神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）是一類起源于干細胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和（或）多肽激素的腫瘤,。其中,，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs）主要發(fā)生在消化道或胰腺，能產(chǎn)生胺類物質(zhì)和肽類激素,，如胰高血糖素,、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）等,。中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會于2013年和2016年制定了《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識》及《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(2016年版)》,，使全國醫(yī)師對GEP-NENs的認識得到了提高,。經(jīng)過6年的臨床實踐,，結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展，專家委員會組織討論,，對《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(2016年版)》進行了修訂更新,。本共識共分為兩部分，第一部分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs）,，第二部分為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms, GI-NENs）,。

近40年來，隨著內(nèi)鏡和生物標(biāo)志物等技術(shù)的進步,，NENs的診斷水平不斷提高,。美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示,，NENs的發(fā)病率和患病率明顯上升,，其發(fā)病率在過去40年內(nèi)上升了6倍；截至2012年,，NENs發(fā)病率為6.98/10萬,，其中pNENs發(fā)病率為0.48/10萬，GI-NENs發(fā)病率為3.08/10萬,，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma, GEP-NECs）的發(fā)病率為0.4/10萬,，GEP-NENs約占NENs的55%～70%,。英國公共衛(wèi)生署數(shù)據(jù)顯示，2018年NENs發(fā)病率約為9/10萬,，pNENs和直腸NENs發(fā)病率上升較為明顯,，雖然GI-NENs僅占胃腸道惡性腫瘤的2%，但是其患病率僅次于結(jié)直腸癌,，超過17/10萬,，居胃腸道腫瘤的第2位。日本國家癌癥登記中心數(shù)據(jù)顯示,，2016年GEP-NENs發(fā)病率為3.532/10萬,，其中最常見的原發(fā)部位為直腸（53%），其次是胰腺（20%）和胃（13%）,。國內(nèi)23家中心共同統(tǒng)計了2000—2010年我國GEP-NENs的流行病學(xué)情況,，共收集了2010例患者，常見的原發(fā)部位是胰腺（31.5%）,、直腸（29.6%）和胃（27.0%）,，而小腸（5.6%）和結(jié)腸（3.0%）NENs所占比例相對較小。

東西方NENs的好發(fā)部位存在較大差異,。美國GEP-NENs最常見的原發(fā)部位是小腸,，其次是直腸、胰腺和胃,。但亞洲小腸原發(fā)NENs卻十分罕見,，如日本小腸NENs僅占所有GEP-NENs的1%。英國GEP-NENs雖然最常見的原發(fā)部位也是小腸,，但是闌尾位列第3位,，發(fā)病率為0.95/10萬。

pNENs包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumors, NETs）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinomas, NECs）,，根據(jù)有無功能分為功能性pNENs和無功能性pNENs,。由于pNENs類型和分化程度各異，導(dǎo)致pNENs的癥狀和體征不典型,，臨床表現(xiàn)多樣,。

1.功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors, pNETs）

常見功能性pNETs有胰島素瘤和胃泌素瘤，其次為胰高血糖素瘤,、生長抑素瘤,、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）瘤、分泌ACTH和導(dǎo)致庫欣綜合征的NETs,、導(dǎo)致類癌綜合征的NETs,、導(dǎo)致高血鈣的NETs以及非常罕見的異常分泌黃體類激素、凝乳酶或促紅細胞生成素的NETs等（表1）,。

（1）胰島素瘤：胰島素瘤又稱胰島β細胞瘤,，以分泌大量胰島素而引起發(fā)作性低血糖癥候群為特征,，為器質(zhì)性低血糖癥中較常見的病因。胰島素瘤約90%為單個腫瘤,，也可多發(fā),；約90%的腫瘤位于胰腺內(nèi)，發(fā)生在胰頭,、胰體和胰尾部的各占1/3,；腫瘤大多體積較小（82%的腫瘤<2cm,，47%的腫瘤<1cm）,。99%以上的胰島素瘤會引起低血糖相關(guān)癥狀，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,，如頭痛,、意識模糊、視覺和行為異常等,，或低血糖引起兒茶酚胺過度釋放,，如出汗、震顫和心悸等,。由于癥狀復(fù)雜多樣,，臨床上容易誤診，部分患者在出現(xiàn)癥狀數(shù)年后才能確診,。因此,，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的清晨昏迷、Whipple三聯(lián)征（即低血糖癥狀,、血糖水平≤2.2mmol/L,、進食或靜脈注射葡萄糖后癥狀能改善）時,，應(yīng)首先考慮排除胰島素瘤,。有研究表明，約18%的患者僅表現(xiàn)為餐后低血糖,，21%的患者既往診斷為糖耐量異?；?/span>2型糖尿病，即口服葡萄糖耐量試驗中胰島素分泌模式改變,。

（2）胃泌素瘤：胃泌素瘤多位于十二指腸或胰腺,，包括散發(fā)性佐林格-埃利森綜合征（Zollinger-Ellison syndrome, ZES）和遺傳性的ZES。遺傳性ZES即多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1）,，是一種常染色體顯性綜合征,，約占ZES的20%～30%。ZES主要因胃酸分泌過多產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn),，包括單發(fā)性和多發(fā)性十二指腸潰瘍,、消化道癥狀,、胃食管反流（gastroesophageal reflux disease, GERD）和腹瀉，多數(shù)患者是因為長期難治的消化性潰瘍（peptic ulcer disease, PUD）和（或）GERD最終才得以確診,。近年來,，由于質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）的廣泛使用，多發(fā)性潰瘍已經(jīng)越來越少見,，胃泌素瘤的癥狀越來越不典型,，影響及時診斷，通常從出現(xiàn)癥狀到確診需要5.2年,。由PUD和（或）GERD引起的腹痛占75%～98%,，腹瀉占30%～73%，燒心占44%～56%,，出血占44%～75%,，惡心、嘔吐占12%～30%,，體重減輕占7%～53%,。

（3）罕見的功能性pNETs（rare functional p-NETs, RFTs）：胰高血糖素瘤、生長抑素瘤,、ACTH瘤,、VIP瘤等大部分RFTs診斷時即存在遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率與腫瘤的生長速度相關(guān),，而與激素分泌水平無明顯關(guān)系,。

2.無功能性pNETs（non-functioning pNETs, NF-pNETs）

NF-pNETs約占所有pNETs的60%～90%。在血液和尿液中可能有腫瘤標(biāo)志物［如嗜鉻粒蛋白A（chromograninA, CgA）］或激素水平的升高（如降鈣素等）,，但并不表現(xiàn)出特異的臨床癥狀或綜合征,。當(dāng)腫瘤體積增大到一定程度時，可能出現(xiàn)腫瘤壓迫的相關(guān)癥狀,，如消化道梗阻,、黃疸和胰腺炎等，也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀,。

3.遺傳性NETs

以下遺傳性NETs均屬于常染色體顯性遺傳病,。

（1）MEN1：約20%的胃泌素瘤、<5%的胰島素瘤或RFTs為MEN1,。MEN1通常以出現(xiàn)甲狀旁腺,、胰腺、十二指腸和垂體的腫瘤為特征,，也常出現(xiàn)支氣管和胸腺NETs,、腎上腺腫瘤、皮膚病灶、甲狀腺疾病和腦膜腫瘤,。

（2）視網(wǎng)膜-小腦血管瘤疾?。?/strong>von hippel-lindau disease, VHL）：10%～17%的VHL合并NF-pNETs，可累及多個器官組織,，包括腎（腎透明細胞癌）,、腎上腺（腎上腺嗜鉻細胞瘤）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（血管母細胞瘤）,、眼（視網(wǎng)膜血管母細胞瘤）,、內(nèi)耳（內(nèi)淋巴囊腫瘤）、附睪（附睪囊腺瘤）及胰腺（漿液性囊性腫瘤和NETs）,。

（3）神經(jīng)纖維瘤病1型（neurofibromatosis 1, NF-1）：NF-1也稱為Von Recklinghausen綜合征（馮·雷克林霍森綜合征）,、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤綜合征。NF-1中有0～10%合并NETs,，最常見的是十二指腸生長抑素瘤,，也有少部分為pNETs。NF-1常見的臨床表現(xiàn)有皮膚出現(xiàn)牛奶咖啡斑（>99%）,、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤（>99%）,、皮膚褶皺處的雀斑（85%）、虹膜錯構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié),，>95%）,、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨的發(fā)育異常；中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙,、多動癥和癲癇,。另外，少數(shù)患者會出現(xiàn)腎動脈狹窄和嗜鉻細胞瘤以及難以控制的高血壓,。

（4）結(jié)節(jié)性硬化：少部分結(jié)節(jié)性硬化患者患有pNETs,，主要為結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex, TSC）1和2的基因突變所致，通常為TSC2突變,?；颊呖沙霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（癲癇、智力障礙和自閉癥）,、皮膚改變（面部血管纖維瘤,、色素脫失斑,、鯊魚皮斑）以及錯構(gòu)瘤結(jié)節(jié)（皮質(zhì)結(jié)節(jié),、心臟橫紋肌瘤、腦室壁室管膜下小結(jié)節(jié),、腎血管平滑肌脂肪瘤,、淋巴管肌瘤病）,。

血漿CgA是一種由439個氨基酸組成的分子量為48kD的耐熱性,、酸性,、親水性分泌蛋白，廣泛存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的嗜鉻性顆粒內(nèi),。CgA曾被認為是NENs重要的的標(biāo)志物,，但由于其檢測結(jié)果受藥物或非腫瘤性疾病影響，在NEN診斷與預(yù)后判斷中的價值有限,。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）也是NENs常用的血清標(biāo)志物,。

少部分pNENs合并類癌綜合征時可釋放大量5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT），進一步代謝生成5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA）,。測定24h尿5-HIAA是診斷類癌綜合征的重要依據(jù),。部分不典型類癌綜合征的患者血液中5-HT或尿液中5-HIAA水平正常。但目前我國CgA及5-HIAA檢測均未應(yīng)用于臨床,。

