影響因子：7.45

關(guān)于基因集泛癌分析，我們也推過(guò)很多文章

基因集泛癌分析,，重磅來(lái)襲

11.6分,，最熱復(fù)合物泛癌純生信分析！想發(fā)高分純生信不容錯(cuò)過(guò)

11分+SCI 基因集泛癌純生信分析,，兩個(gè)多月接受,，可重復(fù)！

快來(lái)看看最新的27分基因集泛癌分析是怎么做的

13+SCI 基因集泛癌分析純生信 可重復(fù)

基因集泛癌分析

6.6分基因集泛癌分析純生信  并沒(méi)有很難

25天接受的基因集泛癌分析,，先人一步的優(yōu)勢(shì),！

7.6分基因集泛癌純生信分析，從投稿到接收僅一個(gè)月,！

最新6.6分,，45天接收的基因集泛癌純生信 值得嘗試！

最新6.5分純生信,，Nrf2信號(hào)通路泛癌分析,，是基因集泛癌就不會(huì)太差

我們可以綜合各個(gè)文章中的內(nèi)容，換成新的基因集/復(fù)合物/通路/基因家族等進(jìn)行分析,。如果需要的話(huà)可聯(lián)系小編預(yù)定

請(qǐng)掃描下方二維碼

研究概述：

端粒酶抑制漸進(jìn)性端?？s短是預(yù)防癌癥的保護(hù)機(jī)制。端粒酶活性可以在癌癥類(lèi)型中高達(dá)90%的人類(lèi)惡性腫瘤中檢測(cè)到,。其核心酶僅由催化成分端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和內(nèi)部模板端粒酶RNA（TERC）組成,。TERC幾乎無(wú)處不在地進(jìn)行表達(dá)，而TERT基因在大多數(shù)正常的人體軀體細(xì)胞中被嚴(yán)格抑制,，這導(dǎo)致端粒酶在這些細(xì)胞中沉默,。因此，轉(zhuǎn)化細(xì)胞在癌基因發(fā)生中獲得端粒酶活性需要對(duì)TERT基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制,。在本研究中,，作者全面分析了TERT、TERC和8個(gè)特征良好的端粒酶輔因子的多維改變,、失調(diào)機(jī)制、與致癌事件的相關(guān)性以及來(lái)自TCGA數(shù)據(jù)集的33種癌癥類(lèi)型的生物/臨床影響,。

研究結(jié)果：

一,、33種癌癥類(lèi)型中10種端粒酶成分的表達(dá)概況

1.除了核心端粒酶成分TERT和TERC外，本實(shí)驗(yàn)還對(duì)以下端粒酶附件因子進(jìn)行分析：（1）DKC1,、NHP2,、NOP10、TCAB1和GAR1,，它們與端粒酶核心TERT和TERC穩(wěn)定相關(guān),，（2）橋素、雷普汀和NVL，復(fù)合體中的三個(gè)ATPa為端粒酶活性提供ATP（圖1A）,。

2.腫瘤中的TERT水平增長(zhǎng)最強(qiáng)勁和廣泛,，這發(fā)生在除THCA以外的20種癌癥類(lèi)型中。在15種癌癥類(lèi)型中,，發(fā)現(xiàn)了TERC表達(dá)的上調(diào),，而THCA出現(xiàn)顯著減少。在大多數(shù)腫瘤中,，8種端粒酶輔因子的水平更高,，但程度要小得多。在具有顯著TERT上調(diào)的癌癥類(lèi)型中,，一般情況下其他端粒酶成分的水平也增加了（圖1 B）,。

二、基于端粒酶成分表達(dá)的泛癌分層

1.作者使用“端粒酶”評(píng)分“(TS)為整體水平的10個(gè)端粒酶組分,，根據(jù)這10個(gè)組分的表達(dá)情況比較不同癌癥類(lèi)型樣本中的基因,。基于所有腫瘤標(biāo)本中無(wú)監(jiān)督的分層聚類(lèi),，識(shí)別出三個(gè)不同的集群：集群A和B（TS-CA和TS-CB）,，分別具有TS或所有10個(gè)端粒酶基因的最低和最高表達(dá)，集群C（TS-CC）作為中間亞型,，顯示其表達(dá)水平在10個(gè)基因中不一致,。（圖1C）進(jìn)一步的比較表明，端粒酶成分在TS-CB中最高（NVL除外）,，而在TS-CA亞型中最低（圖1D）,。

