于免疫球蛋白甲基強的松龍用于CIDP研究(ICE)和靜脈注射免疫球蛋白治療慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病研究(IMC)試驗],。RCT和多中心開放試驗均證實了IVIg治療CIDP的長期有效性和安全性(初始按體重2g/kg,隨后每3周按1g/kg維持治療24周),,研究表明接受維持治療的患者比安慰劑組復發(fā)時間更晚,,兩組長期不良事件發(fā)生率無統計學差異(A級證據)。但以IgG4亞型為主的抗郎飛結節(jié)蛋白(NF186)和結節(jié)旁蛋白(NF155,、CNTN1和CASPR1)抗體相關CIDP患者對IVIg治療無效,,而對利妥昔單抗反應良好,對激素和PE部分有效,。 2.2.3 皮下注射免疫球蛋白(SCIg):IVIg治療需要住院以及靜脈注射導致的潛在嚴重不良反應(如靜脈血栓的發(fā)生)均在一定程度上限制了其長期應用,。這使可以居家使用的SCIg成為IVIg的有效替代治療方案。近期一項全球多中心RCT三期試驗表明,,每周高劑量SCIg(按體重0.4g/kg)或低劑量(按體重0.2g/kg)的治療方案在CIDP長期維持治療中均可有效減少患者復發(fā)(A級證據),,具有長期安全性和有效性(C級證據),能有效維持或改善多數CIDP患者的生活質量(C級證據),。但目前沒有足夠的證據支持SCIg可作為CIDP患者的初始急性期誘導治療,,因此在轉換之前,需要給予患者使用IVIg進行誘導治療以穩(wěn)定病情,。SCIg不良反應主要為注射部位出現局部腫脹和紅斑以及感染,,尚未見嚴重不良反應的報道。不過,,目前國內尚無SCIg產品售賣,。 推薦意見:CIDP急性期治療首選IVIg治療(I A級推薦)。急性期IVIg推薦劑量為按體重2g/kg,,2-5d內使用完畢(IA級推薦),,維持期治療推薦按體重0.4-1.2g/kg,每2-6周使用1次(II B級推薦),。對IVIg治療有明顯副作用或住院不便的患者可每周給予SCIg(按體重0.2g/kg或0.4g/kg)作為CIDP維持治療(II B級推薦),。IgG4亞型抗體(NF155、CNTN1和CASPR1,、NF186抗體)為主的相關CIDP對IVIg療效欠佳,,因此不推薦使用(IV D級推薦)。 2.3 MMN MMN是一種由獲得性免疫介導的周圍神經病,。與CIDP或GBS患者不同,,MMN患者僅對IVIg有反應,而對激素或PE療效不佳,。已知的RCT研究證實了IVIg治療對MMN的有效性和安全性(A級證據),,研究表明IVIg相對安慰劑組可顯著改善MMN患者肌肉力量,且沒有報告嚴重不良反應。有研究報道78%-94%的MMN患者初次使用IVIg有效(按體重2g/kg,,2-5d內使用),,IVIg治療1周后MMN癥狀明顯改善,但療效僅能維持3-6周,,通常需要長期維持治療,。一項多中心開放標簽III期研究提示每3周1次(按體重1g/kg)IVIg長期維持治療(52周)對MMN患者是安全有效的(C級證據)。一項隨機,、單盲交叉試驗證實SCIg和IVIg在改善MMN患者運動強度方面的短期療效和安全性相當(C級證據),。此外,小樣本觀察性研究證實了SCIg治療MMN的長期(6-24個月)有效性和安全性,,提示SCIg可替代IVIg作為MMN維持治療的方法(D級證據),。SCIg可有效減少住院費用,可用于建立靜脈通道有困難的MMN患者,。 推薦意見:IVIg是MMN的一線治療藥物,,推薦總劑量為按體重2g/kg(I A級推薦)。對于初次IVIg治療有效但數周或數個月后出現肌力下降和功能減退的患者,,應再次予以IVIg誘導治療(III C級推薦),。維持治療可采用IVIg或SCIg,使用頻率需要根據治療反應確定,,通常按體重1g/kg,,每2-4周1個療程,或2g/kg,,每1-2個月1個療程,,同時需要定期評估患者運動功能以調整IVIg劑量(III C級推薦)。 2.4 MG MG是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體和肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體等引起的自身免疫性疾病,。早在1984年IVIg首次用于治療MG時,,就被發(fā)現對治療急性加重,,尤其是對呼吸功能不全的患者有明顯療效,。 2.4.1 急性期治療:一項包含10項研究(共2028例MG患者)的系統評價表明,IVIg和PE在治療MG的療效或安全性方面無統計學差異,。