對于功能性NENs,，應(yīng)根據(jù)不同的腫瘤類型選擇不同的生化指標(biāo)進行檢測，具體如下,。

1.胰島素瘤：應(yīng)通過72h饑餓試驗（有研究認為48h即可）進行診斷,，即患者饑餓后出現(xiàn)低血糖癥狀時，如滿足以下6條即可診斷：（1）血糖≤2.22mmol/L（≤40mg/dl）,，（2）胰島素水平≥6μU/ml（≥36pmol/l）,，（3）C肽水平≥200pmol/L，（4）胰島素原水平≥5pmol/L,，（5）β-羥丁酸≤2.7mmol/L,，（6）血或尿中無磺脲類藥物的代謝產(chǎn)物。上述標(biāo)準(zhǔn)提示,，在低血糖狀態(tài)下,，胰島素分泌沒有受到抑制，說明胰島素瘤在自主分泌胰島素,。目前,，推薦采用胰島素特異性檢測方法如放射免疫法、免疫化學(xué)發(fā)光分析法等,。

2.胃泌素瘤：98%以上的胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平升高,，但特異度不高，87%～90%的患者胃酸分泌過多,，100%的患者胃酸pH<2,。懷疑胃泌素瘤的患者，在實驗室檢查前應(yīng)當(dāng)停服PPI,，改為服用H2受體阻滯劑,，1周后再進行檢測。胃泌素瘤的生化診斷流程見圖1。少部分胃酸分泌升高的患者,，如果胃泌素水平正常,、胰泌素刺激試驗陰性，應(yīng)當(dāng)檢測血漿膽囊收縮素水平,。

3.RFTs：應(yīng)當(dāng)檢查相關(guān)的激素水平,，如懷疑胰高血糖素瘤，應(yīng)檢測血清胰高血糖素,；懷疑VIP瘤,，應(yīng)檢測血清VIP等（見臨床表現(xiàn)部分）。對于pNETs伴有庫欣綜合征（皮質(zhì)醇增多癥）的患者,，除了仔細詢問病史并進行體格檢查外,，應(yīng)當(dāng)檢測24h尿皮質(zhì)醇、午夜血漿或唾液皮質(zhì)醇以及行地塞米松抑制試驗,。

對于ZES患者,，初診時和每年的隨訪中均需檢查血漿甲狀旁腺激素、離子鈣和催乳素等,，以協(xié)助診斷是否伴發(fā)內(nèi)分泌疾病,，目的是除外MEN1。對于臨床診斷為MEN1等遺傳性疾病的pNETs患者,，應(yīng)進行疾病遺傳學(xué)知識的咨詢并作相應(yīng)的遺傳學(xué)檢測,，如對MEN1、VHL,、結(jié)節(jié)性硬化或神經(jīng)纖維瘤病1型檢測相關(guān)基因,。

pNENs腫瘤生長的位置和轉(zhuǎn)移情況是決定能否根治性切除的關(guān)鍵。推薦的影像學(xué)檢測手段包括CT,、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）,、生長抑素受體單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography, SPECT）及生長抑素受體正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography, PET）、¹⁸F-脫氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxy glucose, ¹⁸F-FDG)PET-CT,、超聲檢查,、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound, EUS）、術(shù)中超聲及選擇性血管造影等,。

1.常規(guī)影像學(xué)手段

常規(guī)檢測手段包括增強CT,、MRI、超聲檢查及EUS等,。影像學(xué)檢查適用于pNENs的診斷,、分期、療效評估及隨訪等診療過程,。多數(shù)pNENs為富血供腫瘤,，其動脈期腫瘤明顯強化特征對于定位及定性診斷具有高度提示作用,，若無造影劑禁忌證,，推薦進行多期增強掃描,。北京協(xié)和醫(yī)院的研究結(jié)果表明，與常規(guī)增強CT比較,，胰腺灌注CT以及MRI對于胰島素瘤診斷的靈敏度和特異度較高,，且MRI有助于判斷腫瘤與胰管的毗鄰關(guān)系。因此,，如有CT增強掃描禁忌證,，建議行MRI檢查。MRI因其軟組織分辨率高,、無輻射,，對胰腺、肝臟,、腦及骨等特定部位的診斷可酌情考慮使用,。當(dāng)CT懷疑肝轉(zhuǎn)移時，推薦肝臟增強MRI作為進一步檢查的手段,。有條件者采用肝細胞特異性造影劑,，可提高肝轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度。對于CT或MRI未能檢出的肝臟病灶,，可選擇超聲造影或術(shù)中超聲,。

一般認為，EUS對于pNENs原發(fā)灶的檢出率較高,，但EUS用于檢測十二指腸微小腫瘤則靈敏度大大下降,。當(dāng)懷疑患者可能為胃泌素瘤或者胰島素瘤，而超聲檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤時,，應(yīng)當(dāng)采用EUS仔細檢查胰腺和十二指腸,，必要時在EUS引導(dǎo)下行細針穿刺活檢。另外,，EUS可以判斷腫瘤與胰導(dǎo)管及鄰近血管的關(guān)系,，可評估手術(shù)的可行性并決定手術(shù)方式。

2.分子影像

（1）生長抑素受體SPECT及PET：生長抑素受體顯像因使用的前體化合物,、放射性核素以及顯像設(shè)備的不同,，可以包括¹¹¹In/⁹⁹mTc-生長抑素類似物（somatostatin analogues, SSA）SPECT顯像、⁶⁸Ga/¹⁸F/⁶⁴Cu-SSA PET-CT或PET-MRI等,。生長抑素受體顯像用于pNENs定位,、輔助診斷及分期，是肽受體放射性同位素治療（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）選擇的必要篩選條件,，是SSA類藥物應(yīng)用的參考因素,。生長抑素受體顯像更適用于NETG1,、G2、G3,，而NECs因生長抑素受體表達陽性率及陽性程度均較低,，且應(yīng)用SSA類藥物以及PRRT治療的可能較小，不做常規(guī)推薦,，更適合使用¹⁸F-FDG PET-CT,。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的回顧分析顯示，100例GEP-NENs SSTR2A免疫組化與生長抑素受體顯像結(jié)果顯示,，二者相關(guān)性較好,，一定程度上可互相補充，優(yōu)化了生長抑素受體顯像的應(yīng)用,。

⁶⁸Ga/¹⁸F/⁶⁴Cu-SSA（如TATE,、TOC和NOC）所標(biāo)記的是生長抑素受體激動劑類似物，除此之外,，生長抑素受體拮抗劑可以特異性結(jié)合SSTR2,，腫瘤親和力高，而正常器官組織的生理性攝取較低,，對NENs原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確性和特異度得到進一步提高,，因此，近年來,，⁶⁸Ga/¹⁸F-JR11/LM3生長抑素受體拮抗劑PET也得到了應(yīng)用,。

胰島素瘤生長抑素受體表達陽性率約為50%～60%，因此生長抑素受體顯像診斷胰島素瘤靈敏度有限,，臨床可依靠靶向GLP-1及DOPA受體的顯像劑進行診斷,，相應(yīng)的顯像劑分別為⁶⁸Ga-Exendin-4及¹⁸F-DOPA，其中⁶⁸Ga-Exendin-4的診斷準(zhǔn)確率可以達到90%以上,。

（2）¹⁸F-FDG PET-CT顯像：與其他類型腫瘤相同,，¹⁸F-FDG反映NENs的葡萄糖代謝水平，分化越差的NENs病灶葡萄糖代謝越高,，預(yù)后越差,。¹⁸F-FDG PET-CT顯像可用于NENs診斷后的分期、療效和預(yù)后評估,，可與生長抑素受體聯(lián)合顯像,，全面評估NENs的生物學(xué)特點，并為治療方案制定提供更多依據(jù),。

1.組織學(xué)特征：pNENs應(yīng)當(dāng)按組織分化程度和細胞增殖活性進行分級,。增殖活性分級推薦采用核分裂象數(shù)和Ki-67指數(shù)（表2、3）,，通常核分裂象數(shù)與Ki-67指數(shù)呈正相關(guān),，少數(shù)情況下,，兩者可能出現(xiàn)不一致，應(yīng)采納分級較高的結(jié)果,。在手術(shù)切除的標(biāo)本中,，核分裂象數(shù)和（或）Ki-67指數(shù)均可使用；在活檢小標(biāo)本中,，若計數(shù)不足500個腫瘤細胞,，依據(jù)Ki-67指數(shù)評估分級更為可靠,；對于細針穿刺行細胞學(xué)檢查的標(biāo)本,，則難以進行組織學(xué)分級。為區(qū)分增殖活性達到G3分級,，但組織學(xué)形態(tài)和臨床及生物學(xué)行為均不同于NECs的一部分NETs,，2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類正式將它們命名為“高級別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G3）”。如遇NET G3診斷和鑒別診斷存疑的患者,，需向臨床醫(yī)師溝通說明,，通過多學(xué)科討論解決后續(xù)診斷和治療問題，并注意追蹤隨訪以積累診斷經(jīng)驗,。

混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms, MiNENs）是指含有神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌成分的混合性上皮性腫瘤,，每一種成分在組織學(xué)形態(tài)和免疫組化上可區(qū)分，并且至少占30%,。2019版WHO仍然采用了每種成分不少于30%的界值,，需要注意的是小灶（<30%）NECs具有重要臨床意義，建議在診斷時予以說明各種成分的比例,、分化程度,、轉(zhuǎn)移成分等。

2.免疫表型特征：免疫組化檢查必須包括CgA和突觸素（synaptophysin, Syn）,、胰島素相關(guān)蛋白1（insulinoma-associated protein 1, INSM1）,、Ki-67、SSTR2,、ATRX和DAXX,，可選項目包括CD56、胰腺特定激素（包括胰島素,、胰高血糖素,、胃泌素、生長抑素等）,；如臨床提示有其他激素分泌產(chǎn)生的癥狀,，如庫欣綜合征，可加染ACTH,；如懷疑有腺管瘤栓,，可加染淋巴管和血管內(nèi)皮標(biāo)志物,。ATRX或DAXX蛋白表達缺失與端粒長度改變相關(guān)，28%的pNETs原發(fā)灶和52%的轉(zhuǎn)移灶發(fā)生端粒長度改變,，因此表現(xiàn)為ATRX和（或）DAXX表達缺失,，而NECs極少見。鑒別NET G3和NECs比較困難的患者,，如ATRX,、DAXX、menin或p27染色缺失和（或）SSTR2或SSTR5染色陽性,，較支持NET G3的診斷,；相反，如Rb表達缺失,、p53彌漫性陽性或完全缺失以及SSTR2或SSTR5表達缺失,，支持診斷NECs。此外,，少數(shù)NETs可能出現(xiàn)p53的異常表達,。鑒于p53和Rb可以作為鑒別NET G3和NECs的標(biāo)志物，建議病理報告中包括p53和Rb免疫組化陽性細胞百分比和強度,。對于原發(fā)灶不明的NETs,，如果Islet1和PAX8陽性，可以傾向于pNETs,。

