葉教授(前排右二)與她的研究團隊成員。

目前,，AD是一種不可逆轉(zhuǎn)的疾病,，且沒有有效治療方法，正影響全球逾5000萬人口,。其中一個關(guān)鍵障礙是,，此病癥的致病機制復(fù)雜且有許多未知之處，可用于開發(fā)藥物的有效靶點很少,。早前有研究發(fā)現(xiàn),，AD患者大腦中的免疫細胞（小膠質(zhì)細胞），無法有效清除有害的淀粉樣蛋白斑（Aβ）,，導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能失調(diào),，引起記憶喪失和認知障礙。至于排毒障礙的原因還有待深入探索,。

近日,，葉教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊發(fā)現(xiàn)，血液中的可溶性ST2（sST2）蛋白在抑制小膠質(zhì)細胞的Aβ清除起著關(guān)鍵作用,。隨著年齡增長,，血液和大腦中sST2蛋白含量的增加會擾亂細胞因子白介素33（IL-33）的功效，降低小膠質(zhì)細胞清除Aβ的能力,，導(dǎo)致Aβ累積,。研究團隊于較早前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-33在大腦中能夠促進小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除，從而起到有益的功效,。而是次團隊進一步發(fā)現(xiàn),，降低體內(nèi)sST2含量則有助防護AD，以及改善AD相關(guān)病理,。

同時,，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，sST2蛋白水平受遺傳因素影響,。其中,，帶有rs1921622基因變異的人士即使在年齡增長時，其血液和大腦中的sST2蛋白含量依舊會處于相對較低水平,，因而罹患AD的風(fēng)險亦較低,。這種情況在帶有APOE4 基因突變的女性中尤為明顯（APOE4是AD的最強遺傳風(fēng)險因素）。根據(jù)團隊所做的腦部尸檢研究,，帶有rs1921622基因變異的人士在罹患AD時病理特征較為輕度,， 即Aβ斑塊沉積較少，反映其大腦中的小膠質(zhì)細胞可以更有效地清除Aβ,。

綜合而言,，這些重要發(fā)現(xiàn)揭示降低sST2蛋白水平可以是治療AD的一種方法，有助研發(fā)創(chuàng)新治療策略。該創(chuàng)新策略只須調(diào)控血液中的蛋白,，與其他針對大腦的AD治療策略相比,，更簡單更安全，亦為帶有APOE4基因突變的女性等高危人群帶來希望,。據(jù)統(tǒng)計,，帶有APOE4基因突變的女性，在AD患者中占25%至50%,，她們罹患AD風(fēng)險更高,，發(fā)病后癥狀更嚴重。

該圖顯示在AD患者大腦中,，高濃度sST2是如何抑制小膠質(zhì)細胞清除Aβ的功能：血液中的 sST2蛋白進入大腦(1),。sST2作為誘餌受體，可以與IL-33結(jié)合,，阻斷小膠質(zhì)細胞中正常的IL-33信號傳導(dǎo)(2),，從而降低小膠質(zhì)細胞清除Aβ的能力(3)，導(dǎo)致Aβ斑塊聚集(4),。

葉教授說：「是次研究進一步提高了我們對AD發(fā)病機制的理解,，并為AD新藥開發(fā)提供了重要靶點。由此可見,，精準醫(yī)學(xué)對于治療這種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病至關(guān)重要,。下一步工作是開發(fā)針對 sST2 的臨床干預(yù)措施，評估其在預(yù)防和治療AD方面的可行性,，特別是帶有APOE4基因突變,、發(fā)病風(fēng)險較高的女性?！?/p>

這項研究獲香港特區(qū)政府的InnoHK計劃支持,，并由港科大、倫敦大學(xué)學(xué)院和史丹福大學(xué)研究團隊,，以及威爾士親王醫(yī)院,、墨爾本大學(xué)和伊迪斯科文大學(xué)的臨床專家合作進行。研究成果近日刊載于國際權(quán)威科學(xué)期刊《自然-衰老》,，并在Alzforum等關(guān)注AD 研究的學(xué)術(shù)交流平臺引發(fā)熱議。