本文轉(zhuǎn)載自“生物谷”。

有助讓細胞永生化的突變對腫瘤產(chǎn)生是至關(guān)重要的,，但是在一項新的研究中,，來自美國加州大學(xué)伯克利分校等研究機構(gòu)的研究人員指出細胞變成永生化遠比原來想象的更為復(fù)雜。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月17日在線發(fā)表在Science期刊上,，論文標題為“Mutations in the promoter of the telomerase gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism”,。

細胞永生化的關(guān)鍵是一種被稱作端粒酶的酶，它讓染色體在經(jīng)常分裂的細胞中保持健康,。這種酶延長染色體末端的端粒,，在每次細胞分裂期間，這些端粒就會變短,。

當(dāng)端粒太短時,，染色體末端彼此間連接在一起，當(dāng)細胞分裂時,，這會造成破壞,，在大多數(shù)情況下會殺死細胞。

鑒于端粒隨著細胞年齡的增加而變短,，科學(xué)家們從理論上認為,，從不會衰老的癌細胞通過產(chǎn)生細胞在正常情形下不會產(chǎn)生的端粒酶而變得永生化，從而是得這些細胞永久性地保持較長的端粒,。經(jīng)估計,，90%的惡性腫瘤利用端粒酶實現(xiàn)永生化，而且提出的多種癌癥療法都著重關(guān)注降低端粒酶在腫瘤中的產(chǎn)生,。

在這項新的研究中,，這些研究人員以體外培養(yǎng)的基因組工程細胞為實驗對象研究了永生化過程，而且當(dāng)皮膚細胞從痣進展為惡性黑色素瘤時,，也追蹤了它們,，結(jié)果提示著端粒酶在癌癥中起著更為復(fù)雜的作用。

論文通信作者,、加州大學(xué)伯克利分校分子與細胞生物學(xué)助理教授Dirk Hockemeyer說：“我們的研究結(jié)果對如何考慮促進癌癥產(chǎn)生的最早過程和將端粒酶作為治療靶點產(chǎn)生影響,。這也意味著端粒生物學(xué)在癌癥產(chǎn)生的早期階段發(fā)揮的作用已被極大地忽視。我們在黑色素瘤中的發(fā)現(xiàn)很可能也適合其他的癌癥類型,，這也就意味著人們會更加仔細地研究較早的端?？s短作為一種腫瘤抑制機制所發(fā)揮的作用?！?/p>

從痣到癌癥

Hockemeyer,、他在加州大學(xué)伯克利分校的同事們與加州大學(xué)舊金山分校皮膚病理學(xué)家Boris Bastian及其同事合作，發(fā)現(xiàn)細胞永生化是一個兩步驟過程,，最初由激活端粒酶的突變引起,，但這種激活水平較低。該突變位于端粒酶基因上游的一個啟動子（被稱作TERT）,，該啟動子調(diào)節(jié)著端粒酶的表達水平,。四年前，已有人報道過,，大約70％的惡性黑色素瘤在TERT啟動子中具有這種相同的突變,。

Hockemeyer說，這種TERT啟動子突變不能產(chǎn)生足夠的端端粒酶來使得前癌細胞永生化,，但會延緩正常的細胞衰老,，從而允許有更多的時間來讓更多的激活端粒酶的變化發(fā)生。他猜測端粒酶水平足以延長最短的端粒,，但不能讓它們一直具有較長的長度和保持健康,。

如果細胞未能增加端粒酶表達，那么它們也不能永生化,，并且最終因端粒變短而死亡,，這是因為染色體連接在一起，在細胞分裂時會破碎,。具有這種TERT啟動子突變的細胞更可能上調(diào)端粒酶,，這就使得它們盡管具有非常短的端粒，但仍能繼續(xù)生長,。

不過,，Hockemeyer說，端粒酶水平是較低的,，結(jié)果就是一些未受保護的染色體末端在存活的突變細胞中出現(xiàn),，這可能導(dǎo)致突變和進一步促進腫瘤形成。

Hockemeyer說,，“在我們的論文發(fā)表之前,，人們可能認為在TERT啟動子中僅獲得這一個突變就足以使細胞永生化，以及當(dāng)這種情形在任何時候發(fā)生時,，端?？s短就被消除。我們證實這種TERT啟動子突變不能立即足以阻止端?？s短,。”

然而,，仍然不清楚最終是什么導(dǎo)致端粒酶上調(diào)表達,，從而使得細胞發(fā)生永生化。 Hockemeyer說,，它不可能是另一個突變,，而是影響端粒酶基因表達的表觀遺傳變化,，或轉(zhuǎn)錄因子或其他的結(jié)合到端粒酶基因上游啟動子上的調(diào)節(jié)蛋白表達的變化。

“然而,，我們有證據(jù)證實,，第二步必須發(fā)生，而且是在端粒的長度縮短至一個臨界值時發(fā)生的,，在這時,，端粒是功能故障的，并且導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,?！?/p>

回想起來，這并不令人吃驚

雖然大多數(shù)癌癥似乎需要端粒酶變得永生化,，但已知只有約10％至20％的癌癥在端粒酶基因上游的啟動子中發(fā)生單核苷酸變化,。然而，這包括大約70％的黑色素瘤和50％的肝和膀胱癌,。

Hockemeyer說,，用來支持這種TERT啟動子突變上調(diào)端粒酶表達的理論的證據(jù)一直是自相矛盾的：癌細胞往往具有較短端粒的染色體，但具有更高水平的端粒酶,，這種高水平應(yīng)當(dāng)會產(chǎn)生更長的端粒,。

根據(jù)這些新的發(fā)現(xiàn)，端粒在癌前細胞（precancerous cell）中比較短,，這是因為端粒酶剛好足以維持而不延長端粒,。

Hockemeyer說，“我們的論文調(diào)和了關(guān)于攜帶這種突變的癌癥的相互矛盾的信息,?！?/p>

該發(fā)現(xiàn)還解決了另外一個最近的違反直覺的發(fā)現(xiàn)：具有更短端粒的人更能抵抗黑色素瘤。他說,，其中的原因在于如果一種TERT啟動子突變會促進癌前病灶（痣）向黑色素瘤轉(zhuǎn)化,，那么在具有更短端粒的人中，在細胞上調(diào)表達端粒酶和讓它們變得永生化之前,，這些細胞將會死掉,。

該研究還涉及對由人多能性干細胞分化的細胞進行基因改造，使之?dāng)y帶TERT啟動子突變,，隨后追蹤它們變得永生化的進展過程,。這些結(jié)果與從加州大學(xué)舊金山分校海倫迪勒家族綜合癌癥中心的患者體內(nèi)獲得的人皮膚病灶樣品中觀察到的進展過程是相同的。