1. 膿毒癥集束化早期實(shí)施的重要性

1 h集束化治療要求在1 h 內(nèi)立即開(kāi)始對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行緊急處理,。但要在1 h內(nèi)迅速完成對(duì)患者各種生命體征,、檢查結(jié)果,、感染狀態(tài)以及多個(gè)重要器官功能的全面評(píng)估，并及時(shí)進(jìn)行初始液體復(fù)蘇和抗感染治療,，這就要求臨床實(shí)踐中對(duì)膿毒癥患者必須早期識(shí)別,，否則極有可能錯(cuò)過(guò)指南推薦的最佳治療時(shí)機(jī)。

研究發(fā)現(xiàn)1 h膿毒癥集束化治療的實(shí)施可顯著提高患者存活率,。在1 h膿毒癥集束化治療中,，乳酸監(jiān)測(cè)、液體復(fù)蘇,、血培養(yǎng),、廣譜抗生素以及血管活性藥使用的早期實(shí)施均可有效提高患者存活率。

2. 乳酸監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用

人體大部分乳酸的產(chǎn)生來(lái)自骨骼肌,。乳酸從組織中釋放到循環(huán)中,，在肝臟（60%）和腎臟（30%）中代謝,，通過(guò)糖異生回到葡萄糖，在糖酵解的各個(gè)器官中再利用,。乳酸酸中毒分為兩類(lèi),，A型乳酸酸中毒由組織缺氧或全身灌注不足引起，B型則由其他因素造成,，無(wú)氧糖酵解通常見(jiàn)于危重癥疾病,。任何全身性循環(huán)休克狀態(tài)（低血容量、心源性,、分布性,、阻塞性）都會(huì)導(dǎo)致組織灌注減少，造成組織缺氧和A型乳酸酸中毒,。局部低灌注也是乳酸酸中毒的常見(jiàn)誘因,，如繼發(fā)于動(dòng)脈或靜脈血栓形成、間隔室綜合征,、創(chuàng)傷,、燒傷、壞死性軟組織感染,、橫紋肌溶解或醫(yī)源性外科阻斷導(dǎo)致肢體或單器官缺血等,。即使灌注正常，血氧含量也可能降低,，導(dǎo)致A型乳酸酸中毒,。常見(jiàn)原因有繼發(fā)于呼吸衰竭、嚴(yán)重貧血或一氧化碳中毒的低氧血癥等,。不過(guò),，只有當(dāng)?shù)脱跹Y相當(dāng)嚴(yán)重時(shí)（PaO2＜35 mmHg），乳酸才會(huì)升高,。當(dāng)乳酸生成率大于肝臟的乳酸清除率并超過(guò)腎臟排泄率（5~6 mmol/L）時(shí),，所有上述這些病理生理狀態(tài)均會(huì)導(dǎo)致高乳酸血癥。

B型乳酸酸中毒是無(wú)證據(jù)表明組織氧供不足時(shí)發(fā)生的乳酸酸中毒,。雖然B型較A型少見(jiàn),，但鑒別診斷卻很廣泛。肝腎功能障礙時(shí),，清除率下降可導(dǎo)致乳酸升高,；而肝作為糖異生的主要器官，發(fā)生肝硬化或終末期肝病時(shí)乳酸升高尤為明顯,。膿毒癥與A型和B型乳酸酸中毒都具有相關(guān)性,。由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，膿毒癥與膿毒癥休克會(huì)導(dǎo)致大循環(huán),、微循環(huán)和細(xì)胞水平的紊亂,。

對(duì)于A型乳酸酸中毒,，應(yīng)注重恢復(fù)局部或全身組織灌注，首要原則為容量復(fù)蘇,，使用血管活性藥物進(jìn)行循環(huán)支持,，以及控制原發(fā)因素。若診斷不明確,，可以假定存在組織低灌注直至找到其他證據(jù),。對(duì)于B型乳酸酸中毒，通常需要停用誘發(fā)藥物或糾正原發(fā)代謝障礙,，但要確定源頭往往很難,。