絕大多數(shù)KIRC、KICH,、KIRP,、THCA、PCPG,、PADD和LGG,，以及一半以上的PRAD和SARC屬于TS-CA亞型，而TS-CB主要由DLBC,、UVM,、UCS、OV,、THYM和UCEC組成,；大多數(shù)STAD、GBM,、HNSC,、LUSC,、ESCA、BRCA,、LUAD和LAML都屬于TS-CC子類(lèi)型,；BLAC、COAD,、READ,、TGCT、SKCM和CESC在TS-CB和TS-CC子類(lèi)型之間幾乎平均分布,，而TS-CA和TS-CB集群中的ACC樣本數(shù)量幾乎相同（圖1E）,。

2.與TS-CB和TS-CC亞型患者相比，TS-CA患者的OS時(shí)間最長(zhǎng)（P<0.0001）,。TS-CB和TS-CC子類(lèi)型對(duì)操作系統(tǒng)的影響是相似的,。（圖1F）

在33種癌癥類(lèi)型中，有10種癌癥類(lèi)型在較高的TS和更差的生存率之間存在顯著關(guān)聯(lián),，最后,，確定了10個(gè)因素對(duì)OS的影響，并觀(guān)察到DKC1,、NVL和GAR1的更高表達(dá)分別與9,、3和3種癌癥類(lèi)型顯著相關(guān)，其余7個(gè)因素的較高水平與依賴(lài)腫瘤類(lèi)型的OS呈正相關(guān)或負(fù)相關(guān)（圖1G）,。

三,、TS與癌癥類(lèi)型的干性、增殖和EMT特征的相關(guān)性

1.作者評(píng)估了端粒酶活性與癌癥干與TS的關(guān)系,，觀(guān)察到TSs和干性得分之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān),，TS-CB亞型得分最高（圖2A和B）。此外,，除PCPG和LGG外,，所有癌癥類(lèi)型都存在顯著的相關(guān)性（圖2C和圖。S2）,。用Ki67作為特定標(biāo)記,，并分析了它與TS的關(guān)系。Ki67 mRNA豐度與所有癌癥類(lèi)型的TS顯著相關(guān)（R = 0.54,，P < 2.2e?16）（圖2D）,。在每種癌癥類(lèi)型的大多數(shù)隊(duì)列中，相關(guān)性仍然非常重要（圖2E）,。

2.進(jìn)一步評(píng)估了TS和EMT分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)泛癌的TS和EMT分?jǐn)?shù)以積極的方式顯著相關(guān)（圖2F）,。對(duì)于單個(gè)癌癥類(lèi)型的分析,，TS在15種癌癥中與EMT分?jǐn)?shù)顯著相關(guān),，而在14種癌癥類(lèi)型中沒(méi)有顯著相關(guān)性（圖2G）。其中4個(gè)（KIRP,、KICH,、THCA和PRAD）觀(guān)察到了反向相關(guān)性（圖2G）。

四,、基于TS的亞型的微分生物通路富集

1.作者進(jìn)行了GSEA分析,。通路和TS之間的穩(wěn)健正相關(guān)包括MYC和E2F通路、G2M檢查點(diǎn)和MTORC1信號(hào)通路,，氧化磷酸化和糖酵解途徑都與TS呈正相關(guān)（圖3A,，3B）。此外,，在較高的TS組中,，脂肪酸代謝和脂肪生成途徑得到了豐富。在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中,，DNA修復(fù)和展開(kāi)蛋白質(zhì)反應(yīng)隨著TS的增加而強(qiáng)勁增加,。另一方面，TS與炎癥和免疫反應(yīng)途徑成反比,，包括通過(guò)NF-kB,、IL6-STAT3、IL2-STAT5,、TGFβ和補(bǔ)體信號(hào)通路的TNFα,。出乎意料的是，在23種癌癥類(lèi)型中觀(guān)察到TS和EMT之間存在負(fù)相關(guān)（圖3A,，3B）,，與泛癌分析中觀(guān)察到的正相關(guān)相反（圖2G）。

五,、推動(dòng)TS亞型特異性活動(dòng)的特色基因組變化

1.進(jìn)行比較：（i）TMB,；（ii）SCNA；（iii）非整倍體,；（iv）LOH和（v）HRD,。TS-CA亞型的TMB、SCNA,、非整倍體,、LOH和HRD水平最低，而TS-CB和TS-CC在所有這些更改中都明顯更高,。這些像差在很大程度上彼此相似或顯著不同,，但在TS-CB和TS-CC之間差異要小得多。（圖3A）