其中,,一項針對87例急性加重的全身型MG患者的RCT研究發(fā)現,PE和IVIg對患者兩周后療效無統計學差異,,且IVIg治療的風險更小,,患者耐受性更好。此后,,基于逐漸增多的RCT研究結果,,IVIg逐漸被廣泛用于MG患者的短期治療,尤其是用于中重度全身型MG患者急性加重期的治療。目前A級證據表明IVIg可以改善全身型MG惡化或急性加重的臨床狀態(tài),,IVIg的療效與PE相當,。IVIg對于MuSK抗體陽性的MG患者療效欠佳,且弱于PE,,僅在其他治療方案效果不理想時可嘗試使用(III C級推薦),。 MG危象首選治療方案為IVIg或PE。一項關于54例MG危象患者的回顧性研究發(fā)現,,接受PE的患者比接受IVIg治療的患者具有更好的通氣狀態(tài)和生活能力,,但出現并發(fā)癥的風險也更高。有證據證明在胸腺切除術前可使用IVIg或PE來預防MG危象的發(fā)生,。歐洲神經學會聯合會建議使用IVIg治療難治性MG的惡化或維持治療,。 2.4.2 維持治療:在MG患者中使用IVIg維持療法目前僅有回顧性研究,尚缺乏RCT證據,。一項開放性回顧性研究納入了52例對溴吡斯的明,、潑尼松、硫唑嘌呤或對這些藥物聯合治療無反應的全身型MG患者,,均接受IVIg維持治療至少1年(平均治療時間為5.9年),,采用初始總劑量按體重2g/kg,分5d靜脈滴注,,此后每3-6周1次維持0.4g/kg的劑量,,結果顯示71%的患者癥狀改善,但在癥狀完全緩解或減少疾病活動性方面似乎療效不明,。 推薦意見:IVIg是一種有效的短期治療MG危象和中重度全身型MG疾病惡化期的療法,,其治療效果與PE相當,且耐受性良好,,推薦治療劑量為按體重2g/kg,,2-5d內使用完畢(I A級推薦)。對于IVIg長期維持治療的確切療效尚缺乏對照研究證據支持,。對于MuSK抗體陽性的MG患者,,IVIg療效欠佳且弱于PE療法,僅在其他治療方案效果不理想時使用(III C級推薦),。 2.5 自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,,AE) AE泛指一類由自身免疫機制介導的針對中樞神經系統抗原產生免疫反應所導致的腦炎,臨床上主要表現為精神行為異常,、認知障礙和急性或亞急性發(fā)作的癲癇等,。目前公認免疫治療是AE的主要治療方法,包括激素,、IVIg及PE,,同時對于急性重癥患者,,還應盡早使用免疫抑制劑治療。 2019年首個IVIg治療AE的RCT研究支持在富含亮氨酸的膠質瘤失活1蛋白(leucin-rich glioma-inactivated 1 protein,,LGI1)和接觸蛋白相關蛋白-2(contactin associated protein-like 2,,CASPR2)腦炎患者中使用IVIg,IVIg能有效控制癲癇發(fā)作,,使癲癇的發(fā)作頻率降低至少50%(B級證據),。另一項多中心觀察性隊列研究證明免疫療法(包括激素、IVIg,、PE等)對抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎有效(B級證據),,抗NMDAR腦炎治療的經驗表明單獨使用激素的療效可能差于激素與IVIg或PE聯合使用。同時研究發(fā)現IVMP和IVIg在治療抗GAD65陽性AE的治療反應方面沒有統計學差異,。此外,,AE可與僵人綜合征重疊,超過70%的抗GAD65相關僵人綜合征患者經IVIg治療后獲得緩解(C級證據),。 2019年成人和兒童AE治療共識建議:抗體介導的AE一線治療包括IVMP,、IVIg或PE,后兩者通常在激素治療同時或治療之后使用,。在確診或懷疑AE(等待抗體結果)時應當盡早開始一線治療以獲得良好結局,。IVIg和PE之間的選擇取決于醫(yī)生的治療實踐和患者的自身狀況,例如在兒童,、精神癥狀明顯或自主神經功能不全的患者中,,可以首先選用IVIg。根據臨床特征和嚴重程度,,可在IVMP治療的同時或IVMP治療后3-7d內開始IVIg或PE治療(C級證據),。對于急重癥患者,有條件時還應盡早使用免疫抑制劑,,如利妥昔單抗治療,。 推薦意見:確診AE或合理懷疑AE時,建議在使用IVMP治療的同時或之后3-7d內使用 IVIg,。對于重癥患者,,建議IVIg與激素聯合使用(III C級推薦)。當患者存在使用激素的禁忌證,,或不能耐受激素的不良反應,,或表現為抗GAD65相關的僵人綜合征時,,IVIg也可單獨作為首選治療(III C級推薦),。