傳統(tǒng)研究認(rèn)為乳酸升高預(yù)示著不良結(jié)局和死亡率的升高。目前對(duì)于乳酸的應(yīng)用著重于對(duì)膿毒癥的早期識(shí)別與治療,。2016年SSC指南1 h集束化治療要點(diǎn)就包括了初始乳酸監(jiān)測(cè),，若＞2 mmol/L則在2~4 h內(nèi)復(fù)測(cè)，若出現(xiàn)低血壓或乳酸≥4 mmol/L,，則快速輸注晶體液30 ml/kg（2018版延續(xù)了該建議）,。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示早期乳酸靶向治療能夠顯著降低死亡率。

進(jìn)行最初的液體復(fù)蘇后,，應(yīng)審慎評(píng)估患者的容量狀態(tài)以避免超負(fù)荷,。在5 L液體復(fù)蘇后，每多輸注1 L,，死亡率升高2.3%,。若清除失敗，應(yīng)拓寬視野,，再次進(jìn)行鑒別診斷,，找到乳酸升高的隱匿原因。

3. 抗生素的合理應(yīng)用

• 對(duì)于可能患有膿毒癥休克或膿毒癥可能性高的成人患者,，推薦立即使用抗菌藥物,，最好在識(shí)別后1 h內(nèi)使用。

• 對(duì)于感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）高風(fēng)險(xiǎn)的成人膿毒癥/膿毒癥休克患者,，推薦經(jīng)驗(yàn)性使用覆蓋MRSA的抗菌藥物,。

• 對(duì)于感染MDR高風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者,，推薦聯(lián)合使用兩種覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥,。

• 對(duì)于成人膿毒癥/膿毒癥休克患者，推薦根據(jù)公認(rèn)的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原則和特定的藥物特性來(lái)優(yōu)化抗菌藥的劑量策略,。

• 對(duì)于成人膿毒癥/膿毒癥休克患者,，推薦每日評(píng)估抗菌藥物的降級(jí)策略，而不是使用固定的治療療程且不進(jìn)行每日評(píng)估降級(jí)指征,。

• 對(duì)于最初診斷為膿毒癥/膿毒癥休克且感染源已得到充分控制的成人患者,，推薦使用較短時(shí)間的抗菌藥物治療,。

4. 血培養(yǎng)的臨床應(yīng)用

抗生素治療前行血液培養(yǎng)，至少要從不同的外周部位進(jìn)行兩次血液培養(yǎng),，經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后可降低血液培養(yǎng)的敏感性,。抗生素前血培養(yǎng),，尤其是陽(yáng)性結(jié)果可顯著改善膿毒癥預(yù)后,，但不應(yīng)為獲取/等待培養(yǎng)結(jié)果而推遲抗生素使用時(shí)間。

5. 液體的管理

對(duì)成人膿毒癥/膿毒癥休克患者：① 推薦使用晶體液作為復(fù)蘇的一線藥物,；② 推薦使用平衡鹽溶液而不是生理鹽水進(jìn)行復(fù)蘇,；③ 推薦對(duì)接受大量晶體液復(fù)蘇的患者聯(lián)合使用白蛋白，而非單獨(dú)使用晶體液,；④ 不推薦使用羥乙基淀粉和明膠進(jìn)行復(fù)蘇,。

在液體復(fù)蘇方面，最佳晶體液的選擇仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題,。既往研究表明,，相較于生理鹽水，平衡液并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì),，而支持生理鹽水的多為一些低質(zhì)量證據(jù),。兩項(xiàng)相關(guān)的大型RCT研究仍在進(jìn)行中，值得持續(xù)關(guān)注,。而對(duì)于白蛋白的使用,，雖然一些單中心研究和Meta分析顯示，相較于單獨(dú)使用晶體液,，白蛋白與晶體液聯(lián)用在病死率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。但當(dāng)患者接受大量晶體液復(fù)蘇時(shí)，白蛋白可以被看作是液體復(fù)蘇的一部分,。