2.作者關(guān)注了十種致癌途徑特有的改變,。在三個(gè)TS亞型中,，十分之九的通路差異很大,，而只有TGFβ通路大體相似。在這九種途徑中,，包括細(xì)胞周期,、Hippo、MYC,、Notch,、NRF2、TP53,、PI3K,、RTK-RAS和WNT，在TS-CB和TS-CC中,，在滅活腫瘤抑制劑功能的同時(shí)促進(jìn)致癌活性的基因組改變比在TS-CA亞型中觀(guān)察到的頻率要頻繁得多（圖3D）,。例如，在PI3K通路成員中,，TS-CA,、TS-CB和TS-CC亞型的致癌性PI3KCA的突變/放大頻率分別為8.2%、33.4%和31.8%,，而負(fù)PI3K調(diào)節(jié)劑PTEN的功能喪失事件分別為7.0%,、22.4%和15.1%（圖3C）。細(xì)胞周期通路的改變與PI3K成員的改變非常相似,。在MYC通路中,，TS-CB的MYC放大頻率比TS-CA高出2倍多（圖3C）。

六,、亞型之間免疫細(xì)胞的功能差異

1.計(jì)算了腫瘤免疫功能障礙和排斥（TIDE）評(píng)分,，TS-CB亞型的髓細(xì)胞源性抑制細(xì)胞（MDSC）和M2巨噬細(xì)胞（M2）得分最高，而癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）得分最低（圖4A）,。

2.根據(jù)腫瘤中位TS值,，將接受治療的患者分為高TS組和低TS組，低TS組患者的OS和PFS明顯更長(zhǎng)（圖4B）,。在這些隊(duì)列中,，剩余的130名患者接受了MTOR抑制劑Everolimus的治療。進(jìn)行與上述相同的分析,，在Everolimus治療的患者中,，TS與OS或PFS無(wú)關(guān)（圖4C）。

七,、癌癥類(lèi)型端粒酶成分的復(fù)制數(shù)變化（CNA）和突變景觀(guān)

1.在10個(gè)端粒酶成分中,，TERC復(fù)制數(shù)量的增加最多，其放大占主導(dǎo)地位,，而純合子刪除非常罕見(jiàn)（圖5A和5B）,。幾乎一半的OV和LUSC以及>1/4的CESC和HNSC腫瘤都蘊(yùn)藏著TERC擴(kuò)增（圖5A和5B）,。第二種最常見(jiàn)的基因是TERT，其次是NVL,、RUVBL1和DKC1。與TERC一樣,，TERT擴(kuò)增是一種顯性改變,，但在3.3%的KICH和≥2%的CHOL、LAML,、DLBC和SARC腫瘤中觀(guān)察到其純合子缺失（圖5A和5B）,。對(duì)于NVL2、RUVBL1和DKC1,，放大頻率>5%分別發(fā)生在8,、7和5種癌癥類(lèi)型中。NHP2擴(kuò)增主要出現(xiàn)在KIRC（23.1%）,、ACC（7.9%）和OV（5.4%）,。TCAB1的純合子缺失是端粒酶販運(yùn)、組裝和功能必不可少的因素,，發(fā)生在11.7%的PRAD,、6.9%的LIHC和6.6%的SARC腫瘤中（圖5B）。對(duì)于所有10種端粒酶成分,，基因擴(kuò)增導(dǎo)致其表達(dá)水平最高（圖S5）,。

2.進(jìn)一步分析了10種端粒酶成分的體細(xì)胞突變?？偼蛔冾l率為4.5%（464/10245腫瘤）,，主要發(fā)生在TERT、NVL,、RUVBL2,、TCAB1、DKC1和RUVBL1中（圖5C）,。突變似乎是隨機(jī)的,，至少對(duì)于TERT和DKC1來(lái)說(shuō)，在損害其功能的已知地點(diǎn)沒(méi)有發(fā)生突變（圖5D）,。此外,，這些基因的突變特征也表現(xiàn)出以下特征：（i）突變事件通常在10個(gè)基因中相互排斥，以及（ii）突變和擴(kuò)增經(jīng)常同時(shí)發(fā)生,。另一方面,，GAR1、NHP2和NOP10基因的突變很少見(jiàn),，也沒(méi)有TERC突變的記錄,。

3.CNA和端粒酶成分的突變?cè)赨CEC中都很常見(jiàn),，而CNA在LUSC和PRAD中占主導(dǎo)地位，然而,，LUSC和PRAD分別表現(xiàn)出廣泛的放大和刪除,。（圖5D，5F）