對于功能性pNENs的臨床診斷,，應(yīng)該包括臨床癥狀和診斷性的生化指標(biāo)變化，特定激素的免疫組化檢測有助于進一步證實,。如果腫瘤釋放入血的激素量較低,，無法達到可檢測的水平或者未引起相關(guān)癥狀，則不能歸為功能性pNETs,，但是生長抑素瘤例外,，雖然該腫瘤沒有特異的臨床癥狀，血中也檢測不到生長抑素的異常分泌,，僅可通過免疫組化協(xié)助確診,，目前仍主張將其歸為功能性pNETs。

3.分子變異特征：pNETs常發(fā)生MEN1,、ATRX和DAXX基因突變,，DNA修復(fù)基因MUTYH、CHEK2和BRCA2的突變與散發(fā)性pNETs相關(guān),，而NECs則常具有TP53和Rb基因突變,。臨床可應(yīng)用這些基因表型區(qū)分pNETs和NECs。

如前所述,，對于功能性pNENs的臨床診斷應(yīng)該包括臨床癥狀,、與該疾病相關(guān)的特殊生化指標(biāo)如胰島素瘤,、胰高血糖素瘤的血糖水平以及相應(yīng)激素分泌過多的證據(jù)，并通過醫(yī)學(xué)影像學(xué)和病理學(xué)等檢查最終明確診斷,。pNENs的診斷流程見圖2,。

1.手術(shù)治療

（1）局部可切除無功能pNENs

對于局部可切除無功能pNENs，建議手術(shù)切除,。偶然發(fā)現(xiàn)的≤2cm的NF-pNETs是否均需手術(shù)切除尚有爭議,，應(yīng)全面權(quán)衡利弊后慎重做出選擇，參考的危險因素包括G2分級,、腫瘤>1.5cm,、影像學(xué)可評估的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胰管擴張、梗阻性黃疸等,。由于無功能pNENs較易出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移,，在兼顧手術(shù)安全的前提下,，積極的外科治療策略可能改善患者的整體生存,。對于>2cm或有惡性臨床表現(xiàn)的pNETs，無論是否具有功能,，均應(yīng)行根治性胰腺切除術(shù),，包括切除腫瘤及腫瘤侵犯的相鄰器官，保證切緣陰性,，同時清掃區(qū)域淋巴結(jié),，最少的淋巴結(jié)清掃數(shù)目參照胰腺癌手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。胰頭部的pNETs建議行胰十二指腸切除術(shù),，也可根據(jù)病灶大小,、局部浸潤范圍等行保留器官的多種胰頭切除術(shù)；位于胰腺體尾部的腫瘤應(yīng)行遠端胰腺切除術(shù),，必要時聯(lián)合脾切除,；位于胰體的腫瘤可在保證切緣陰性的情況下行節(jié)段性胰腺切除術(shù)。

對于pNETsG3和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinomas, pNECs）,，建議采用胰腺癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行手術(shù)治療,。

（2）功能性pNETs

所有功能性pNETs在手術(shù)前均需良好控制激素過量分泌引起的臨床癥狀。

①胰島素瘤：所有胰島素瘤,，無論大小和是否為MEN1,，均建議手術(shù)切除，85%～95%的患者可能通過手術(shù)治愈,。手術(shù)方式可根據(jù)具體情況做出選擇,。術(shù)前應(yīng)通過CT、MRI和EUS進行精確定位,，個別患者需要選擇性動脈造影或分段脾靜脈采血,，術(shù)中超聲檢查也是有效的定位手段,。若腫瘤距離主胰管＞3mm，可行腫瘤剜除術(shù),；如腫瘤位置深,，不適合剜除，可根據(jù)腫瘤部位行規(guī)則性胰腺切除,，如胰十二指腸切除或保留脾臟的胰體尾切除,，無需常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。術(shù)前和術(shù)中評估對疑似惡性,、出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或合并肝轉(zhuǎn)移的患者,，如有根治性手術(shù)可能，原發(fā)瘤應(yīng)當(dāng)盡可能達到R0切除,。

②胃泌素瘤：術(shù)前增強CT,、MRI、EUS檢查有助于胃泌素瘤的精確定位,。對于局部可切除胃泌素瘤患者（非MEN1）,，建議行根治性切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃。如果緊鄰血管或出現(xiàn)血管受侵,，建議至專業(yè)的胰腺腫瘤中心接受手術(shù),。胃泌素瘤合并MEN1或NF-pNETs的患者，如<2cm建議定期隨訪,，>2cm則建議行手術(shù)治療,。位于胰頭的腫瘤，如遠離主胰管,，可考慮行剜除術(shù)或胰頭局部切除,，如無法安全剜除，建議行胰十二指腸切除術(shù),。在胰體尾部的建議行胰體尾切除術(shù),。胃泌素瘤切除手術(shù)均需同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。由于PPI的療效顯著,，現(xiàn)已不推薦常規(guī)行胃大部切除術(shù),。

③RFTs：所有RFTs的手術(shù)治療原則需根據(jù)腫瘤部位和激素過量分泌的臨床癥狀做出綜合選擇，大多數(shù)RFTs較大且易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,，建議行規(guī)則性胰腺腫瘤根治術(shù)聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃,；對于具有庫欣綜合征的患者，可考慮行雙側(cè)腎上腺切除術(shù),。對于胰高血糖素瘤患者,，為了避免出現(xiàn)肺栓塞，建議在圍手術(shù)期進行抗凝治療。對于VIP瘤患者,，術(shù)前需糾正低血鉀,。

（3）局部進展期和轉(zhuǎn)移性pNENs

多學(xué)科診治（multidisciplinary treatment, MDT）在制定手術(shù)決策的過程中有重要的作用。對于局部復(fù)發(fā),、孤立的遠處轉(zhuǎn)移或初始不可切除的pNETs經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶,，如果患者體力狀況允許，應(yīng)考慮手術(shù)切除,。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（neuroendocrine liver metastases, NELM）的手術(shù)治療部分見肝臟局部治療部分,。對無法達到R0切除的患者，采取轉(zhuǎn)移灶減瘤術(shù)或姑息性原發(fā)灶切除術(shù)是否能夠延長生存,，目前尚未完全明確,。大樣本回顧性研究提示，切除原發(fā)灶可延長患者生存,。在下列情況下,，可考慮進行姑息性手術(shù)。

① 原發(fā)灶切除：為了預(yù)防或治療出血,、消化道梗阻以及膽道梗阻等腫瘤相關(guān)合并癥時,，無論pNETs是否有功能，均可考慮原發(fā)灶切除,。

②減瘤手術(shù)（建議切除>90%的病灶）：應(yīng)當(dāng)認真評估患者的獲益風(fēng)險比,。對于有癥狀的功能性pNETs患者，減瘤手術(shù)（切除>90%的病灶）有助于積極控制激素的過量分泌,，至于是否可延長生存目前尚有爭論。對于NF-pNETs活檢證實分級為G1或G2,，如果無彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移,，減瘤術(shù)可能有助于延長患者的生存時間。

③ pNETsG3和pNECs：對于pNETs G3和pNECs,，同樣建議采用胰腺癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行手術(shù)治療,。在制定手術(shù)決策前需經(jīng)MDT討論，全面評估手術(shù)的獲益風(fēng)險比,。

（4）遺傳性pNETs

對于合并MEN1的功能性pNETs,，除胃泌素瘤外，均建議手術(shù)切除,；對于MEN1相關(guān)的NF-pNETs,，手術(shù)原則基本上同散發(fā)性pNETs。對多發(fā)的pNETs如何切除尚有爭議,，但出現(xiàn)以下情況應(yīng)考慮手術(shù)切除：①腫瘤在既往6～12個月內(nèi)生長加速,；②腫瘤>1cm。MEN1相關(guān)的pNETs即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，進展也比散發(fā)性pNETs慢,，部分患者可以觀察,，不急于行手術(shù)治療。

（5）微創(chuàng)技術(shù)用于pNETs

胰腺相關(guān)微創(chuàng)技術(shù)包括腹腔鏡或機器人輔助下遠端胰腺切除術(shù),、胰十二指腸切除術(shù),、剜除術(shù)和胰腺中段切除術(shù)。與開腹手術(shù)比較,，微創(chuàng)手術(shù)具有術(shù)中出血少,、術(shù)后康復(fù)快、住院時間短的優(yōu)勢,。雖然目前尚缺乏前瞻性隨機對照研究對兩者進行直接比較的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，然而回顧性病例對照研究表明，兩者在手術(shù)安全性及圍手術(shù)期并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義,?；颊叩哪[瘤學(xué)獲益仍有待更多的臨床研究證據(jù)支持，建議在有條件的專業(yè)胰腺腫瘤中心進行積極探索,。

（6）需要注意的問題

進展期pNETs患者手術(shù)后若需要長期應(yīng)用SSA治療,，如患者有膽囊結(jié)石，會增加患膽汁淤積和膽囊炎的風(fēng)險,，建議同時行膽囊切除術(shù),。合并類癌綜合征的患者在術(shù)前4天，需靜脈應(yīng)用SSA,，如奧曲肽,，以防止出現(xiàn)類癌危象。

2.術(shù)后治療

（1）R0或R1切除術(shù)后：目前僅有國內(nèi)回顧性研究結(jié)果顯示,，pNETs術(shù)后SSA治療可降低復(fù)發(fā)率,，改善患者的總生存時間（overall survival, OS）。尚無前瞻性隨機對照臨床研究證實SSA,、化療或分子靶向藥物等用于術(shù)后輔助治療可使pNETs患者獲益,。部分有高危因素的患者可能在早期發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存時間縮短,。常見的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素有G2～G3分級,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)或脈管侵犯,、梗阻性黃疸等,。推薦患者參加輔助治療的前瞻性臨床研究。對于根治術(shù)后的pNECs,，由于惡性程度高,，盡管缺少前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，也推薦患者接受術(shù)后輔助治療，包括全身治療和（或）局部放療,，輔助化療推薦采用4～6個周期順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案,。

（2）R2切除術(shù)后：對于減瘤術(shù)后的患者，應(yīng)當(dāng)按晚期pNENs患者的治療策略進行全身和局部治療,。

3.肝臟局部治療

NELM可通過手術(shù),、射頻消融、動脈栓塞及選擇性內(nèi)放射治療等局部治療手段控制肝轉(zhuǎn)移灶,，有效減輕腫瘤負荷,，減少激素分泌，改善患者的生活質(zhì)量,。雖然尚無前瞻性臨床研究表明肝臟局部治療能夠改善患者的預(yù)后,，但在臨床實踐中，上述局部治療常與全身治療聯(lián)合進行,，治療流程見圖3,。

