作者：seacat

2022年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC 2022）報(bào)道了帕博利珠單抗（K藥）聯(lián)合可溶性LAG-3蛋白eftilagimod alpha(簡(jiǎn)稱efti,；研發(fā)代號(hào)IMP321),，一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，參與研究的患者超7成為PD-L1低表達(dá)或陰性，然而總體的客觀緩解率仍達(dá)40.4%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)21.6個(gè)月。

自PD-1/PD-L1,、CTLA-4這兩大免疫檢查抑制劑進(jìn)入臨床以來,，免疫治療已經(jīng)極大改變癌癥治療的面貌，例如接受免疫治療的無驅(qū)動(dòng)基因變異的晚期非小細(xì)胞肺癌5年生存率有了成倍的提升,，不少晚期,，局部晚期患者經(jīng)過免疫治療也有了臨床治愈的希望。

然而單藥免疫治療在未經(jīng)篩選的患者中有效率偏低,，腫瘤微環(huán)境中仍然存在其他免疫抑制性因素,，降低了現(xiàn)有免疫療法的療效。在各種免疫抑制因素中淋巴細(xì)胞激活基因－3（LAG－3）已成為癌癥治療中最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一,。

這個(gè)LAG-3有點(diǎn)怪,，雖然是抑制性的免疫檢查點(diǎn)，但卻又叫淋巴細(xì)胞激活基因-3,，這說明LAG-3是有正反兩面的作用,。

一方面，在抗原長(zhǎng)期刺激的環(huán)境下（如慢性炎癥,、腫瘤）,，在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，當(dāng)其與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的MHCII結(jié)合時(shí)能促進(jìn)細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞耗竭,，防止免疫系統(tǒng)過度攻擊自身,，但這又給惡性腫瘤開了逃生之門。

另一方面,，LAG-3又能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）的活化和成熟,，DC細(xì)胞可以識(shí)別抗原，認(rèn)出腫瘤長(zhǎng)什么模樣,，它們也可以在MHC蛋白的作用下制備和呈遞抗原,，告訴T細(xì)胞腫瘤長(zhǎng)什么模樣，快擴(kuò)軍做好戰(zhàn)斗準(zhǔn)備,。LAG-3促進(jìn)DC細(xì)胞活化和成熟,，有利于重新激起免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)。

針對(duì)LAG-3的兩方面作用,，針對(duì)LAG-3也有不同的治療策略,。

第一種策略就是常規(guī)的針對(duì)LAG-3的拮抗性抗體，阻止T細(xì)胞上的LAG-3與APC上的MHC II結(jié)合,，從而阻止CD8 + T細(xì)胞耗竭,，重新激活抗腫瘤免疫,。這種策略的典型例子就是百時(shí)美施貴寶開發(fā)的抗LAG-3單抗Relatimab。今年3月,，百時(shí)美施貴寶的抗PD-1（納武利尤單抗,，O藥）和抗LAG-3（Relatimab）的組合治療方案被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。與O藥單藥治療相比,，這種新型免疫治療組合將中位無進(jìn)展生存期（PFS）增加了一倍以上（10.1個(gè)月對(duì)4.6個(gè)月）,。

第二種策略則是利用可溶性LAG-3蛋白促進(jìn)DC細(xì)胞的活化和成熟，來激活CD8 + T細(xì)胞,。此外LAG-3蛋白也可以與APC細(xì)胞上的MHC II結(jié)合,，從而阻止CD8 + T細(xì)胞表達(dá)的LAG-3與APC細(xì)胞的MHC II，減少CD8 + T細(xì)胞耗竭,。今天要介紹的efti（IMP321）就是這一策略的典型例子,。根據(jù)TACTI-002研究的早期結(jié)果，今年10月,，FDA授予efti快速通道資格,，將其與帕博利珠單抗（K藥）聯(lián)用作為PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）至少為1%的IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

圖一 針對(duì)LAG-3的兩種治療策略,，可溶性LAG-3蛋白和抗LAG-3單抗

SITC 2022大會(huì)報(bào)道了TACTI-002研究A部分的研究結(jié)果,，在研究A部分中K藥聯(lián)合efti一線治療（初治）晚期非小細(xì)胞肺癌患者,，入組患者無EGFR敏感突變和ALK融合，不限定PD-L1狀態(tài),。

研究A部分納入了114例患者,，35.1%的患者為鱗癌，35.6%的患者PD-L1 TPS<1%,，42.2%的患者PD-L1 TPS 為1%-49%,。

結(jié)果在意向治療人群（ITT），即簽署了知情同意文書的患者（114例,，不一定都實(shí)際用藥）,，根據(jù)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為40.4%，而在療效可評(píng)估人群中（101例）,，根據(jù)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR為45.5%,。

圖二 iRECIST標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的腫瘤緩解情況匯總

K藥聯(lián)合efti的療效是持久的，中期分析顯示中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.6個(gè)月,，客觀緩解的患者中在6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的比例低于10%,。中期分析顯示的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.6個(gè)月。6 例患者完成了 2 年的治療,，而 24 例患者在數(shù)據(jù)截止日期仍在接受治療,。

圖三 患者緩解持續(xù)時(shí)間圖,，藍(lán)色為完全緩解患者，黃色為客觀緩解,，灰色疾病穩(wěn)定,，粉色為疾病進(jìn)展，可見即使疾病穩(wěn)定患者多數(shù)也能維持超過6個(gè)月,。

不論P(yáng)D-L1表達(dá)高低,，患者均有療效，而且在PD-L1<1%和PD-L1 1%-49%的患者中療效優(yōu)于K藥單藥歷史數(shù)據(jù),。隨著PD-L1表達(dá)增加,，緩解率也隨之提高。鱗癌和非鱗癌患者緩解率也差異不大,，詳見下表：

圖四 不同PD-L1表達(dá)和不同病理類型的客觀緩解率和疾病控制率

K-E組合療法安全性與先前的研究報(bào)告一致,。12.3% 的患者發(fā)生了 3 級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng) (AE)，10.5% 的患者發(fā)生了嚴(yán)重的 AE,。9.6% 的患者因AE導(dǎo)致治療終止,，3例患者出現(xiàn)導(dǎo)致死亡的 AE 。

常見任何級(jí)別 AE 為瘙癢癥 (20.2%),、乏力 (19.3%),、皮疹 (13.2%)、腹瀉 (10.6%) 和疲勞 (10.5%),。各 1 例患者報(bào)告了 3 級(jí)腹瀉和疲勞,。

TACTI-002研究 B 部分的數(shù)據(jù)在 2022 年世界肺癌大會(huì)期間公布，K-E組合在抗 PD-1/PD-L1 治療進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療中顯示出令人鼓舞的 PFS 和 OS,。中位 OS 為 9.7 個(gè)月,，18 個(gè)月 OS 率為 36.5%，3 6 個(gè)月的 PFS 率為 25%,。

總結(jié)：K-E組合在無驅(qū)動(dòng)基因異常的晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效,，尤其是PD-L1<1%和PD-L1 1-49%的患者也有較歷史數(shù)據(jù)更好的療效，同時(shí)耐受性較好,，期待在更大規(guī)模的對(duì)照研究中驗(yàn)證K-E組合的療效,，為PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)患者帶來無化療一線免疫治療方案。