推薦在LGI1和CASPR2腦炎的患者中使用IVIg控制癲癇發(fā)作(I B級推薦)。對重癥AE及復發(fā)性AE患者,,可每2-4周重復使用IVIg(IV D級推薦),。 2.6 炎性肌病 皮肌炎(dermatomyositis,DM)和發(fā)性多肌炎(polymyositis,PM)屬于炎性肌病,,其特征為骨骼肌的慢性炎癥導致患者肌肉無力甚至殘疾,,皮肌炎還會伴有面部和四肢的紫紅色皮疹。激素是炎性肌病目前的主要治療方法,。對于使用激素和免疫抑制劑無效或反應差的患者,,使用IVIg可以改善神經肌肉癥狀和功能(I B級推薦)。一項雙盲,、安慰劑對照的研究中共有12例DM患者接受IVIg治療,,劑量為按體重2g/kg,每個月1次共使用3個月,,其中9例重度殘疾者功能明顯改善,。與安慰劑相比,IVIg治療還可以使血清肌酸激酶(CK)快速恢復正常水平,,有利于肌肉力量的改善(I B級推薦),。 近年來研究發(fā)現SCIg是具有可靠療效且副作用較小的IVIg低成本替代品,在治療難治性和活動性炎性肌病中有良好表現,,可使患者長期穩(wěn)定維持在緩解期,,有效減少免疫抑制劑的使用,提升患者的生活質量,。 推薦意見:IVIg可能有助于改善炎性肌病患者的肌肉無力癥狀,。推薦對有明顯肌肉無力的DM和PM,影響吞咽功能的包涵體肌炎以及快速進展型包涵體肌炎患者,,IVIg作為激素和免疫抑制劑無效時使用,。SCIg可能在穩(wěn)定期具有維持作用(I B級推薦)。 2.7 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,,MS) MS是一種以炎癥,、脫髓鞘、變性為特征的中樞神經系統自身免疫性疾病,。由于傳統疾病修飾治療藥物的安全性問題,,尤其是孕產婦、哺乳期女性的用藥安全問題,,仍需尋求替代治療方案,。 2.7.1 急性期治療:IVIg在MS急性期治療缺乏有效證據,不推薦用于MS急性發(fā)作期首選治療方案,。IVIg通常用于妊娠,、哺乳期婦女或不能耐受激素沖擊治療及激素治療效果不理想的患者。使用方式為:總劑量按體重2g/kg,,可分為2-5d用完,。若無效,,則不推薦繼續(xù)使用。對IVIg使用有效的患者,,在急性期治療5d后,,可在未來3-4周內每周按體重0.4g/kg使用1次作為維持治療。但現有證據表明,,IVIg作為激素沖擊后的附加藥物,,對于MS復發(fā)后的癥狀恢復沒有益處(B級證據)。 2.7.2 緩解期治療:多個研究表明IVIg在預防MS患者復發(fā)中有一定益處,。一項針對預防復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)復發(fā)的RCT研究中,,患者每個月接受1次按體重0.2g/(kg·d)IVIg治療,其年復發(fā)率(ARR)較安慰劑組降低,,但兩組間殘疾進展無統計學差異,。故IVIg可用于RRMS緩解期治療(B級證據)。對于不同劑量IVIg應用的優(yōu)劣比較研究顯示,,按體重0.2g/(kg·d)與0.4g/(kg·d)方案對患者的獲益無統計學差異,。雖然ECTRIMS/EAN指南未推薦IVIg用于MS緩解期治療,但在缺乏其他一線治療方案時,,可按體重0.2g/(kg·d)IVIg用于RRMS緩解期的治療,。目前尚無針對IVIg治療與疾病修正治療(DMT)療效比較的隊列或對照研究。需要注意的是,,IVIg對于MS已經出現的癥狀如肢體殘疾和視力下降并無改善作用,,因此不推薦使用IVIg用于改善患者癥狀。一項繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化(SPMS)患者行IVIg治療的RCT研究結果顯示,,與安慰劑組相比,,按體重1g/(kg·月)給予IVIg治療未能使患者在ARR及殘疾進展方面獲益,故不推薦用于SPMS(A級證據),。 由于女性MS患者在妊娠期間并不適合應用一線DMT藥物如特立氟胺,,IVIg與前者相比無生殖毒性,因此有可能成為妊娠,、產后可選擇的預防復發(fā)藥物,。但目前缺乏IVIg用于治療妊娠期MS的研究,在分娩后預防MS復發(fā)這一問題上,,多項研究結果亦不一致,,因此需進行更大樣本的RCT研究來明確IVIg對于預防MS患者分娩后復發(fā)是否有效。 推薦意見:急性期MS,,妊娠,、哺乳期婦女或不能耐受激素沖擊治療或激素沖擊治療后仍出現新發(fā)癥狀的成人患者及激素治療無效的兒童患者,可考慮使用IVIg,。用法:總劑量按體重2g/kg,,可分為2-5d用完。若無效,,則不推薦繼續(xù)使用,。