（1）外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療策略主要依據(jù)腫瘤分級、原發(fā)灶部位,、肝轉(zhuǎn)移分型及臨床癥狀決定,，確保原發(fā)灶可切除（或已切除）、排除肝外轉(zhuǎn)移,，功能性殘肝體積應(yīng)≥30%,，目標(biāo)是R0或R1切除。

G1或G2級NELM推薦手術(shù)切除（原發(fā)灶根治性切除+轉(zhuǎn)移灶R0切除）,。NET G3肝轉(zhuǎn)移分化良好,，生物學(xué)行為更加偏向于NETs，雖然缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，但臨床上仍推薦手術(shù)切除,。NECs生物學(xué)行為傾向腺癌甚至較腺癌差，肝轉(zhuǎn)移瘤常多發(fā),、雙葉分布，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高,，不推薦手術(shù)治療,。

2017年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會將肝轉(zhuǎn)移分型分為Ⅰ型（任何大小的單發(fā)病灶）、Ⅱ型（孤立轉(zhuǎn)移灶伴較小轉(zhuǎn)移灶,，通常累及雙葉）和Ⅲ型（轉(zhuǎn)移瘤彌散,，雙葉分布）。從可切除角度分析,，殘肝體積足夠的前提下（殘肝體積≥30%）,，Ⅰ型歸為可切除，通過解剖性肝段切除、聯(lián)合肝段切除或肝葉切除可達到R0切除,；Ⅱ型歸為潛在可切除,，臨床通過單純手術(shù)或聯(lián)合消融治療可達到R0或R1切除；Ⅲ型定義為不可切除,，不推薦手術(shù)治療,。在評估手術(shù)安全性的前提下，Ⅰ型和Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移可考慮手術(shù)切除,。

（2）肝動脈栓塞

肝動脈栓塞主要包含單純經(jīng)動脈栓塞（transarterial embolization, TAE）,、經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）和經(jīng)動脈放療栓塞（transarterial radioembolization, TARE）。推薦首選TAE治療,，病理分級比較差,、分化較差、腫瘤負荷比較大等情況下可考慮采用TACE,。TAE或TACE常用于控制pNENs的肝轉(zhuǎn)移灶,，有效率超過50%，有可能延長無進展生存時間（progression-free survival,PFS）,，但是否能夠延長患者的OS尚無定論,。對于功能性患者，肝轉(zhuǎn)移無論大小都應(yīng)行更加積極處理,。對于肝轉(zhuǎn)移灶無法切除,、伴隨的明顯癥狀經(jīng)SSA治療也無法控制時，或肝轉(zhuǎn)移瘤在全身治療后進展,、腫瘤負荷量大,，可以選擇肝動脈栓塞。TARE主要指用發(fā)射β射線的放射性核素⁹⁰Y標(biāo)記的微球用于選擇性內(nèi)照射,。TARE的耐受性好于TAE或TACE,，但應(yīng)警惕遠期的放射栓塞導(dǎo)致的肝臟不良反應(yīng)，例如肝硬化樣的形態(tài)以及門脈高壓,，尤其是雙葉均接受治療,、隨訪2年以上的患者。

（3）射頻消融治療（radiofrequency ablation, RFA）

對于＜3cm的肝轉(zhuǎn)移瘤可行RFA,，癥狀緩解率達70%～80%,，緩解期可持續(xù)10～11個月。長徑＜3cm且數(shù)量不多的腫瘤,，建議行RFA聯(lián)合手術(shù)切除,。

（4）肝移植

當(dāng)前有小樣本的研究證實，不可切除的pNETs肝轉(zhuǎn)移患者可在肝移植后獲得長期生存,。然而考慮肝移植本身的獲益風(fēng)險比,，在術(shù)前需經(jīng)MDT討論,，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。有研究報道,，采用米蘭標(biāo)準(zhǔn)行肝移植的患者具有較好的臨床獲益,。對于年齡<60周歲（相對的）、原發(fā)灶已切除,、同時無肝外轉(zhuǎn)移和分化好的pNETs（G1或G2）,，當(dāng)其他手段難以控制臨床癥狀時，肝移植可以作為一種治療選擇,。

綜上所述,，針對pNENs肝臟轉(zhuǎn)移的局部治療，迄今多為小樣本回顧性研究報告,，缺乏前瞻性研究,，尚無明確的適應(yīng)證及治療時機，對于其他部位轉(zhuǎn)移灶的局部治療也未達成共識,。在控制全身病灶的前提下,，主診醫(yī)師可以根據(jù)臨床經(jīng)驗考慮局部治療。

4.pNENs的藥物治療

pNENs患者最常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟,，對于低中級別（G1或G2）無法手術(shù)切除的局部晚期及遠處轉(zhuǎn)移患者,，應(yīng)采取全身治療聯(lián)合局部治療的多學(xué)科治療模式；對于部分無癥狀的,、腫瘤負荷較低同時疾病穩(wěn)定的患者,，可采用觀察等待策略；而對于惡性程度較高的NECs,，應(yīng)盡快采取全身治療,。

（1）pNETs G1或G2的抗腫瘤增殖治療

①生物治療：SSA包括長效奧曲肽與蘭瑞肽水凝膠。安慰劑對照的Ⅲ期CLARINET研究顯示了蘭瑞肽水凝膠對晚期pNETs的抗腫瘤增殖作用,。該研究納入了204例無功能,、生長抑素受體顯像陽性、Ki-67指數(shù)≤10%的晚期腸胰NETs（pNETs占45%）患者,，96%的患者治療前3～6個月疾病穩(wěn)定,，84%的患者為一線治療；蘭瑞肽水凝膠較安慰劑可顯著延長患者中位PFS（分別為未達到和18個月）,，同時長期使用安全性良好,。CLARINET擴展研究也證實了蘭瑞肽水凝膠在疾病進展腸胰NETs患者中的療效（PFS為14個月）。

因此推薦SSA用于生長抑素受體陽性,、生長緩慢、Ki-67指數(shù)≤10%的晚期pNETs的一線治療,。盡管G2或肝轉(zhuǎn)移瘤負荷>25%的患者也能從SSA的治療中獲益,，但SSA治療的客觀有效率（objective response rate, ORR）較低（<5%）,。SSA一線治療Ki-67>10%的pNETs G2是否優(yōu)于其他治療方法，缺少隨機對照研究數(shù)據(jù)的支持,。

② 分子靶向藥物：舒尼替尼與索凡替尼均為口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）,，可抑制包括血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）在內(nèi)的多種受體酪氨酸激酶。一項Ⅲ期安慰劑對照隨機研究在171例疾病進展的晚期不可切除pNETs患者中比較了舒尼替尼（37.5mg/d）與安慰劑的療效,，舒尼替尼組患者的中位PFS顯著延長（分別為11.4和5.5個月,，P<0.001），ORR為9.3%（安慰劑組為0）,；舒尼替尼組患者有OS獲益趨勢（分別為38.6和29.1個月,，HR=0.73，P=0.094）,。Ⅲ期SANET-p研究中,，索凡替尼治療晚期疾病進展的pNETs患者（初治患者占34%），中位PFS較安慰劑組顯著延長（分別為10.9和3.7個月,，P=0.0011）,，ORR為19%（安慰劑組2%）。

依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑,。Ⅲ期研究RADIANT-3中納入410例低,、中級別、疾病進展的晚期pNETs患者（40%為初治）,，依維莫司組患者的中位PFS為11個月,，安慰劑組為4.6個月（P<0.001），OS有獲益的趨勢（分別為44.0和37.7個月,，HR=0.94,，P=0.30）；依維莫司和安慰劑組的ORR分別為5%和2%,。Ⅱ期COOPERATE-2研究結(jié)果顯示,，在疾病進展的晚期pNETs患者中，依維莫司聯(lián)合SSA（帕瑞肽）與依維莫司單藥比較,，ORR有改善（分別為20.3%和6.2%）,，但未能延長PFS。因此,，目前SSA和分子靶向藥物聯(lián)合通常用于功能性pNETs的癥狀控制,。

Belzutifan為缺氧誘導(dǎo)因子-2α抑制劑,。在一項Ⅱ期研究中,，61例VHL綜合征相關(guān)非轉(zhuǎn)移性腎細胞癌且既往未接受過藥物治療的患者口服Belzutifan 120mg/d治療，在22例合并pNETs的患者中,，Belzutifan治療pNETs的ORR為91%,，14%的患者達到完全緩解,；患者的中位至緩解時間為5.5個月,，中位緩解持續(xù)時間未達到（中位隨訪時間21.8月）；常見的3級不良事件為貧血（8%）,、高血壓（8%）和疲乏（5%）,。Belzutifan已獲美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于治療無需立即手術(shù)的VHL相關(guān)腎細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤或pNETs,，但尚未于中國上市,。

③ 化療：鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶和（或）表阿霉素治療晚期pNETs G1或G2的ORR為35%～40%，可用于腫瘤負荷較大患者的一線治療,，但鏈脲霉素尚未獲批在我國使用,。

回顧性研究結(jié)果顯示，CAPTEM方案［替莫唑胺（temozolomide, TEM）與卡培他濱聯(lián)合化療］治療晚期pNETs的ORR為54%～70%,。一項前瞻性Ⅱ期研究對比了CAPTEM方案和TEM治療疾病進展晚期pNETs患者（n=145）的療效,，聯(lián)合治療（CAPTEM方案）與TEM單藥比較延長了PFS（分別為22.7和14.4個月，HR=0.58,，P=0.022）,；TEM與CAPTEM組患者的ORR（分別為34%和40%，P=0.59）與OS（分別為53.8和58.7月,，HR=0.82,，P=0.42）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我國開展的前瞻性隨機對照Ⅱ期研究STEM顯示,，TEM聯(lián)合替吉奧治療晚期pNETs（G1～G3）ORR為36.7%,，中位隨訪時間12.1個月，中位PFS,、OS均尚未達到,。上述兩項前瞻性Ⅱ期研究均顯示MGMT低表達患者治療后ORR較高。其他化療方案還包括達卡巴嗪或奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的化療方案,。

