細(xì)胞因子概述

細(xì)胞因子(Cytokine,CK)，是由活化的免疫細(xì)胞（單核,、巨噬,、T、B）或非免疫細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞,，表皮細(xì)胞,，成纖維細(xì)胞、某些腫瘤細(xì)胞）合成分泌的可溶性生物活性分子,，通過(guò)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮免疫應(yīng)答,、免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等作用,。受到刺激后產(chǎn)生迅速且半衰期短,。

Th1/Th2/Th17細(xì)胞亞群

輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）是產(chǎn)生細(xì)胞因子最多的免疫細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的指戰(zhàn)員,。Th1-Th2比例平衡共同維持機(jī)體穩(wěn)態(tài),，一旦其比例失衡，將導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生和發(fā)展,。通常認(rèn)為Th1及其分泌的細(xì)胞因子具有促炎功能,；Th2及其分泌的細(xì)胞因子具有抑炎功能。

細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用

一臨床應(yīng)用—感染性疾病

2017年4月的《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識(shí)》明確指出,，細(xì)胞因子可用于急性感染的早期診斷,、評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后,。IL-6的升高早于CRP和PCT，其持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),，2h達(dá)到高峰,。IL-6＞1000ug/L，提示預(yù)后不良,。

COVID-19與細(xì)胞因子風(fēng)暴

2020年1月25日,，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（Lancet）在線發(fā)表有關(guān)新型冠狀病毒的研究論文，文章從流行病學(xué),、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查,、影像學(xué)特征,、治療和患者預(yù)后分析了首批確診的41例新冠病毒感染者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，已經(jīng)被2019-nCoV病毒感染的危重患者中,，免疫系統(tǒng)均出現(xiàn)致命的“細(xì)胞因子風(fēng)暴“現(xiàn)象?；颊唧w內(nèi)一系列細(xì)胞因子升高,，ICU患者的IL-2，IL-6,，IL-10和TNF-α的血漿濃度高于非ICU患者,，這表明細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。

2020年2月19日,，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)又發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》,，其中關(guān)于重癥、危重癥患者診療的臨床預(yù)警指標(biāo)中提到：“重型,、危重型患者常有炎癥因子升高,。建議有條件的進(jìn)行細(xì)胞因子的檢測(cè)?！?/p>

HBV乙肝肝炎

研究顯示,，Th1/Th2細(xì)胞功能失衡可能會(huì)使HBV感染轉(zhuǎn)為慢性化。正常狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)Th1/Th2維持在平衡狀態(tài),，當(dāng)機(jī)體發(fā)生HBV慢性感染時(shí),，Th1/Th2平衡狀態(tài)發(fā)生“漂移”，表現(xiàn)為Th1型免疫低下而Th2型免疫亢進(jìn),。由圖4知,，IFN-γ/IL-４的比值在CHB組、LC組和HCC組都明顯減小,，提示Th1/Th2比率降低,，向Th2漂移,。

Th1型免疫低下致使免疫系統(tǒng)不能產(chǎn)生足量的Tc細(xì)胞及Th1型細(xì)胞因子，抑制其殺傷,、破壞病毒感染靶細(xì)胞和抑制病毒基因的復(fù)制及表達(dá)等相關(guān)功能,，導(dǎo)致機(jī)體不能及時(shí)清除病毒；Th2型細(xì)胞因子則進(jìn)一步抑制Th1型免疫應(yīng)答,。因此形成宿主對(duì)病毒抗原的免疫耐受,，導(dǎo)致了HBV的慢性感染的持續(xù)進(jìn)展，最終發(fā)展為肝硬化和肝癌,。

IL-6水平與肝炎嚴(yán)重程度存在正相關(guān)關(guān)系,，提示細(xì)胞因子水平對(duì)病毒感染的進(jìn)展起作用。

膿毒癥

膿毒癥早期,，IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1顯著升高,，IL-10升高與膿毒癥不良預(yù)后相關(guān)，持續(xù)高表達(dá)IL-10反映機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài),。死亡組血漿IL-1β濃度高于存活患者,，并呈持續(xù)上升趨勢(shì)。IL-1β可促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),，誘導(dǎo)IL-6,，IL-8，MCP-1的表達(dá),，形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),。