2016年SSC指南強(qiáng)烈建議不要在膿毒癥/膿毒癥休克患者中使用羥乙基淀粉,，鑒于目前無(wú)顛覆性觀點(diǎn)提出，2021年SSC指南繼續(xù)保持反對(duì),。

6. 血管活性藥物的使用

指南推薦使用去甲腎上腺素作為一線升壓藥物,，而非其他血管收縮藥，初始平均動(dòng)脈壓（MAP 65mmHg）仍是治療目標(biāo),。如無(wú)法獲得去甲腎上腺素,，可用腎上腺素或多巴胺替代，但鼓勵(lì)努力提高去甲腎上腺素的可用性,。使用多巴胺和腎上腺素時(shí),，應(yīng)特別關(guān)注有心律失常風(fēng)險(xiǎn)的患者。對(duì)應(yīng)用去甲腎上腺素后MAP仍不達(dá)標(biāo)的膿毒癥休克患者，建議聯(lián)合使用血管加壓素,，而非一味增加去甲腎上腺素的劑量,。血管加壓素通常在去甲腎上腺素劑量達(dá)到0.25~0.50 μg/（kg·min）時(shí)開(kāi)始使用。如應(yīng)用去甲腎上腺素和血管加壓素后MAP仍不達(dá)標(biāo),，建議加用腎上腺素,。

在正性肌力藥的使用方面，如膿毒癥休克患者伴有心功能不全,，循環(huán)容量和動(dòng)脈血壓足夠,，但灌注仍持續(xù)不足，指南建議在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用多巴酚丁胺,，或單獨(dú)使用腎上腺素,，但不建議使用左西孟旦。

指南建議直接通過(guò)外周靜脈通路輸注血管收縮藥物以恢復(fù)MAP,，不應(yīng)等待中心靜脈通路開(kāi)通后才啟動(dòng)升壓治療,。該建議或許可消除臨床醫(yī)師對(duì)外周血管給予血管活性藥會(huì)導(dǎo)致組織壞死的過(guò)度擔(dān)憂。研究表明,，短時(shí)間內(nèi)（＜6 h）通過(guò)外周血管輸注血管活性藥并不造成組織損傷或其他后遺癥,，即使出現(xiàn)藥物經(jīng)外周血管外滲到局部組織。相較于緊急開(kāi)放中心靜脈通路再啟用升壓治療導(dǎo)致?lián)尵葧r(shí)機(jī)的延遲,，通過(guò)肘窩附近外周靜脈短時(shí)間內(nèi)輸注血管活性藥是更明智的舉措,。

7. 機(jī)械通氣

• 合并呼吸衰竭無(wú)創(chuàng)時(shí)，推薦高流量鼻導(dǎo)管吸氧而不是無(wú)創(chuàng)通氣,。

• 合并ARDS有創(chuàng)時(shí),，仍推薦采取保護(hù)性小潮氣量通氣策略（6 ml/kg，平臺(tái)壓上限為 30 cmH2O）,。

• 中重度ARDS,，推薦每天俯臥位通氣時(shí)間超過(guò)12 h；間歇性使用肌松劑,。

• 嚴(yán)重ARDS,，常規(guī)機(jī)械通氣失敗時(shí)，可使用靜脈-靜脈體外膜肺氧合（VV-ECMO）治療,。

相較于2016年SSC指南,，2021年指南強(qiáng)烈推薦膿毒癥所致的ARDS成人患者采用肺保護(hù)性通氣策略，同時(shí),，關(guān)于通氣量及PEEP的設(shè)置也與2016年SSC指南保持一致,。本指南對(duì)在膿毒癥所致低氧性呼吸困難和ARDS患者中使用高流量鼻導(dǎo)管吸氧與VV-ECMO做了單獨(dú)推薦，但考慮目前尚無(wú)足夠的高質(zhì)量證據(jù)支持,，且并沒(méi)有形成統(tǒng)一的規(guī)范,，因此只給予了弱推薦，目前仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這些治療策略的有效性,。