④PRRT：PRRT是應(yīng)用治療性放射性核素標(biāo)記SSA靶向NENs細胞膜表面的生長抑素受體,，利用核素的內(nèi)照射作用殺傷腫瘤。因此,，生長抑素受體顯像是PRRT篩選的金標(biāo)準(zhǔn),。2018年美國FDA批準(zhǔn)¹⁷⁷Lu-DOTATATE治療分化較好的GEP-NENs。

目前,，關(guān)于pNETs的PRRT治療尚無前瞻性,、隨機對照的Ⅲ期臨床研究等高級別證據(jù)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò),、歐洲腫瘤學(xué)會,、CSCO等指南或共識推薦PRRT應(yīng)用于生長抑素受體表達陽性的pNETs的二線及以上治療。綜合既往的回顧性及前瞻性研究結(jié)果顯示,，PRRT在pNETs中的疾病控制率(disease control rate, DCR)為83%（50%～94%）,，ORR為58%（13%～73%）,，PFS為25～34個月，OS為42～71個月,。

上述治療晚期pNETs藥物使用的最佳順序尚不確定，可根據(jù)腫瘤生長抑素受體表達,、進展速度,、腫瘤負荷、患者體力狀態(tài)與合并癥,、治療方法的不良反應(yīng)及可及性等多種因素制定治療方案,。

（2）pNETs G3抗腫瘤增殖治療

pNETs G3的治療缺少大型前瞻性研究數(shù)據(jù)，回顧性研究采用的治療方案包括SSA,、化療［CAPTEM方案,、FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）、鏈脲霉素為基礎(chǔ)的方案］,、分子靶向藥物（依維莫司,、舒尼替尼）、PRRT等,。其中SSA可考慮用于生長抑素受體陽性且腫瘤進展緩慢,、腫瘤負荷較小或不適合其他治療方法的患者。鉑類聯(lián)合依托泊苷治療pNETs G3的ORR遠低于NECs,。

（3）pNECs抗腫瘤增殖治療

NECs一線治療推薦采用順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案,。回顧性研究及前瞻性隨機對照研究顯示,，順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療晚期NECs的ORR為30%～60%,，中位OS為11～19個月。一線治療也可選擇IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）,，Ⅱ期及Ⅲ期隨機對照研究證實IP方案治療晚期GEP-NECs與EP方案（順鉑聯(lián)合依托泊苷）療效相似,，ORR為42%～53%，PFS為5.1～5.8個月,，OS為10.2～10.9個月,。

目前無公認的NECs二線治療方案?？煽紤]采用FOLFOX方案,、FOLFIRI方案（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）、TEM單藥或CAPTEM等化療方案,。如果存在錯配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high, MSI-H）或高腫瘤突變負荷,，可考慮帕博利珠單抗治療。也有小樣本前瞻性研究結(jié)果顯示,，伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期NECs的ORR為18%～26%,，中位PFS為1.9～2.0個月,，OS為5.8～8.7個月；

我國學(xué)者報道PD-1抑制劑單藥治晚期NECs的ORR為18.7%～27.8%,。GEP-NENs可選擇的一線治療方案見表4,。

（4）控制癥狀的治療

①胰島素瘤：患者可通過少食多餐、靜脈輸注葡萄糖來調(diào)節(jié)血糖,。二氮嗪（氯甲苯噻嗪）可通過直接作用β細胞抑制胰島素的分泌,，控制患者的血糖水平，但是會引起水鈉潴留,，需要輔以利尿劑治療,。長效SSA（奧曲肽、蘭瑞肽）可控制生長抑素受體陽性胰島素瘤患者的癥狀,，但在某些患者中可能會加重低血糖,，需謹(jǐn)慎使用和嚴(yán)密觀察。小樣本研究提示,，mTOR抑制劑（雷帕霉素,、依維莫司）對轉(zhuǎn)移性胰島素瘤的低血糖癥具有一定的療效。糖皮質(zhì)激素,、干擾素α（interferonα, IFN-α）和PRRT也對控制某些患者的低血糖有效,。

②胃泌素瘤：組胺H2受體抑制劑（西咪替丁以及法莫替丁等）和PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑,、泮托拉唑和雷貝拉唑等）能夠控制胃酸過量分泌引起的ZES,。其中PPI每次給藥后的作用時間較長，且長期使用安全性良好,，是抑制胃酸分泌的首選藥物,，推薦起始劑量為奧美拉唑60mg 1次/d口服。H2受體抑制劑同樣有效,，但所需要劑量較大,。雖然SSA也可同時下調(diào)胃泌素和胃酸水平，但因非口服制劑而較少使用,。長期使用PPI的患者應(yīng)每年檢測維生素B12的水平,。長期使用PPI可能會增加骨折尤其是髖骨骨折的風(fēng)險以及低鎂血癥。部分患者即使在手術(shù)切除腫瘤后仍可能存在胃酸分泌過多,，因此PPI的治療應(yīng)避免突然中斷,。

③其他功能性pNETs：SSA對于RFTs的癥狀控制療效顯著，尤其對于胰高血糖素瘤,、生長激素瘤及VIP瘤患者,。在某些對SSA療效不佳的功能性pNETs患者中，IFN-α單藥或與SSA聯(lián)合治療可用于控制癥狀。對于有庫欣綜合征的異位分泌ACTH釋放激素或ACTH的pNETs患者,，治療首選藥物包括類固醇合成抑制劑,，如美替拉酮和（或）酮康唑。難治性庫欣綜合征的治療選擇包括聯(lián)合使用腎上腺抑制藥物,，包括米托坦,、依托咪酯、米非司酮或11-β-羥化酶抑制劑Osilodrostat,，SSA可能對少數(shù)患者有效,。此外，腫瘤進展迅速的不可切除患者可以選擇雙側(cè)腎上腺切除術(shù),。

pNETs的治療流程圖見圖4。

目前認為,，所有的NETs都是具有惡性潛能的腫瘤,，應(yīng)進行終身隨訪。根治性切除術(shù)后的pNETs,，Ki-67<5%的患者可每6個月隨訪1次,，Ki-67≥5%的患者每3～6個月隨訪1次，5年后可延長至1～2年隨訪1次,；若出現(xiàn)癥狀,，應(yīng)隨時復(fù)查。對于未手術(shù)切除的低?；颊?，第1年應(yīng)每3個月隨訪1次，以后每半年隨訪1次至少3年,，之后每年隨訪1次,。已有遠處轉(zhuǎn)移的pNENs患者，應(yīng)當(dāng)每3～6個月隨訪1次,。接受治療的患者隨訪時間需相應(yīng)縮短,，pNECs患者應(yīng)按照腺癌的隨訪要求進行。隨訪項目推薦CT或MRI和血清CgA,、NSE等檢查,，對于生長抑素受體陽性的pNENs，每12～36個月可結(jié)合生長抑素受體顯像進行隨訪,。

1.胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs）：分化良好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（gastric neuroendocrine tumors, g-NETs）根據(jù)病因及發(fā)病機制的不同可分為3種亞型,，不同分型患者的臨床特征及預(yù)后不同。1型,、2型g-NETs是由高胃泌素血癥引起的腸嗜鉻樣(enterochromaffin-like, ECL)細胞NETs,。1型g-NETs較常見，是由（自身免疫性）萎縮性胃炎胃酸缺乏引起，復(fù)發(fā)率高,，臨床通常因消化不良,、大細胞或缺鐵性貧血經(jīng)胃鏡檢查時發(fā)現(xiàn)，多數(shù)預(yù)后良好,，罕見轉(zhuǎn)移,。2型g-NETs的高胃泌素血癥則是由于（十二指腸或胰腺）胃泌素瘤引起，患者表現(xiàn)為ZES（燒心反酸,、腹痛,，或伴腹瀉），且多數(shù)患者為MEN1,。3型g-NETs無背景疾病,，血清胃泌素不高，胃酸分泌正常,，約50%的患者確診時有轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移）,，多數(shù)患者無癥狀，少數(shù)因消瘦,、嘔血,、貧血就醫(yī)而確診（表5）。分化差的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastric neuroendocrine carcinomas, g-NECs）惡性度高,，臨床表現(xiàn)及生物學(xué)行為類似胃腺癌,，預(yù)后較差。

2.十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（duodenal neuroendocrine neoplasms, d-NENs）：75%的d-NENs長徑<2cm,，大多局限在黏膜層及黏膜下層,，雖然>95%的d-NENs分泌GI肽或胺，但90%的患者沒有明顯的癥狀,，臨床上多由于消化不良行胃鏡檢查時發(fā)現(xiàn),。10%的患者可有癥狀，包括ZES（10%）,、類癌綜合征（4%）以及其他癥狀（<1%）,。40%～60%的d-NENs伴隨區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

d-NENs可分為十二指腸胃泌素瘤（約占所有d-NENs的48.3%）,、生長抑素瘤（約占所有d-NENs的43%）,、無功能性d-NENs（即沒有臨床癥狀但免疫組化提示5-HT或降鈣素等為陽性的腫瘤)、復(fù)合神經(jīng)節(jié)細胞瘤或神經(jīng)瘤和NEN(舊稱節(jié)細胞性副神經(jīng)節(jié)瘤)和NECs,。散發(fā)性ZES胃泌素瘤患者中,，d-NENs占50%～88%；MEN1或ZES胃泌素瘤患者中,，d-NENs占70%～100%,。另外,，由于壺腹周圍與非壺腹周圍的d-NENs的臨床、病理學(xué)和免疫組化等特征有較大差異,，可將d-NENs分為壺腹周圍NENs（占所有d-NENs的20%）及非壺腹周圍NENs,；50%～60%的壺腹周圍NENs存在黃疸，易出現(xiàn)疼痛,、嘔吐及腹瀉等不適,；壺腹周圍NENs更易伴隨NF-1（約占18%），且25%～100%患者生長抑素的免疫組化為陽性,，但是壺腹周圍NENs很少表現(xiàn)出生長抑素分泌相關(guān)的臨床癥狀,。復(fù)合神經(jīng)節(jié)細胞瘤或神經(jīng)瘤和NENs多位于壺腹周圍，腫瘤較大,，并侵犯黏膜肌層,。

3.空回腸NENs：NETs是美國患者回腸最常見的腫瘤，但在亞洲人群中空回腸NETs發(fā)病率低,。大多是由于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶后尋找原發(fā)灶或不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn),。原發(fā)灶引起的最常見的癥狀為非特異性腹痛，腹痛的主要原因是小腸蠕動障礙,、小腸梗阻及腸系膜纖維化引起的腸系膜缺血等。