八,、TCAB1基因純合子缺失的腫瘤細(xì)胞中的端粒酶活性

1.在CCLE數(shù)據(jù)庫(kù)中,，40%的血癌衍生細(xì)胞系攜帶純合子TCAB1缺失，這些細(xì)胞系中的TCAB1表達(dá)顯著減少（圖6A）,。使用EXTEXT來(lái)估計(jì)這些細(xì)胞中的端粒酶活性,，我們觀(guān)察到有和沒(méi)有TCAB1缺失的細(xì)胞系之間沒(méi)有差異（圖6A）。將樣本分為雜合子,、純合子TCAB1基因缺失,，沒(méi)有缺失（其他），結(jié)果顯示大多數(shù)癌癥類(lèi)型中三組的酶活性相當(dāng),。在12種端粒酶活性顯著差異的癌癥類(lèi)型中,，在雜合子TCAB1缺失的組中最常觀(guān)察到最高的EXP評(píng)分（圖6B），TCAB1的純合子和雜合子缺失導(dǎo)致基因表達(dá)顯著降低（圖6B）,。

2.TCAB1-刪除的細(xì)胞表達(dá)的TCAB1蛋白水平明顯較低,，但與沒(méi)有TCAB1復(fù)制缺失的細(xì)胞相比，它們的端粒酶活性沒(méi)有下降甚至更高,。值得注意的是,，HL60細(xì)胞表達(dá)的TCAB1可以忽略不計(jì)，但在所有6個(gè)細(xì)胞系中端粒酶活性水平最高,，這些細(xì)胞系中的TCAB1蛋白水平與端粒酶活性之間沒(méi)有相關(guān)性（圖6C）,。

九、端粒酶組分的DNA甲基化和m6A調(diào)控

1.對(duì)于TCAB1,，除了TGCT,、DLBC和THYM外，幾乎所有癌癥類(lèi)型都觀(guān)察到了負(fù)相關(guān)性,。DKC1,、RUVBL1表現(xiàn)出類(lèi)似的相關(guān)性。在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中,，NHP2和TERC的表達(dá)與DNA甲基化呈負(fù)相關(guān)（圖7A）,。

2.TS與METTL3正相關(guān)，而在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中與METTL14負(fù)相關(guān),。（圖7B）另一方面,，一種m6A去甲基化酶FTO，在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中與TS呈負(fù)相關(guān)。此外,，m6A募集的結(jié)合蛋白YTHDC 1,、YTHDC2、YTHDF3和FMR1在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中呈負(fù)相關(guān),，而HN NPC,、HNRNPA2B1、YTHDF1和RBMX與TSs呈正相關(guān)（圖7B）,。

十,、針對(duì)端粒酶成分的藥物

在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中，核糖體蛋白抑制劑也與TS成反比,。溴蛋白酶抑制劑，特別是BRD4抑制劑,，表現(xiàn)出最廣泛的活性,，這與之前的一項(xiàng)研究表明BRD4抑制對(duì)端粒酶活性具有強(qiáng)大的抑制作用是一致的（圖8）

十一、具有替代端粒延長(zhǎng)（ALT）激活或沒(méi)有端粒維護(hù)的腫瘤中的TS

根據(jù)ATRX或DAXX基因突變,、TERT陽(yáng)性腫瘤和雙陰性（TERT/ALT-）腫瘤對(duì)ALT腫瘤進(jìn)行了分類(lèi),。圖9A顯示了三種不同腫瘤的33種癌癥類(lèi)型的分布。TERT-/ALT-腫瘤的TS最低,，而TERT+腫瘤最高,，TERT-/ALT-和TERT+腫瘤或ALT+腫瘤之間的統(tǒng)計(jì)差異（圖9B）。TERT+腫瘤的TS高于A(yíng)LT+腫瘤,，但差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著（圖9B）,。Sankey圖進(jìn)一步顯示了這些腫瘤與TS亞型之間的關(guān)系：TS-CB和CC亞型主要來(lái)自TERT+腫瘤，TS-CA來(lái)自TERT+和TERT-/ALT-腫瘤,，而ALT+腫瘤平均分布在3個(gè)TS亞型中（圖9C）,。

研究總結(jié)：在本研究中，作者直接分析了人類(lèi)癌癥的10種端粒酶成分,，并根據(jù)它們的表達(dá)異質(zhì)性確定了三種不同的亞型,。端粒酶成分的差異表達(dá)可歸因于其CNA和表觀(guān)遺傳畸變。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)之一是,，缺乏TCAB1的癌細(xì)胞中存在高端粒酶活性,。重要的是，三種不同的亞型與癌癥干性,、EMT,、增殖、代謝重新編程,、基因組不穩(wěn)定,、免疫逃逸和由各種致癌信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)的患者存活率不同。在癌癥發(fā)生過(guò)程中，端粒維護(hù)是整個(gè)致癌程序的一部分,，靶向上游事件可能有助于有效阻止癌癥中端粒相關(guān)畸變,。