準(zhǔn)確的生長(zhǎng)控制對(duì)于確保適當(dāng)?shù)钠鞴俅笮『蛣?dòng)物健康至關(guān)重要。許多信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡,，這反過(guò)來(lái)又決定了器官的大小。然而,，能夠感知發(fā)育中的器官何時(shí)達(dá)到適當(dāng)大小并指示停止進(jìn)一步生長(zhǎng)的機(jī)制仍然難以捉摸,。這些機(jī)制也可能協(xié)調(diào)再生，并且在出現(xiàn)缺陷時(shí)誘發(fā)腫瘤發(fā)生,。在這種情況下,，Hippo信號(hào)通路引起了人們的廣泛關(guān)注，因?yàn)樗南掠涡?yīng)物---轉(zhuǎn)錄輔激活因子Yap/Taz/Yki---的實(shí)驗(yàn)性過(guò)度激活可以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖,，導(dǎo)致顯著的器官過(guò)度生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生,。

Hippo信號(hào)通路整合了多種不同的生化和機(jī)械上的細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-胞外基質(zhì)信號(hào)，通過(guò)Yap/Taz/Yki調(diào)節(jié)基因表達(dá),。在目前的生長(zhǎng)控制模型中,，Yap/Taz/Yki的活性在發(fā)育過(guò)程中指導(dǎo)適量的細(xì)胞增殖，使它們?cè)谄鞴偕L(zhǎng)時(shí)具有活性,，在停止生長(zhǎng)時(shí)失活,。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自比利時(shí)魯汶大學(xué)和布魯塞爾自由大學(xué)的研究人員推斷一種在調(diào)節(jié)器官生長(zhǎng)中起著關(guān)鍵作用的信號(hào)通路應(yīng)該滿足三個(gè)要求：(i) 沒(méi)有它的信號(hào)輸入,，正常的生長(zhǎng)不會(huì)正常開(kāi)始或終止,；(ii) 它的活性與細(xì)胞增殖的空間和時(shí)間模式相關(guān)；(iii) 當(dāng)過(guò)度激活時(shí),，它產(chǎn)生更大但其他方面正常的器官,。因此，他們研究了Hippo信號(hào)通路是否符合器官生長(zhǎng)控制機(jī)制的這些標(biāo)準(zhǔn),。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月18日的Science期刊上,，論文標(biāo)題為“Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth”。

為了解決這一假設(shè),，這些作者研究了兩種常用的器官生長(zhǎng)控制模型,，即果蠅的眼睛和小鼠的肝臟，在這兩種模型中，他們研究了Hippo信號(hào)通路輸出的丟失對(duì)生長(zhǎng)的影響,，它在正常發(fā)育過(guò)程中的活性模式,，以及Yap/Taz/Yki的實(shí)驗(yàn)性過(guò)度激活所誘導(dǎo)的遺傳程序。

Hippo信號(hào)通路在器官生長(zhǎng)控制中的功能分析,。圖片來(lái)自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3679,。

他們的數(shù)據(jù)顯示，Hippo信號(hào)通路的輸出對(duì)肝前體細(xì)胞和果蠅視網(wǎng)膜細(xì)胞的發(fā)育增殖并不是必需的,。此外,，Yap/Taz/Yki的轉(zhuǎn)錄活性與發(fā)育期間的細(xì)胞增殖并不關(guān)聯(lián)，它們?cè)诟渭?xì)胞和果蠅視網(wǎng)膜細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)性過(guò)度激活并沒(méi)有重新激活前體細(xì)胞程序,。相反,，Yap/Taz/Yki在特定的細(xì)胞類型---果蠅鱗狀足周上皮細(xì)胞（squamous peripodial epithelial cell）和小鼠膽管細(xì)胞---中是有活性的和必需的，它們的過(guò)度激活誘發(fā)了部分類似于這些細(xì)胞中正常遺傳程序的異?；虮磉_(dá)譜,。最后，在果蠅的功能篩選中發(fā)現(xiàn)了Hippo信號(hào)通路的幾個(gè)靶基因,，這些基因是異位過(guò)度生長(zhǎng)所需要的,，但不是正常生長(zhǎng)所需要的。

綜上所述,，這些數(shù)據(jù)顯示Hippo信號(hào)通路并不能指導(dǎo)正常的器官生長(zhǎng),，并且經(jīng)典的Hippo突變體過(guò)度生長(zhǎng)表型代表了Yap/Taz/Yki的功能獲得情況，這種功能獲得涉及到在Hippo依賴性細(xì)胞類型中正常表達(dá)的基因的異位表達(dá),。需要內(nèi)源性Hippo信號(hào)通路輸出的細(xì)胞,，比如鱗狀細(xì)胞，都有機(jī)械應(yīng)力,。因此,，Hippo信號(hào)通路參與了細(xì)胞對(duì)機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)以及形態(tài)上受到挑戰(zhàn)的細(xì)胞的分化和穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)糾正了長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)Hippo信號(hào)通路在器官生長(zhǎng)中的作用的誤解,，并揭示了需要重新評(píng)估人們對(duì)它在其他背景下的功能的理解,，如在癌癥和再生方面。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

W. Kowalczyk et al. Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth, Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3679.