8. 輔助治療

成人膿毒癥休克患者常規(guī)使用的激素是靜脈注射氫化可的松,，劑量為200 mg/d，每6小時(shí)靜脈注射50 mg或連續(xù)輸注,。推薦開(kāi)始使用去甲腎上腺素或腎上腺素≥0.25 μg/（kg·min）后至少4 h應(yīng)用,。基于近年來(lái)發(fā)表的3篇相關(guān)RCT研究,，2021年SSC指南對(duì)糖皮質(zhì)激素的證據(jù)等級(jí)進(jìn)行了調(diào)整,，由低質(zhì)量證據(jù)調(diào)整為中等質(zhì)量。但目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素的最佳劑量,、起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間仍不確定,，例如VANISH及ADRENAL研究均采用200 mg/d。同時(shí)相關(guān)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)也存在很大的異質(zhì)性,。鑒于此,，本次指南對(duì)糖皮質(zhì)激素的啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了推薦，建議在去甲腎上腺素或腎上腺素劑量≥0.25 μg/（kg·min）至少4 h后應(yīng)用,。

對(duì)膿毒癥或膿毒癥休克所致的急性腎損傷（AKI）,，且需要進(jìn)行腎臟替代治療的成人患者，推薦使用連續(xù)性或間歇性腎臟替代治療,。對(duì)膿毒癥或膿毒癥休克所致的AKI,，在無(wú)明確腎臟替代治療指征的情況下，不推薦進(jìn)行腎臟替代治療,。

對(duì)成人膿毒癥或膿毒癥休克患者,，推薦血糖≥10 mmol/L（180 mg/dl）時(shí)，開(kāi)始胰島素治療,。維生素C具有抗炎作用,。目前的研究無(wú)法證明維生素C對(duì)于膿毒癥或膿毒癥休克患者起到有效的作用，但仍需要更多的研究來(lái)證明,。

對(duì)成人膿毒癥休克以及低灌注引起的乳酸酸中毒,，不推薦使用碳酸氫鈉治療來(lái)改善血流動(dòng)力學(xué)或用于降低血管活性藥物劑量。對(duì)成人膿毒癥休克患者,，如果出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒（pH≤7.2）以及AKI[AKI協(xié)作網(wǎng)（AKIN）評(píng)分2分或3分],，推薦使用碳酸氫鈉治療。

對(duì)可以耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的成人膿毒癥或膿毒癥休克患者,，推薦早期啟動(dòng)（72 h以?xún)?nèi)）腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),。

膿毒癥診斷是實(shí)施集束化治療的前提，因此膿毒癥的定義及診斷尤為重要,。目前關(guān)于膿毒癥沒(méi)有一個(gè)單一的,、明確的定義,，這使得膿毒癥集束化治療在臨床上的實(shí)施顯得參差不齊。沒(méi)有明確的診斷,，臨床醫(yī)師很難確定哪些患者群體需要應(yīng)用1 h集束化治療,。

2. 膿毒癥機(jī)制

已知膿毒癥是由感染造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），其起病與病原的分子識(shí)別方式,、炎性因子與細(xì)胞因子的釋放,、細(xì)胞凋亡、凝血功能和免疫系統(tǒng)功能障礙等諸多環(huán)節(jié)有著密切的聯(lián)系,，但圍繞膿毒癥的發(fā)生并最終導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征的具體病理生理機(jī)制尚未闡明,。迄今為止，以阻斷某種特異性炎性因子為治療目的臨床研究均以失敗而告終,。自1994年至今,，先后進(jìn)行的10余項(xiàng)以單克隆抗體拮抗腫瘤壞死因子或白細(xì)胞介素-1的臨床研究均未能顯著降低膿毒癥患者的病死率或改善其生存率。嚴(yán)格地說(shuō),，要進(jìn)行綜合治療或者推行SSC指南的關(guān)鍵,，首先是全面了解各個(gè)療法的背景、指征與禁忌證,、效能與副作用,，其次才是療法的優(yōu)化與疊加。