在不宜使用DMT藥物治療的緩解期MS、RRMS,,每個月按體重1g/kg應用1次IVIg預防復發(fā)(II B級證據),。不推薦將IVIg用于SPMS(I A級推薦)。 2.8 視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder,,NMOSD) NMOSD是一種水通道蛋白4(AQP4)抗體等介導的主要累及視神經和脊髓的原發(fā)中樞神經系統脫髓鞘疾病,在疾病急性期主要應用激素治療,,國內外針對緩解期治療目前主要為傳統的免疫抑制劑及單抗類制劑(如利妥昔單抗),。 NMOSD急性期治療首先推薦IVMP和PE治療。IVIg治療NMOSD急性發(fā)作證據主要來自小樣本觀察性研究或單個病例對照研究,,尚無RCT研究,。目前研究證據不推薦IVIg單獨作為急性NMOSD治療的一線選擇,但對IVMP和PE治療無效的患者推薦使用IVIg治療(III C級推薦),。此外,,研究表明IVIg聯合IVMP治療NMOSD嚴重發(fā)作〔簡易精神狀態(tài)量表評分(EDSS)≥6.5分〕療效可能優(yōu)于單獨使用IVMP(C級證據)。目前僅有小樣本觀察性研究表明定期使用IVIg治療可降低NMOSD的復發(fā)率,,但由于樣本量較小,,因此證據并不充分(D級證據)。IVIg推薦使用方法:緩解期治療按體重1.0g/kg給予IVIg,,每2-3個月1次,。在一項針對20例AQP4-IgG陽性NMO患者的研究中,每1-3個月使用1次IVIg[按體重0.4g/(kg·d)]作為服用硫唑嘌呤患者的附加治療方案,,結果發(fā)現聯合使用IVIg后可使患者ARR降低,。 推薦意見:急性期IVMP和PE治療無效的NMOSD患者推薦使用IVIg治療(III C級推薦)。 IVIg可聯合IVMP用于治療NMOSD嚴重發(fā)作(EDSS≥6.5分)(III C級推薦),。不推薦IVIg作為NMOSD緩解期用藥,,但在無法使用其他免疫治療措施時,可采用每2-3個月按體重1g/kg應用1次IVIg預防復發(fā)(IV D級推薦),。 2.9髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病 (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody related diseases,,MOGAD) MOGAD是因人體內生成針對髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)的抗體,從而導致中樞神經系統脫髓鞘疾病,。現認為其可能是獨立于MS,、NMOSD的新疾病。目前缺乏關于MOGAD治療和預后的臨床隨機對照試驗,。大多數MOGAD患者對激素治療敏感,,因此首選激素沖擊治療,。基于目前經驗,在激素沖擊效果不佳時,,IVIg序貫應用可作為備選方案之一(D級證據),,應用方法為總劑量按體重2g/kg,可分為2-5d用完,。IVIg對于兒童MOGAD患者,,在降低ARR和EDSS方面效果明顯(IV D級推薦)。目前缺乏針對成人MOGAD緩解期用藥相關的RCT研究,,部分隊列研究結果提示IVIg在降低ARR可能有效,,但療效不如兒童患者顯著,且由于樣本量較小,,不足以作為推薦證據,。因此在緩解期,應結合患者自身情況進行個體化治療,。目前認為,,如果在不能使用激素,也缺乏硫唑嘌呤,、嗎替麥考酚酯使用條件的情況下可使用IVIg,。在兒童MOGAD中作為維持治療的方案,通常每個月按體重1g/kg使用1次IVIG預防復發(fā)(III C級推薦),。 推薦意見:MOGAD急性期在激素沖擊效果不佳時,,IVIg序貫應用可作為備選方案之一(IV D級推薦)。在激素和免疫抑制劑不能使用的情況下,,每個月按體重1g/kg使用1次IVIg可作為維持治療的選擇,,尤其是兒童MOGAD患者(III C級推薦)。 2.10 急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,,ADEM) ADEM是廣泛累及腦和脊髓白質的急性炎癥性脫髓鞘疾病,,兒童多見,大多數患者發(fā)病前數周有感染史或疫苗接種史,,臨床上以急性發(fā)作的神經功能缺損及腦部疾病為主要表現,。ADEM多數為單相病程,僅有少數患者出現復發(fā),。 急性期ADEM的一線治療為大劑量激素治療,,IVIg和PE主要用于難治性患者。