在轉(zhuǎn)移性小腸NENs中,，有20%～30%的患者可表現(xiàn)類癌綜合征,，其中分泌性腹瀉占60%～80%，面部潮紅占60%～85%,，還有20%表現(xiàn)為類癌心臟?。?/span>carcinoid heart disease，CHD）及右心纖維化,。95%的肝轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為類癌綜合征,，另外腹膜后轉(zhuǎn)移及卵巢轉(zhuǎn)移（約占5%）分泌過量的速激肽或5-HT可越過肝臟直接引起全身性的類癌綜合征。此外,，腸道缺血也是除類癌綜合征外可引起腹瀉及腹痛癥狀的因素,。

類癌危象是類癌綜合征的嚴(yán)重并發(fā)癥,，通常是由體力活動、麻醉,、手術(shù)或化療等引起的潛在致命性的激素大量分泌，臨床上常表現(xiàn)為突然出現(xiàn)嚴(yán)重而普遍的皮膚潮紅,，常持續(xù)數(shù)小時至數(shù)日；腹瀉明顯并伴有腹痛；嚴(yán)重的支氣管痙攣,；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常見，自輕度頭暈,、眩暈至嗜睡和深度昏迷；心動過速,、心律紊亂、高血壓或嚴(yán)重低血壓,。血5-HT和尿5-HIAA明顯增高，激發(fā)試驗陽性,。

4.闌尾NENs：闌尾NENs約占闌尾腫瘤的11%～18%，占腸道NENs的16%～38%,；好發(fā)年齡約為40歲，70%的腫瘤位于闌尾尖部,。由于沒有特異的癥狀，大多系其他原因進行闌尾切除術(shù)后病理檢查中偶然發(fā)現(xiàn),，幾乎不合并類癌綜合征。腫瘤≤1cm,、浸潤深度在漿膜下或浸潤闌尾系膜<3mm、切緣陰性的患者屬于低度惡性,，預(yù)后較好，闌尾切除術(shù)后多無復(fù)發(fā)風(fēng)險,；而位于闌尾根部、腫瘤>2cm以及深度浸潤或切緣陽性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較高,。

5.結(jié)直腸NENs：早期沒有癥狀，晚期癥狀與結(jié)直腸癌類似,，表現(xiàn)為腹痛,、肛周墜脹感、貧血及便血等,。另外,，原發(fā)腫瘤或肝臟轉(zhuǎn)移引起的占位效應(yīng)可引起相應(yīng)癥狀。結(jié)腸NENs多數(shù)為NECs,，預(yù)后較差,，5年生存率約為43%～50%，大部分患者確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸NENs的生存時間僅為5個月,。直腸NENs大多表現(xiàn)為直腸息肉，多數(shù)為NETs,，總的轉(zhuǎn)移率為2.3%,；<1cm直腸NETs發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率約為1%～4%，>2cm的息肉以及淋巴血管受侵犯的直腸NENs更易發(fā)生轉(zhuǎn)移,。

與pNENs一樣，血漿CgA是常用的腫瘤標(biāo)志物,。類癌綜合征的患者腫瘤分泌5-HT,，但不建議檢測血清5-HT。5-HIAA是5-HT的代謝產(chǎn)物,，24h尿5-HIAA檢測類癌綜合征的靈敏度和特異度分別為90%以上和90%,。某些食物和藥物會導(dǎo)致血漿5-HIAA水平升高，檢測時應(yīng)嚴(yán)格控制飲食,，防止出現(xiàn)假陽性和假陰性的情況。但目前我國CgA及5-HIAA檢測均未應(yīng)用于臨床,。

必要的生化檢測是g-NETs分型診斷的重要依據(jù),。1型和2型患者血清胃泌素升高，3型血清胃泌素正常,。根據(jù)內(nèi)鏡,、病理及臨床表現(xiàn)特點，懷疑1型g-NETs的患者可化驗抗胃壁細胞抗體,、內(nèi)因子抗體、維生素B12水平以協(xié)助診斷自身免疫性胃炎,。病理診斷為g-NECs的患者無需做血清胃泌素檢測，而腫瘤標(biāo)志物NSE、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）可能升高,。

胃泌素瘤常見于十二指腸和胰腺,，因此病理診斷為十二指腸NENs的患者,，推薦進行血清胃泌素檢測,，以排查胃泌素瘤,。

血NSE在胃腸道NENsG1或G2中沒有診斷價值,，但部分晚期患者可見升高，也可用于NECs患者的病情監(jiān)測,。

1.內(nèi)鏡檢查及EUS

（1）胃：內(nèi)鏡檢查對g-NENs的診斷和臨床分型至關(guān)重要,。1型g-NETs內(nèi)鏡下表現(xiàn)為胃底或胃體的息肉或隆起,，75%為多發(fā)性病灶,，77%腫瘤最大徑<1cm,，伴萎縮性胃炎內(nèi)鏡表現(xiàn),。需要注意的是，自身免疫性萎縮性胃炎是泌酸區(qū)（胃體胃底）萎縮而非泌酸區(qū)（胃竇）相對正常,，且其萎縮是整個泌酸區(qū)同步進行性萎縮,，明顯有別于幽門螺桿菌感染引起的萎縮性胃炎（萎縮發(fā)生是先胃竇再胃體,、先小彎再向大彎的進展模式）。懷疑1型g-NETs,，鏡下活檢除了取息肉病灶以外,，還要在胃底,、胃體和胃竇各取2塊黏膜以評估背景疾病,。對于少數(shù)腫瘤長徑≥1cm的患者治療前應(yīng)行EUS評估T分期。2型g-NETs內(nèi)鏡表現(xiàn)類似1型,，胃底或胃體多發(fā)、小息肉樣隆起,，但背景為肥厚性胃炎樣表現(xiàn),，常伴有高胃酸導(dǎo)致的多發(fā)性潰瘍,，胃竇部正常。懷疑2型g-NET時,，內(nèi)鏡盡量深入十二指腸至下角,，甚至升部,，仔細觀察，排查十二指腸胃泌素瘤,。3型g-NETs和g-NECs內(nèi)鏡下均為單發(fā)病灶，可發(fā)生于全胃任何部位,，胃黏膜正常或各種炎癥,。

（2）直腸：大多數(shù)直腸NETs在體檢中偶然發(fā)現(xiàn),，常位于直腸中部前壁或側(cè)壁（距離肛門直腸交界處4～8cm）,，約80%長徑<1cm,，少數(shù)長徑＞2cm。長徑＞1cm者,，尤其是長徑＞2cm應(yīng)警惕淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移,；內(nèi)鏡表現(xiàn)一般為圓形或類圓形扁平隆起，表面黏膜為光滑正常黏膜,，色澤常顯淺黃色,。瘤體可呈亞蒂狀,、充血伴中央凹陷,、糜爛和潰瘍等表現(xiàn),，提示腫瘤可能存在浸潤及遠處轉(zhuǎn)移,，但尚無定論,。

（3）EUS：內(nèi)鏡下治療前評估瘤體大小,、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是關(guān)鍵,。研究顯示,，EUS對NETs病變的浸潤深度評估的準(zhǔn)確率在91%～100%。

2.影像學(xué)檢查

常規(guī)的影像學(xué)手段（CT或MRI）及分子影像的適用要點參見pNENs部分,。1型g-NETs無需常規(guī)行CT、MRI或生長抑素受體顯像,，但對于腫瘤長徑≥1cm的患者治療前應(yīng)行EUS,，并行全身影像學(xué)檢查以明確分期。2型g-NETs由于易合并MEN1,，應(yīng)當(dāng)行包括垂體,、甲狀旁腺、胸腹部等部位的全身檢查,。3型g-NETs和g-NECs應(yīng)該參照胃腺癌進行全身檢查,。由于原發(fā)灶不明NENs多為小腸來源，CT小腸造影和MRI小腸造影有助于發(fā)現(xiàn)和診斷小腸病變,，兩種成像的價值相當(dāng),，生長抑素受體PET-CT顯像也有助于發(fā)現(xiàn)較為隱匿的原發(fā)灶。直腸NETs建議行EUS及盆腔MRI判斷腫瘤的T,、N分期。

胃腸NENs的分級標(biāo)準(zhǔn)與胰腺一致（具體內(nèi)容參見pNENs病理學(xué)特征部分）,。

1.g-NENs的病理學(xué)特征

g-NENs與胰腺和腸道NENs不同的是高分化g-NETs因其發(fā)病機制不同分為3個臨床病理亞型。

1型和2型g-NETs在病理上有許多共同之處,，兩者均來源于胃底和胃體分泌組胺的ECL細胞，故腫瘤只定位于胃底和胃體,，呈多發(fā)息肉樣病變，腫瘤細胞除了表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA,、Syn,、CD56,、INSM1外,，所有ECL細胞NETs VMAT2,、HDC和SSTR2A呈陽性。ECL細胞NETs通常表現(xiàn)為小葉和（或）小梁結(jié)構(gòu),，由分化良好的細胞組成，具有嗜酸性胞漿和均一圓形細胞核,，缺乏明顯核仁,，核分裂象很少，沒有壞死,，病理分級多為G1或G2,，G3罕見,。1型和2型g-NETs背景胃黏膜均存在ECL細胞的單純性增生、線性增生,、微結(jié)節(jié)性增生,、腺瘤性增生以及異型增生等各種不同程度的增生性病變。兩者不同之處在于基礎(chǔ)病因不同所致背景胃黏膜改變不同,，1型g-NETs背景黏膜顯示胃底和胃體固有腺萎縮,，常伴腸化和假幽門腺化生,，胃竇黏膜可見胃泌素G細胞增生（Gastrin陽性）,；而2型g-NETs與之相反,，背景胃黏膜顯示壁細胞增生,，胃竇黏膜胃泌素G細胞不增生（長期使用抑酸藥者除外）。

3型g-NETs可以來自胃內(nèi)各種神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（例如分泌血清素的EC細胞,、分泌胃泌素的G細胞和分泌生長抑素的D細胞,，也可以來自ECL細胞）,，常單發(fā)，無部位特異性,，病理分級范圍為G1～G3，與1型和2型g-NETs不同之處在于背景胃黏膜沒有明顯萎縮或增生,，也沒有神經(jīng)內(nèi)分泌細胞系列增生現(xiàn)象,。