3. 時(shí)效性

膿毒癥的表現(xiàn)取決于病原體,、患者共病和其他混雜因素,。很多時(shí)候，在初步評(píng)估時(shí)沒(méi)有跡象表明患者病情嚴(yán)重,。在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中收集的一些數(shù)據(jù)表明,，疾病程度較高，但這些值很少能迅速得出,，以便在患者到達(dá)后1 h內(nèi)確定并開(kāi)始治療?，F(xiàn)有證據(jù)雖然顯示越早期完成集束化治療越可以改善患者預(yù)后，但這些研究多來(lái)自觀察性隊(duì)列研究,，存在方法學(xué)的缺陷,。同時(shí)，很多研究中病例選擇也多限于膿毒癥和膿毒癥休克患者,，無(wú)法外推到廣泛應(yīng)用于可疑感染或休克患者,。另外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，院前對(duì)可疑感染或休克患者在救護(hù)車(chē)內(nèi)開(kāi)始抗感染治療并無(wú)明顯獲益,。而早期開(kāi)始抗感染還可能存在過(guò)度治療,、長(zhǎng)期使用增加耐藥性等潛在問(wèn)題。

4. 液體復(fù)蘇

關(guān)于液體復(fù)蘇按30 ml/kg給藥的晶體液體“證據(jù)質(zhì)量不高”,。多項(xiàng)研究表明,，積極的液體復(fù)蘇和正液體平衡是有害的,，并增加死亡率（液體越快越多，死亡率越高）,?；A(chǔ)病，尤其是心臟疾病,、肺部,、腎臟等基礎(chǔ)疾病的評(píng)估,，適量的液體復(fù)蘇更為可靠,。

5. 抗生素的正確使用

在臨床治療膿毒癥休克時(shí)，臨床的臨界轉(zhuǎn)折點(diǎn)為1 h左右,，如果能在1 h內(nèi)使用恰當(dāng)?shù)目股刂委?，可以明顯降低病死率；若在休克確診后才開(kāi)始使用,，則可能增加膿毒癥休克的病死率,。因此，早期使用抗生素能改善膿毒癥休克患者的預(yù)后,。不同的病因,，使用抗生素的方案不同。因此,，“優(yōu)化”“個(gè)體化”與“及時(shí)使用”同樣重要,！

6. 激素

類(lèi)固醇治療膿毒癥至今已經(jīng)有60余年，一直爭(zhēng)論不休,，進(jìn)入21世紀(jì)初期有兩項(xiàng)大樣本的臨床研究顯示氫化可的松能逆轉(zhuǎn)休克,，但能否改善膿毒癥休克的預(yù)后，結(jié)論不一致,。2012年一項(xiàng)多中心調(diào)查納入了542位重癥監(jiān)護(hù)從業(yè)者,，結(jié)果顯示28%的從業(yè)者相信激素能降低膿毒癥休克的病死率，27%認(rèn)為不能,，45%為不能確定,。2018年N Engl J Med發(fā)表了兩項(xiàng)大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)肯定了激素的治療地位。指南推薦：只有足夠液體復(fù)蘇和血管活性藥物治療仍不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)才使用激素,。然而激素使用的種類(lèi)（地塞米松,？氫化可的松？甲強(qiáng)龍,？）,、激素使用量及使用時(shí)間仍存在很大爭(zhēng)議。

7. 其他思考

過(guò)度醫(yī)療及增加耐藥菌問(wèn)題,；治療成本,、勞動(dòng)強(qiáng)度及家庭負(fù)擔(dān),；依從性不高；優(yōu)化膿毒癥患者管理流程,；多學(xué)科協(xié)作盡早實(shí)現(xiàn)感染源控制,；等等。

為臨床迅速識(shí)別和改善預(yù)后,，膿毒癥的定義發(fā)生了變化,；膿毒癥集束化治療是治療的基石，但仍期待有改善空間,。理論與臨床實(shí)際相結(jié)合,，未來(lái)膿毒癥治療任重而道遠(yuǎn)。