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Hippo信號(hào)通路由一組保守的激酶構(gòu)成，是一條抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)通路,。在哺乳動(dòng)物中,，Hippo信號(hào)通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環(huán)境的生長(zhǎng)抑制信號(hào)后，經(jīng)過(guò)一系列激酶的磷酸化反應(yīng),，最終作用于下游效應(yīng)因子YAP和TAZ,。YAP和TAZ繼而與細(xì)胞骨架蛋白相互作用,，被滯留在胞質(zhì)內(nèi),，不能進(jìn)入細(xì)胞核行使其轉(zhuǎn)錄激活功能,，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)器官大小和體積的調(diào)控。

近年來(lái)的研究證實(shí)：Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路還在癌癥發(fā)生,、組織再生以及干細(xì)胞的功能調(diào)控上發(fā)揮著重要的作用,。下面，我們就來(lái)詳細(xì)的看看Hippo信號(hào)通路的作用機(jī)制,。

Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)是一種刺激成骨作用的基本轉(zhuǎn)錄因子,。研究發(fā)現(xiàn), TAZ與RUNX2結(jié)合能強(qiáng)有力地促進(jìn)骨發(fā)生程序的執(zhí)行。將鼠骨髓來(lái)源MSCs中的TAZ敲低后在成骨條件培養(yǎng), 會(huì)出現(xiàn)鈣沉積作用喪失, 成骨細(xì)胞分化缺陷,。在C2C12細(xì)胞中敲除TAZ可抑制其分化為成骨細(xì)胞, 而TAZ水平增加又會(huì)促進(jìn)其向骨細(xì)胞分化,。

YAP在MSCs向骨細(xì)胞分化中的作用還未完全闡明。YAP含有一個(gè)SH3結(jié)合結(jié)構(gòu)域, 可以直接與非受體酪氨酸激酶Src結(jié)合, 而TAZ缺少這一SH3結(jié)合結(jié)構(gòu)域,。有研究認(rèn)為, YAP也可作為RUNX2的共激活因子, 核定位的YAP突變體能促進(jìn)骨形成,。

然而, 還有研究發(fā)現(xiàn), YAP在應(yīng)答于Src刺激時(shí), 可作為骨鈣素啟動(dòng)子上RUNX2的共抑制因子發(fā)揮功能。YAP與RUNX2的結(jié)合受到Src介導(dǎo)的YAP酪氨酸磷酸化促進(jìn), 在人骨髓來(lái)源的MSCs中, 抑制Src活性會(huì)刺激成骨細(xì)胞分化,。因而, Hippo信號(hào)通路與酪氨酸激酶信號(hào)通路交叉對(duì)話(huà)在骨細(xì)胞分化中的作用還需進(jìn)一步研究,。

MSCs的另一個(gè)命運(yùn)決定方向?yàn)橄蛑炯?xì)胞分化, Hippo信號(hào)通路在這一過(guò)程發(fā)揮核心作用。在3T3-L1脂肪祖細(xì)胞或鼠骨髓來(lái)源MSCs中, 敲低TAZ并在促脂肪生成條件培養(yǎng), 脂肪細(xì)胞形成增加, 表明TAZ作為脂肪形成的負(fù)向調(diào)控因子發(fā)揮功能,。過(guò)氧化物增殖子激活型受體γ(PPARγ)是核激素受體超家族成員, 在脂肪形成過(guò)程中作為一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮功能,。

TAZ通過(guò)結(jié)合到PPARγ的PPXY模序上抑制PPARγ活性。在脂肪形成過(guò)程中YAP是否以相似方式發(fā)揮功能目前還未進(jìn)行研究,。有趣的是, MST1和MST2激酶可促進(jìn)SAV1與PPARγ結(jié)合, 這種結(jié)合是由SAV1的WW結(jié)構(gòu)域與PPARγ的PPXY模體介導(dǎo),。在3T3-L1細(xì)胞中, SAV1表達(dá)會(huì)穩(wěn)定PPARγ蛋白水平, 而SAV1敲低會(huì)導(dǎo)致PPARγ水平降低。SAV1與PPARγ結(jié)合可能阻斷了PPARγ被泛素化通路元件接近, 并阻止蛋白酶體對(duì)PPARγ的降解,。

事實(shí)上, SAV1可能也與TAZ競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合PPARγ, 因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白結(jié)合在同一個(gè)PPXY模體上,。由于MST1/2與SAV1刺激LATS1/2的活性, 它們還可能通過(guò)促進(jìn)TAZ磷酸化使其定位于細(xì)胞質(zhì), 間接影響TAZ與PPARγ在細(xì)胞核中結(jié)合。SAV1是否通過(guò)調(diào)控TAZ發(fā)揮功能目前還不清楚, 但它在脂肪形成過(guò)程中的作用表明Hippo信號(hào)通路其他元件也參與了這一過(guò)程,。

成體骨骼肌的再生主要通過(guò)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化完成, 肌發(fā)生分化因子1(Myo D),、肌肉調(diào)節(jié)因子4(Mrf 4)以及myogenin等轉(zhuǎn)錄因子在肌衛(wèi)星細(xì)胞分化中起作用。 研究發(fā)現(xiàn), 除肌衛(wèi)星細(xì)胞外, 存在于成體許多部位中的MSCs也能支持骨骼肌再生,。

在肌衛(wèi)星細(xì)胞中, 異位過(guò)表達(dá)TAZ會(huì)以一種Myo D依賴(lài)性方式增強(qiáng)生肌基因表達(dá)并加速肌纖維的形成, 而TAZ敲低會(huì)延遲生肌分化,。與此類(lèi)似, 在MSC樣細(xì)胞中, TAZ與Myo D共表達(dá)會(huì)加快Myo D誘導(dǎo)的生肌性分化。進(jìn)一步研究顯示, 在MSC樣細(xì)胞和成肌細(xì)胞中, TAZ通過(guò)WW結(jié)構(gòu)域與Myo D相互作用, 增強(qiáng)Myo D與myogenin基因啟動(dòng)子結(jié)合, 激活myogenin和MCK基因轉(zhuǎn)錄, 誘導(dǎo)肌細(xì)胞終末分化的發(fā)生,。

綜上所述,，Hippo信號(hào)通路是一條抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)通路。 近年來(lái)的研究證實(shí)：Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路還在癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移,、組織再生以及干細(xì)胞的功能調(diào)控上發(fā)揮著重要的作用,。Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究正越來(lái)越受到分子生物學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

The Hippo pathway effectors YAP and TAZ promotecell growth by modulating amino acid signaling to mTORC1.