病理醫(yī)師在診斷g-NETs時,，不僅要根據(jù)Ki-67指數(shù)和核分裂給出明確的病理分級（NET G1,、G2、G3）,，同時還要描述腫瘤周圍背景胃黏膜是否正常,，是否有萎縮性胃炎或壁細胞增生以及是否有神經(jīng)內(nèi)分泌細胞系列增生等改變,?？筛鶕?jù)腫瘤周圍背景胃黏膜改變，并結(jié)合胃鏡所見及臨床病史（胃泌素水平,、壁細胞抗體等）對g-NETs提出初步分型診斷,。

g-NECs及MiNENs的病理形態(tài)特點和診斷標(biāo)準(zhǔn)與胰腺一致（具體內(nèi)容參見pNENs病理學(xué)特征部分）,。

2.腸道NENs

（1）組織學(xué)特征：腸道NENs具有NENs的組織形態(tài)特征，組織分級標(biāo)準(zhǔn)參考2019版WHO消化系統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn),。

（2）免疫表型特征：病理組織學(xué)診斷應(yīng)當(dāng)采用HE染色觀察,，通過使用幾種抗體（CgA、Syn,、INSM1）的免疫組化染色來輔助鑒別診斷,，各標(biāo)志物有不同程度的特異度和靈敏度,。需要特別指出的是，CgB輔助診斷結(jié)直腸NETs,，黏液和CEA輔助診斷MiNENs,。與pNETs相似,，轉(zhuǎn)錄因子常用來提示原發(fā)部位,。中腸NETs表達CDX2，十二指腸NETs還可表達ISL1,、PDX1,，而來自結(jié)直腸的NETs常表達SATB2,，后腸NETs也表達PSAP。NECs的發(fā)生機制與多種轉(zhuǎn)錄因子相關(guān),，無器官特異性,，目前尚無生物標(biāo)志物可用于鑒別消化系統(tǒng)NECs的原發(fā)部位。

生長抑素受體染色支持NETs診斷,，并有助于區(qū)分NETs G3和NECs。但在十二指腸產(chǎn)生生長抑素的D細胞NETs中,，SSTR2明顯缺失,，而腫瘤表達SSTR5。

免疫組化Rb和p53見pNENs部分,。

（3）分子變異：結(jié)直腸NECs也常發(fā)生與腺癌相似的KRAS、APC基因變異,。20%～50%結(jié)直腸NECs發(fā)生BRAF V600E突變，右半結(jié)腸較多見,?？赏ㄟ^下一代測序進行多基因突變分析,。對BRAF突變的檢測也可采用免疫組化初篩的方法。

在少數(shù)結(jié)直腸NENs及MiNENs中也發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài),。一般而言，dMMR相當(dāng)于MSI-H,，錯配修復(fù)功能完整相當(dāng)于微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定,?？刹捎妹庖呓M化初篩，基因檢測進一步證實,。

1.GI-NENs的手術(shù)及內(nèi)鏡下治療

（1）g-NENs

不同分型的g-NENs的治療原則不同。

① 1型g-NETs：1型g-NETs患者首選內(nèi)鏡下治療并定期隨訪。對于<1cm的多發(fā)腫瘤,，經(jīng)活檢證實后可行內(nèi)鏡下切除或隨訪觀察（長徑<0.5cm）,；對≥1cm的g-NENs,，應(yīng)當(dāng)行EUS,，根據(jù)浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定內(nèi)鏡下切除還是外科手術(shù)切除。1型g-NETs為散在多發(fā),，內(nèi)鏡切除難以清除所有病灶，因此胃內(nèi)復(fù)發(fā)常見,。對于多發(fā)性,、內(nèi)鏡切除后反復(fù)復(fù)發(fā)的1型g-NETs患者可考慮使用SSA,。多個小樣本研究結(jié)果顯示,，SSA的使用可減少復(fù)發(fā)，但具體用法和療程還缺乏前瞻性的大樣本研究,。國內(nèi)研究表明,，中藥治療對于1型g-NETs減緩復(fù)發(fā)及改善癥狀具有一定作用,。

②2型g-NENs：2型g-NENs非常罕見，繼發(fā)于胃泌素瘤。如胃泌素瘤可切除則建議行外科手術(shù),。如原發(fā)胃泌素瘤不可切除或伴不可切除遠處轉(zhuǎn)移,，則建議高劑量PPI聯(lián)合全身系統(tǒng)性治療。胃泌素瘤往往與MEN1相關(guān)，可能伴發(fā)甲狀旁腺,、垂體等病變，建議對該類患者進行MDT討論以明確治療方案。

③3型g-NETs和g-NECs：3型g-NETs患者,，當(dāng)腫瘤侵及固有肌層（T2）及以上或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦行根治性切除+淋巴結(jié)清掃,；如腫瘤<1cm，未侵及固有肌層,，病理為NETG1的患者可行內(nèi)鏡下治療。g-NECs外科手術(shù)機會少,，切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍同胃腺癌的手術(shù)原則,。

（2）d-NENs

① 壺腹周圍：建議外科手術(shù)切除，手術(shù)方式主要以胰十二指腸切除為主,。對于病理低級別,，局限于黏膜層或黏膜下層、長徑<2cm的壺腹周圍d-NENs,，如能保證切緣陰性和手術(shù)安全性,，可在經(jīng)驗豐富的中心開展局部切除。

② 非壺腹周圍：≤1cm的d-NENs,，如局限于黏膜或黏膜下層,、低級別（G1）且不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議內(nèi)鏡下切除,。對于1cm<腫瘤≤2cm,、局限于黏膜或黏膜下層、低級別（G1）且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非壺腹周圍d-NENs,，治療方式可考慮局部切除或內(nèi)鏡下切除,，此部分腫瘤行內(nèi)鏡切除難度較高,，并發(fā)癥相對多見，切緣陽性風(fēng)險高,，建議外科醫(yī)師與內(nèi)鏡醫(yī)師充分溝通,，謹(jǐn)慎地選擇治療方案。對于腫瘤>2cm或浸潤肌層及以上或病理分級G2或G3或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，則建議外科手術(shù)切除,，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況行淋巴結(jié)清掃。

經(jīng)內(nèi)鏡下切除的d-NENs,，如術(shù)后病理提示腫瘤浸潤固有肌層及以上（≥T2）或病理分級G2或G3或切緣陽性,，則應(yīng)根據(jù)患者一般情況和意愿決定是否行根治性手術(shù)切除。

（3）空回腸NENs

根治性切除+淋巴結(jié)清掃（包括腸系膜周圍淋巴結(jié)）為首選的治療方式,，推薦區(qū)域淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥8枚,。因小腸NENs有多發(fā)傾向，術(shù)中必須仔細探查全小腸,。由于接受SSA治療的患者發(fā)生膽石癥的概率增高,，可考慮同時切除膽囊，但目前尚無前瞻性研究證實患者可因此獲益,。對于存在遠處轉(zhuǎn)移的患者,，建議通過MDT討論制定手術(shù)方案，無論轉(zhuǎn)移灶可否切除,，切除原發(fā)灶可能為患者帶來生存獲益,，尤其是有腸梗阻風(fēng)險的患者。對于有激素分泌癥狀或者為其他治療做準(zhǔn)備的患者,，可考慮行姑息性減瘤手術(shù),。

（4）闌尾NENs

闌尾NENs建議外科手術(shù)治療，手術(shù)方式包括單純闌尾切除術(shù)和右半結(jié)腸切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃,?！?/span>1cm的闌尾NETs僅行單純闌尾切除術(shù)即可；1cm<腫瘤≤2cm的闌尾NETs,，建議行單純闌尾切除術(shù),，如伴有高危因素（R1或R2切除、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、腫瘤位于闌尾根部,、腫瘤侵犯系膜>3mm、伴有神經(jīng)血管侵犯,、腫瘤分級為G2或G3）,，則建議行右半結(jié)腸切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃；>2cm的闌尾NETs或NECs則建議行右半結(jié)腸切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃,。

（5）結(jié)腸NENs

結(jié)腸NENs建議行根治性手術(shù)切除,，手術(shù)切除范圍和區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍參照結(jié)腸腺癌。對于腫瘤<2cm,、不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且病理分級為G1或G2的結(jié)腸NENs患者可考慮內(nèi)鏡下切除,，內(nèi)鏡下切除切緣陽性者需要行補救性根治性手術(shù)（結(jié)腸切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃）。對伴有不可切除遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸NENs,，如出現(xiàn)原發(fā)部位梗阻,、出血或穿孔，則可考慮行姑息性原發(fā)灶切除術(shù),。

（6）直腸NENs

① <1cm的直腸NETs：分期為T1,、不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且病理分級為G1或G2，建議內(nèi)鏡下切除,；分期為T2,、不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且病理分級為G1或G2，建議局部切除,。

② 1～2cm的直腸NETs：分期為T1,、不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且病理分級為G1或G2，建議局部切除,；分期≥T2或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，建議根治性手術(shù)切除，手術(shù)切除范圍和區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍參照直腸腺癌,。

③ >2cm或G3直腸NETs：建議行根治性手術(shù)切除,，手術(shù)切除范圍和區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍參照直腸腺癌。

④ 直腸NECs：建議行根治性手術(shù)切除,，手術(shù)切除范圍和區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍參照直腸腺癌,。

直腸NENs的具體診療流程參見圖5。

與pNENs一樣,，肝臟是GI-NENs最容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的部位（具體內(nèi)容參見pNENs肝臟局部治療部分）,。GI-NETs G1、G2術(shù)后不推薦輔助治療,，NETsG3和NECs可考慮輔助化療,。

2.晚期GI-NENs的抗腫瘤增殖治療

（1）藥物治療：目前可用于晚期GI-NETs G1、G2的抗腫瘤增殖藥物包括SSA,、依維莫司,、索凡替尼等。NET G3或NECs患者治療參見pNENs藥物治療部分,。對于無癥狀的,、腫瘤負荷較低同時疾病穩(wěn)定的GI-NETs患者，可采取觀察等待策略,。

安慰劑對照Ⅲ期臨床研究PROMID結(jié)果證實,，一線治療使用長效奧曲肽可以顯著延長晚期中腸NETs患者（G1占95.3%）中位疾病進展時間（分別為14.3和6.0個月,，P=0.000072）。CLARINET研究納入3～6個月內(nèi)疾病無進展的Ki-67指數(shù)≤10%的晚期腸胰NETs患者,，蘭瑞肽水凝膠皮下注射對比安慰劑治療,，蘭瑞肽組中位PFS尚未達到，安慰劑組中位PFS為18.0個月（P<0.001）,。因此推薦SSA用于生長抑素受體陽性,、生長緩慢、Ki-67指數(shù)≤10%的晚期GI-NETs的一線治療,。SSA一線治療Ki-67>10%的G2 GI-NETs是否優(yōu)于其他治療方法,，缺少隨機對照研究數(shù)據(jù)支持。

