SARS-CoV-2是一種新型冠狀病毒（下文簡稱“新冠病毒”），可導(dǎo)致新冠肺炎（COVID-19）,，病死率約為2%,。新冠病毒有四種結(jié)構(gòu)蛋白，其中S蛋白及其受體結(jié)合域（receptor binding domain, RBD）在感染中起到關(guān)鍵作用,。病毒RBD通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合進入宿主細胞,。

大多數(shù)新冠病毒感染者在潛伏期1~14天（最常見的是5天左右）后出現(xiàn)癥狀，在發(fā)病后8天內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難和肺炎,。世界衛(wèi)生組織（WHO）報告稱,，80%的感染為輕度至中度，13.1%為嚴重感染,，6.1%的感染者可能發(fā)展為危重癥,。有些感染者可能受到新冠肺炎的長期影響，稱為“l(fā)ong COVID”,，尤其是正在接受治療的自身免疫性疾病患者在感染后可能會出現(xiàn),。

免疫系統(tǒng)保護機體免受異物、病毒,、微生物以及感染或腫瘤細胞的侵害,。自身免疫是一種針對機體自身抗原的免疫反應(yīng),。當對自身抗原的耐受被破壞時，就會發(fā)生自身免疫性疾病,。自身免疫性疾病受到自身基因和環(huán)境的影響,。其中，環(huán)境因素包括微生物（例如細菌和病毒）,。這些因素可以增強機體對抗原的免疫反應(yīng),，從而刺激自然免疫系統(tǒng)，阻止異物破壞,。

自身免疫性疾病有兩大類：器官特異性和系統(tǒng)性自身免疫性疾病,。常見的器官特異性自身免疫性疾病包括自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病,、銀屑病,、多發(fā)性硬化癥和格林-巴利綜合征；常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、慢性炎癥性腸病、干燥綜合征和抗磷脂綜合征,。

新冠肺炎與自身免疫性疾病之間存在若干聯(lián)系,。在這兩種疾病中，主要會出現(xiàn)慢性炎癥和免疫介導(dǎo)的組織損傷,。在自身免疫性疾病中,，由于免疫功能障礙導(dǎo)致的持續(xù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷。新冠病毒感染觸發(fā)宿主免疫反應(yīng),，這種免疫介導(dǎo)的損傷也發(fā)生在嚴重新冠肺炎感染中,。

炎性細胞因子和趨化因子的過度釋放是新冠病毒感染和自身免疫性疾病的共同特點，這兩種疾病都會對各器官造成嚴重損害,。在新冠病毒感染中檢測到白介素-1（IL-1）,、IL-2、IL-6,、IL-8,、IL-10、IL-17,、IL-18,、CXCL10和CCL2水平升高。某些細胞因子的表達水平和細胞因子失衡的程度影響疾病的嚴重程度和結(jié)局,。與自身免疫性疾病類似,，損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），即感染或損傷導(dǎo)致受損或死亡細胞釋放的分子,，也會加重感染和疾病結(jié)局,。

在新冠肺炎患者中,，研究人員證實了濾泡外B細胞活化和中性粒細胞增多,，以及細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的巨噬細胞過度活化,。這種炎癥狀態(tài)導(dǎo)致產(chǎn)生過多的炎性細胞因子，活化的巨噬細胞極化為M1炎性表型和細胞毒性功能障礙,，最終可能導(dǎo)致并發(fā)癥和新冠肺炎的嚴重后果,。中性粒細胞活化和中性粒細胞胞外陷阱的產(chǎn)生在新冠肺炎中起著重要的致病作用。血清中性粒細胞胞外陷阱水平升高也存在于一些自身免疫性疾病中,，如抗磷脂綜合征,。新冠肺炎與自身免疫性疾病的另一個重要相似之處是使用免疫調(diào)節(jié)藥物和生物制劑靶向炎癥細胞因子。因此,，皮質(zhì)類固醇,、Janus激酶（JAK）抑制劑、IL-1阻滯劑和IL-6受體拮抗劑已被用于治療某些嚴重的新冠肺炎,。