IVIg治療總劑量為按體重1-2g/kg,,單次給藥(通常為1g/kg),,或分3-5d給藥[通常為按體重400mg/(kg·d)],目前尚無比較IVIg、PE和激素治療效果的前瞻性研究(D級證據),?;仡櫺匝芯勘砻鳎诨加袕桶l(fā)性MOG抗體陽性脫髓鞘綜合征[如多相型播散性腦脊髓炎(MDEM)或ADEM-ON]的兒童中,,規(guī)律的IVIg治療可以減少復發(fā)頻率,,改善臨床癥狀(D級證據)。對于兒童急性期ADEM應優(yōu)先考慮使用激素治療,,聯合IVIg可能優(yōu)于單純使用激素組,,但存在感染隱患時應將IVIg作為一線治療(D級證據),。 推薦意見:ADEM患者的一線治療是靜脈用激素,,聯合IVIg可能優(yōu)于單純使用激素(IV D級推薦)。對于激素不耐受,、有禁忌證或存在感染隱患的病例應將IVIg作為首選治療(IV D級推薦),。使用激素療效較差的病例也可考慮使用IVIg改善臨床癥狀(IV D級推薦)。IVIg總劑量為按體重1-2g/kg,,單次給藥(通常為按體重1g/kg),,或分3-5d給藥[通常為按體重400mg/(kg·d)](IV D級推薦)。 2.11 神經系統副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome,,PNS) PNS可以累及神經系統的任何部位,,常見的有Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)、DM,、PM及壞死性肌病,、小腦變性、副腫瘤性腦脊髓炎(PEM),、副腫瘤性斜視性眼陣攣-肌陣攣,、POEMS綜合征、輕鏈型淀粉樣變性和冷球蛋白血癥等,。 PNS以治療原發(fā)腫瘤為主,,免疫介導的副腫瘤疾病治療目前缺乏RCT研究證據。一項RCT和Cochrane綜述均顯示IVIg對LEMS的肌力,、肺活量及抗體滴度等臨床指標可有明顯改善作用 (A級證據),。在副腫瘤和非副腫瘤LEMS中,經IVIg治療后肌肉力量改善程度相似,。針對成年患者,,通過治療眼陣攣-肌陣攣(opsoclonus-myoclonus)也可以加速患者癥狀康復,且在復發(fā)時也有顯著效果(D級證據),。但目前缺乏IVIg在副腫瘤性小腦變性,、邊緣性腦炎和感覺神經病變中作用的證據。 推薦意見:在治療原發(fā)腫瘤的基礎上僅推薦使用IVIg治療副腫瘤性LEMS和眼肌麻痹-共濟失調綜合征,。使用方法:總劑量為按體重2g/kg,,分3-5d給藥,。 2.12 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)相關神經疾病 ICIs是一類主要靶向程序性死亡受體1(programmed death1,,PD-1)/細胞程序性死亡-配體1(programmed death-ligand 1,,PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)免疫通路的藥物,用于治療多種腫瘤,。使用ICIs治療腫瘤后發(fā)生的神經系統疾病相對罕見,,但很可能致命,其中以神經肌肉疾病最為常見,,包括MG,、肌肉疾病、脫髓鞘性多神經根神經病等,,通常對免疫調節(jié)療法反應較好,,停用ICIs,早期使用激素,、IVIg或PE對于改善臨床結局至關重要,。目前關于ICIs相關神經疾病的治療,尚無前瞻性隊列研究,,主要來源于個案報道,。一項納入65例ICIs相關MG的回顧性研究表明,接受IVIg或PE治療作為一線治療的患者較單純使用激素的患者預后更好(MG癥狀改善率95%比63%,,P=0.011),。ICIs相關GBS病例回顧表明,多數患者同時使用IVIg和激素治療,,74%癥狀可改善,。IVIg推薦用法:總劑量按體重2g/kg,分3-5d給藥,。 推薦意見:ICIs相關神經疾病早期使用IVIg有助于改善臨床結局,。推薦用法:總劑量按體重2g/kg,分3-5d給藥(IV D級推薦),。 