膿毒血癥患兒出現(xiàn)炎癥時(shí)，血清IL-6和IL-10同時(shí)顯著升高,，提示IL-6的升高能刺激其效應(yīng)細(xì)胞不斷釋放IL-10,。

感染性休克組對(duì)比無(wú)休克組發(fā)現(xiàn)：促炎因子IL-6顯著升高，說(shuō)明患兒的IL-6水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),；抗炎因子IL-10顯著升高,，說(shuō)明患兒血清中大量IL-10會(huì)引起免疫系統(tǒng)失衡，抑制細(xì)胞免疫功能,，導(dǎo)致過(guò)度抗炎反應(yīng),，加重病情。因此,，綜合考慮患者IL-6和IL-10水平,，是判斷病情嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。

二臨床應(yīng)用—抗腫瘤免疫

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌,、直腸癌,、卵巢癌、絨癌,、 黑色素瘤,、胃癌,、骨肉瘤、淋巴瘤,、鼻咽癌等多種腫瘤與Th2漂移有密切關(guān)系,，且與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)；骨轉(zhuǎn)移癌病人Th2漂移較骨肉瘤病人的Th2漂移更加明顯,。

監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子譜變化有助于NSCLC療效觀察：

三臨床應(yīng)用—惡性血液病

CART治療中細(xì)胞因子可作為CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）的伴隨診斷：推薦TNF-α,、IFN-γ、IL-6作為CART治療期間的常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo),。高表達(dá)IL-6和IL-10的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL患者容易復(fù)發(fā)耐藥,，預(yù)后不良。IL-6和IL-10可由腫瘤細(xì)胞自身分泌,，使淋巴瘤,、骨髓瘤及前列腺癌等腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性?？笴D20抗體(利妥昔單抗)可下調(diào)IL-l0信號(hào)水平。

IFN-γ和IL-10顯著升高對(duì)于HLH有很高的敏感度和特異度,，對(duì)于HLH的診斷具有重要的參考價(jià)值,。淋巴瘤相關(guān)性 HPS(LAHS)：IFN-γ、IL-2,、IL-10水平均高于初發(fā)淋巴瘤患者(P均 <0.01),；自身免疫性疾病相關(guān)性HPS(AAHS) ：IL-10、IFN-γ明顯高于自身免疫病患者 (P均<0.01),；感染相關(guān)HPS(IAHS)：IFN-γ,、IL-10均高于SIRS患者 (P均 <0.05)。

四臨床應(yīng)用—移植排斥

細(xì)胞因子作為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的重要介質(zhì)常常在免疫排斥反應(yīng)的初期,、甚至起始階段即可出現(xiàn)明顯變化,。多項(xiàng)研究表明，在排斥反應(yīng)過(guò)程中常伴有Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)增高和Th2型細(xì)胞因子的不表達(dá)或低表達(dá),，而在免疫耐受時(shí)則相反,。

IL-12p70 對(duì)腎臟術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值最大 IFN-γ及 IFN-γ/IL-4 比例對(duì)術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值中等。

五臨床應(yīng)用—自身免疫性疾病

不同的自身免疫性疾病中,，Th1/Th2平衡失調(diào)的表現(xiàn)各不相同：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）,、I 型糖尿病、多發(fā)性硬化及慢性甲狀腺炎等疾病中,，Th1細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì),，這可能與細(xì)胞免疫的激活有關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、硬皮病以及人類免疫缺陷病毒（HIV）的感染,，則Th2占優(yōu)勢(shì),。對(duì)于某些器官特異性自身免疫性疾病而言，Th1 可誘導(dǎo)發(fā)病,，加重病情,；Th2則能減輕病癥，甚至阻止發(fā)病,，可能與Th1/Th2的炎性及抗炎性反應(yīng)有關(guān),。

六臨床應(yīng)用—代謝性疾病

有研究顯示，對(duì)于糖尿病患者而言,，當(dāng)其血清中的 IL-6,、TNF-α、IL-10含量增加時(shí),，說(shuō)明患者有并發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn),。血清促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α）是導(dǎo)致糖尿病的重要因素,，參與了糖尿病以及其所引起的血管并發(fā)癥的整個(gè)過(guò)程,。

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