在SLE患者中,，細胞因子干擾素γ（IFN-γ）在SLE的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，而IL-23和IL-17導(dǎo)致腎臟問題,。經(jīng)驗表明,，新冠肺炎患者也有腎臟問題，這是由病毒感染中炎性細胞因子增加所致,。SLE患者的卵泡輔助T細胞2和17（cTfh2和cTfh17）水平升高,，導(dǎo)致IL-21分泌增加。這通過刺激和增殖B細胞促炎癥狀態(tài)的誘導(dǎo),，從而產(chǎn)生損害組織和器官的自身抗體,。新冠肺炎和SLE發(fā)病機制中的另一個共同點是IL-22，它在調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白,、影響血清淀粉樣蛋白a（SAA）水平和纖維蛋白原產(chǎn)生方面起到關(guān)鍵作用,。由于肝細胞表面IL-22受體上的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的激活或由于各種細胞因子的表達誘導(dǎo)，血清中SAA增加,。SLE患者血清SAA水平升高,，一項研究表明，新冠肺炎患者的血清SAA濃度也高于平均水平,。新冠肺炎和SLE患者的血清纖維蛋白原水平也有變化,。

RA是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。RA患者感染新冠病毒的風(fēng)險增加,。在炎癥性疾病中,，血管緊張素II刺激前列腺素和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的產(chǎn)生，從而加速炎癥反應(yīng),，增加血管內(nèi)皮通透性和受損組織中炎癥細胞的積聚,。血管緊張素II還增加內(nèi)皮細胞,、巨噬細胞和成纖維細胞中TNF-α和IL-6基因的表達，并增加C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平,。新冠肺炎和RA患者的血管緊張素II水平升高,，這通過降低ACE2的表達，也導(dǎo)致血管通透性降低和肺損傷的可能性,。血管緊張素II水平升高和ACE2水平降低會進一步增加肺損傷的風(fēng)險,。因此，臨床使用ACE2抑制劑可能會增加新冠肺炎和RA患者的病情嚴重程度,。這意味著在新冠肺炎患者中使用ACE2抑制劑并沒有益處,。相反，降低RA患者的ACE水平具有益處,。

MS是一種器官特異性自身免疫性疾病,，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維髓磷脂受損導(dǎo)致，最終可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷,。MS的發(fā)病機制尚未完全了解,。眾所周知，淋巴細胞遷移穿過血腦屏障,，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,。在MS患者中檢測到炎性細胞因子水平升高，如IFN-γ,、IL-12,、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-17。IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）通過激活STAT3刺激IL-17和IL-21的分泌,，從而促進Th17輔助性T細胞的分化,，這是包括MS在內(nèi)的多種自身免疫性疾病特征。除骨橋蛋白外,，IL-17在MS的發(fā)病機制中也發(fā)揮重要作用,。骨橋蛋白可阻止T細胞、巨噬細胞,、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的程序性細胞死亡,，從而促發(fā)炎癥反應(yīng)和髓鞘損傷。

與MS患者一樣,，新冠肺炎患者的炎癥細胞因子水平升高,。在新冠病毒感染者中檢測到Th17增加，Th17通過產(chǎn)生IL-6和IL-23來調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài),。這種狀態(tài)在細胞因子風(fēng)暴的發(fā)展中起關(guān)鍵作用,，細胞因子風(fēng)暴可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭。

人們在感染新冠肺炎后可能會出現(xiàn)一些癥狀,，最常見的是疲勞,、注意力難以集中,、頭痛、嗅覺或味覺喪失,、胸痛,、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛。除了這些并發(fā)癥,，研究還報告了由新冠病毒感染引起的新發(fā)自身免疫性和自身炎癥性疾病,。

新冠病毒感染可破壞免疫平衡并引發(fā)自身免疫反應(yīng),，從而引發(fā)各種自身免疫性疾病,。在一項對987名新冠肺炎住院患者的研究中，在101名患者中檢測到抗I型干擾素（IFN-I）的自身抗體,，40名患者具有抗所有13種干擾素α（IFN-α）的自身抗體,。因此，新冠病毒感染與某些組織中存在的抗原相關(guān)的自身抗體之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到證實,，這可能解釋了自身免疫性和炎癥性多系統(tǒng)疾病的發(fā)展,。

其他研究也證明了嚴重新冠肺炎患者存在自身抗體。這些自身抗體中最常見的是抗核抗體和抗磷脂抗體,，它們也存在于自身免疫性疾病中（表1）,。新冠肺炎后發(fā)生的最常見的自身免疫性疾病包括格林-巴利綜合征（GBS）、自身免疫性溶血性貧血,、抗磷脂綜合征,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥,、急性播散性腦脊髓炎,、兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