執(zhí)筆者:周紅雨(四川大學華西醫(yī)院) 討論專家(按姓氏漢語拼音順序):安中平(天津市環(huán)湖醫(yī)院),、卜碧濤(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)、陳向軍(復旦大學附屬華山醫(yī)院),、程琦(上海交大瑞金醫(yī)院),、楚蘭 (貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院)、戴淑娟(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院),、董會卿(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院),、杜彥輝(寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院)、段瑞生[山東大學附屬千佛山醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)]、高聰(廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院),、高楓(北京大學第一醫(yī)院),、管陽太(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院)、郭力(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院),、胡學強(中山大學附屬第三醫(yī)院),、黃德暉(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)、李海峰(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院),、李宏增(唐都醫(yī)院),、李澤宇(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院)、李柱一(唐都醫(yī)院),、廖小平(海南醫(yī)學院),、劉廣志(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院)、劉衛(wèi)彬(中山大學附屬第一醫(yī)院),、莫雪安 (廣西醫(yī)科大學神經病學研究所),、秦新月(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院),、邱偉(中山大學附屬第三醫(yī)院),、施福東(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)、舒崖清(中山大學附屬第三醫(yī)院),、汪飛(黃山市人民醫(yī)院),、汪鴻浩(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、王佳偉(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院),、王津存(西),、王麗華(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)、王滿俠(蘭州大學第二醫(yī)院),、魏東寧(解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心),、魏薇(中國免疫學會神經免疫學分會)、吳衛(wèi)平(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心),、吳曉牧 (江西省人民醫(yī)院),、肖保國(上海復旦大學華山醫(yī)院神經病學研究所)、徐雁(北京協和醫(yī)院),、徐忠 (昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院),、殷梅(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院)、張華(北),、張美妮(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院),、張星虎(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院)、張旭(溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院),、趙玉武(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院),、鄭雪平 (青島大學附屬醫(yī)院)、鐘曉南(中山大學附屬第三醫(yī)院)、周紅雨(四川大學華西醫(yī)院),、周文斌(中南大學湘雅醫(yī)院),、朱志剛(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院) 中國神經免疫學和神經病學雜志 2022年11月第29卷第6期
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