RADIANT-4是一項對比依維莫司與安慰劑治療非功能性6個月內(nèi)疾病進展的晚期GI-NETs和肺NETs的Ⅲ期臨床研究,，結(jié)果顯示,，依維莫司組的中位PFS長于安慰劑組（分別為11和3.9個月，P<0.00001）,，并降低52%的疾病復(fù)發(fā)率和死亡率,。

隨機對照Ⅲ期SANET-ep研究中，納入198例1年內(nèi)疾病進展的晚期非胰腺NETs患者（GI-NETs占47%,，初治患者33%）,，與安慰劑比較，索凡替尼使PFS延長5.4個月（研究者評估PFS為9.2和3.8個月,，P<0.0001）,，索凡替尼組ORR也顯著高于安慰劑組（分別為10%和0）。

另外,，IFN-α可用于缺少其他有效治療方法的晚期GI-NETs的抗腫瘤增殖治療,。化療藥物治療晚期GI-NETs的療效較pNETs差,。在一項系統(tǒng)評價中,，化療治療晚期GI-NETs的ORR為11.5%。對于其他治療方法無效,、Ki-67指數(shù)較高或腫瘤顯著進展的患者可考慮化療,，方案包括CAPTEM及FOLFOX方案等。

（2）PRRT：NETTER-1研究是PRRT首個Ⅲ期國際多中心隨機對照研究,，入組的是不可手術(shù)的既往長效奧曲肽30mg治療進展的中腸NETs患者,，治療組為¹⁷⁷Lu-DOTATAE+長效奧曲肽30mg，對照組為長效奧曲肽加量至60mg,，PFS為主要研究終點,，PRRT組較對照組PFS顯著延長（28.4和8.5個月，P<0.001）,，ORR分別為18%及3%,，2021年公布的OS結(jié)果為48和36.3個月,，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PRRT組癥狀緩解和生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組,，后續(xù)抗腫瘤治療少于對照組,。目前，PRRT推薦用于生長抑素受體表達陽性的轉(zhuǎn)移性G1,、G2級GI-NETs的二線及以上治療,。對于NET G3及NECs,，回顧性研究結(jié)果表明,，PRRT的ORR為31%～41%，DCR為69%～78%,，NET G3組PFS為19個月,，NECs（Ki-67≤55%）組為11個月，而NECs（Ki-67>55%）組僅為4個月,，但上述研究的入組病例60%以上均為胰腺來源,，目前尚無前瞻性隨機對照研究結(jié)果公布。

（3）類癌綜合征及相關(guān)并發(fā)癥的治療：25%～50%的類癌綜合征患者合并CHD,，導(dǎo)致患者預(yù)后差,，5年生存率僅55%。由于CHD是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,，故所有患者應(yīng)常規(guī)（尤其是術(shù)前）進行超聲心動圖排查,，并可通過動態(tài)監(jiān)測B型利鈉肽及其前體早期發(fā)現(xiàn)CHD。CHD的主要表現(xiàn)為右心內(nèi)膜增厚,，呈斑點狀,、纖維化樣改變，導(dǎo)致三尖瓣以及肺動脈瓣回縮,、固定,，導(dǎo)致右室擴大，三尖瓣反流及右心功能衰竭,。右心室壓增高和右房增大可導(dǎo)致卵圓孔重開,，從而導(dǎo)致左心受損，這種情況下應(yīng)行卵圓孔修補術(shù),。如果診斷CHD,，應(yīng)當(dāng)在類癌綜合征及腫瘤控制穩(wěn)定時行瓣膜置換術(shù)，以延長患者的生存時間,。若患者存在肝轉(zhuǎn)移,，應(yīng)當(dāng)在處理肝轉(zhuǎn)移灶前行瓣膜置換術(shù)。

類癌綜合征應(yīng)采用SSAs控制癥狀,，可改善70%～80%患者的皮膚潮紅和腹瀉,；對于難治或耐藥等情況,，除肝轉(zhuǎn)移灶的局部治療外，可增加SSA劑量或縮短注射間隔,，以緩解癥狀,。在癥狀間歇性加重的情況下也可皮下注射短效奧曲肽。帕瑞肽是與生長抑素受體亞型1～3和5具有高結(jié)合力的SSA,，對于所有方案失敗的患者可以嘗試使用,。此外，IFN-α用于癥狀控制時（3～5 MU皮下注射,，每周3次）療效與SSA相似,，由于不良反應(yīng)較多，可用于生長抑素受體陰性患者或在SSA療效不佳時與SSA聯(lián)合使用,。特羅司他乙酯是色氨酸羥化酶（5-HT合成的限速酶）的口服抑制劑,，兩項隨機對照Ⅲ期研究（TELESTAR，TELECAST）證實,，特羅司他乙酯與安慰劑比較,，可顯著減少難治類癌綜合征患者的排便次數(shù)。因此,，特羅司他乙酯（250mg 3次/d）聯(lián)合SSA可用于治療SSA控制不佳的類癌綜合征相關(guān)的腹瀉,。PRRT也可改善SSA療效不佳的類癌綜合征癥狀。類癌綜合征癥狀在PRRT治療期間或之后可能發(fā)生一過性加重,，需要加以重視,。

隨訪總則及復(fù)查項目參見pNENs部分。姑息切除,、未切除或轉(zhuǎn)移的NENs患者,，應(yīng)每2～3個月隨訪1次。行根治性切除的NEC患者應(yīng)按照相應(yīng)部位的腺癌進行隨訪,。

1.g-NENs：1型g-NETs患者建議每6～12個月隨訪1次共5年,，包括胃鏡和相關(guān)化驗（維生素B12和甲狀腺功能），5年后每年隨訪1次,。對于R0或R1術(shù)后g-NENs患者,，建議每3～6個月隨訪1次共5年，以后每年隨訪1次,。

2.d-NENs：對于內(nèi)鏡下完整切除后,、無癥狀的患者，應(yīng)在半年,、2年和3年時復(fù)查,；根治手術(shù)后的患者，建議第1年每半年復(fù)查1次，以后每年復(fù)查1次,；不可切除,、存在遠處轉(zhuǎn)移、沒有癥狀或疾病進展緩慢無需治療的患者應(yīng)當(dāng)每3～6個月復(fù)查1次,。

3.空回腸NENs：G1,、G2腫瘤術(shù)后的患者，每6～12個月隨訪1次,。

4.闌尾NENs：對于<1cm或1～2cm間R0切除之后的患者不需隨訪,。而對于具有高危因素（闌尾周圍深度浸潤或血管侵犯）、R1切除,、腫瘤＞2cm的患者,，建議每3～12個月隨訪1次。

5.結(jié)直腸NENs：結(jié)腸NET G1,、G2術(shù)后的患者,，每6～12個月隨訪1次,。直腸NETs腫瘤<1cm者沒有固定隨訪要求,，如懷疑復(fù)發(fā)，建議行內(nèi)鏡檢查,；腫瘤1～2cm者,，每年隨訪1次；腫瘤>2cm者,，每3～12個月隨訪1次,。

在我國，臨床醫(yī)師對于GEP-NENs的認識已經(jīng)從起步走向重視的階段,，但是對于許多問題的認知缺乏充分的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實支持,。我們在參考國際指南的基礎(chǔ)上形成了本共識的新版，主要是希望臨床醫(yī)師在工作中,，特別注意GEP-NENs以及與其他疾病的鑒別,，規(guī)范診療行為和提高研究水平；針對具體的患者,，應(yīng)當(dāng)綜合多方面的情況,，全面衡量，實施個體化的診療,。本共識亦將根據(jù)有關(guān)研究的不斷進展,，定期加以更新和完善。

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執(zhí)筆團隊（按姓氏漢語拼音字母排序）

白春梅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

曹丹（四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科）

常曉燕（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院病理科）

程月鵑（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

霍力（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

賈茹（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科）

蔣力明（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像科）

紀(jì)元（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）

李潔（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科）

樓文暉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科）

陸明（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科）

羅杰（中日友好醫(yī)院病理科）

宋麗杰（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科）

譚煌英（中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科）

依荷芭麗·遲（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

殷飛（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科）

于江媛（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

原春輝（北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科）

吳明利（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院內(nèi)鏡中心）

徐建明（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部腫瘤內(nèi)科）

趙宏（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科）

專家組成員（按姓氏漢語拼音字母排序）

白春梅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

白雪莉（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科）

白玉賢（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科）

曹丹（四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科）

常曉燕（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院病理科）

陳嘉（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

陳治宇（復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

程月鵑（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

郝純毅（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外二科）

侯英勇（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）

胡涵光（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

黃莎（福建省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤內(nèi)科）

霍力（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

紀(jì)元（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）

賈茹（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科）

姜玉勃（山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)四科）

蔣力明（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像科）

李恩孝（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

李潔（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科）

李婷婷（解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科）

李宇紅（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

梁后杰（解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

林錦源（福建省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤內(nèi)科）

林振宇（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

劉磊（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科）

劉天舒（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

劉自民（青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科）

樓文暉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科）

陸明（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科）

羅杰（中日友好醫(yī)院病理科）

馬冬（廣東省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

馬虹（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

馬怡輝（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科）

毛晨宇（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

秦叔逵（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心）

施偉偉（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科）

宋麗杰（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科）

隋紅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

譚煌英（中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科）

王瑋（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃胰科）

王馨（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科）

王秀問（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

王哲海（山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科）

吳明利（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院內(nèi)鏡中心）

吳胤瑛（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

仵正（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科）

解方為（部隊聯(lián)勤保障第九〇〇醫(yī)院倉山院區(qū)腫瘤三科）

修典榮（北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科）

徐建明（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科）

徐農(nóng)（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

楊建偉（福建省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤內(nèi)科）

依荷芭麗·遲（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

殷飛（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科）

于江媛（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

原春輝（北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科）

曾珊（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科）

張鵬（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科）

張?zhí)剑ū本﹨f(xié)和醫(yī)院基本外科）

趙宏（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科）

周琪（重慶大學(xué)附屬涪陵中心醫(yī)院腫瘤科）

周宇紅（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

周志偉（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃胰科）

朱梁軍（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

朱鐵年（解放軍白求恩國際和平醫(yī)院腫瘤科）