表1 自身抗體及其臨床意義

自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來,，人們對自身免疫性疾病患者感染新冠病毒的風(fēng)險和相關(guān)并發(fā)癥提出了許多問題,。目前尚不清楚自身免疫性疾病是否具有導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥的高風(fēng)險。一些研究結(jié)果表明,，自身免疫性疾病患者感染新冠肺炎后住院率較高,、并發(fā)癥較多，以及死亡率較高,。與健康人群相比,，自身免疫性疾病患者可能更容易感染新冠病毒，這是因為他們的免疫反應(yīng)受損,、使用免疫抑制藥物以及多器官受損,。其他研究報告稱，自身免疫性疾病患者的新冠肺炎易感性更高,，可能與疾病活動和治療藥物有關(guān),。另外,，也有研究顯示，用于治療自身免疫性疾病的藥物也有可能預(yù)防新冠肺炎嚴重并發(fā)癥,。

許多自身免疫性疾病患者已經(jīng)停止了免疫抑制藥物治療,，主要是擔心這些藥物的副作用，可能會增加新冠病毒易感性,，導(dǎo)致病毒復(fù)制更快,、癥狀更嚴重、病程更嚴重,。例如,，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）與新冠病毒呼吸道感染的并發(fā)癥發(fā)生率較高相關(guān)。盡管使用NSAIDs與呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián),，但仍沒有明確證據(jù)支持在新冠病毒感染情況下需要緊急停止治療,。

皮質(zhì)類固醇，如地塞米松,，可縮短嚴重新冠肺炎患者的機械通氣時間,，降低死亡率。然而,，美國疾病控制和預(yù)防中心建議不要使用皮質(zhì)類固醇治療,，因為可能延長病毒復(fù)制。傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）廣泛用于治療自身免疫性風(fēng)濕病,。其中,，甲氨蝶呤被廣泛用于RA的治療。根據(jù)文獻,，甲氨蝶呤增加了帶狀皰疹病毒感染的數(shù)量,，對RA患者進行的薈萃分析結(jié)果證實了呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。然而,，這些結(jié)果僅限于非新冠肺炎研究,。為了獲得可靠數(shù)據(jù)，需要對接受甲氨蝶呤治療的新冠病毒感染者進行研究,。

TNF-α抑制劑（依那西普,、英夫利昔單抗、阿達木單抗）的使用也被認為可有效降低發(fā)展為更嚴重新冠肺炎的風(fēng)險,。另一方面,，使用TNF-α抑制劑治療的個體更易感染，且病程更嚴重,。使用類固醇也被認為會因免疫抑制而增加新冠肺炎感染風(fēng)險,。用于治療RA的抗風(fēng)濕藥物托珠單抗（tocilizumab）被認為可以有效改善新冠肺炎的臨床癥狀。

JAK抑制劑，如用于治療銀屑病,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、骨髓纖維化和慢性炎癥性腸病的filgotinib、ruxolitinib,、baricitib和updacitinib,，通過抑制參與病毒傳播的酪氨酸激酶來起作用，以降低病毒感染性,，從而防止更嚴重的炎癥,。它們還抑制各種炎癥性細胞因子（如IFN-I和IFN-γ）的細胞內(nèi)傳遞，從而阻止主要的抗病毒反應(yīng),。因此,，建議使用JAK抑制劑治療更嚴重的新冠肺炎。糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制藥物,，增加了新冠病毒感染的易感性,，減緩了病毒從體內(nèi)清除,，最終導(dǎo)致更嚴重的疾病風(fēng)險,。

一些直接或間接作用于細胞因子風(fēng)暴中細胞因子的系統(tǒng)性自身免疫性類風(fēng)濕疾病藥物可用于治療新冠肺炎。氯喹和羥氯喹是抗瘧藥物,，用于治療各種自身免疫性風(fēng)濕病,，如SLE和RA。這兩種藥物都會增加內(nèi)體pH值,，導(dǎo)致IFN-I水平降低,，從而對病毒與受體的結(jié)合產(chǎn)生負面影響，并強烈抑制病毒復(fù)制,?？汞懰幰矔淖傾CE2受體的糖基化，并影響新冠病毒從內(nèi)體到內(nèi)溶酶體的轉(zhuǎn)運,。表2中總結(jié)了所述的自身免疫性疾病,、藥物治療以及與新冠肺炎的可能聯(lián)系。

目前的數(shù)據(jù)表明,，某些自身免疫性疾病患者感染新冠病毒和發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險增加,，而其他自身免疫性疾病患者則沒有。報告稱,，使用免疫抑制劑治療的炎癥性腸病患者可能更易感染新冠病毒,，而腹腔疾病患者對新冠病毒感染的易感性與普通人群相同。

表2 自身免疫性疾病及其藥物治療與新冠肺炎的可能聯(lián)系

參考文獻：Kocivnik N, Velnar T. A review pertaining to SARS-CoV-2 and autoimmune diseases: what is the connection?[J]. Life,2022,12:1918.