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在化療,、靶向和免疫時(shí)代之后，以細(xì)胞毒性藥物和靶向單抗偶聯(lián)成藥的ADC型藥物以卓越的成績(jī)打開了腫瘤的第四階梯藥物治療時(shí)代,。ADC自概念提出至今已超過100年,，但是上市品種仍然較少。而技術(shù)進(jìn)步也使得偶聯(lián)藥物的新舊理念發(fā)生交織碰撞,，從而涌現(xiàn)出了各種新型偶聯(lián)藥物：RDC,、SMDC、PDC,、ISAC,、FDC、ACC,、VDC,、AOC、ABC等,。不僅如此,，ADeC、Pro-DC等新技術(shù)形式仍在不斷出現(xiàn),。偶聯(lián)藥物必須先說ADC,，第一個(gè)ADC（Mylotarg）于2000年獲得批準(zhǔn)，自2019年以來,，獲準(zhǔn)的ADC數(shù)量翻了一番多,，2019-2020年共有5個(gè)ADC獲得批準(zhǔn)。2020年ADC產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模約25億美元,，2025年預(yù)計(jì)增至211億美元,，復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)53.0%,，隨著技術(shù)變革，市場(chǎng)規(guī)模還將進(jìn)一步增長(zhǎng),。無論是全球范圍的研發(fā)管線布局,，還是未來市場(chǎng)發(fā)展空間，ADC藥物都已經(jīng)成為時(shí)下炙手可熱的熱門賽道,。 
抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性,。ADC由三個(gè)主要部分組成：負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的抗體，負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物有效載荷,，以及連接抗體和有效載荷的連接子,。其兼具單抗藥物的高靶向性以及細(xì)胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點(diǎn)，可高 效殺傷腫瘤細(xì)胞,，較化療藥物副作用更低,，較傳統(tǒng)抗體類腫瘤藥物具有更好的療效。且具備與其他療法聯(lián)合的協(xié)同作用并可用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患者,。
發(fā)展至今,，ADC研究歷史已過百年。技術(shù)也幾經(jīng)更替,，目前為止,，ADC研發(fā)歷程已經(jīng)到第三發(fā)展階段。
第一代ADC以輝瑞制藥的Mylotarg為代表,，具有抗原特異性低,、毒/副性強(qiáng)、接頭不穩(wěn)定,、半衰期短等缺點(diǎn),；第二代ADC以Seattle的Adcetris和羅氏制藥的Kadcyla為代表。與第一代ADC相比,，第二代ADC具有抗原特異性強(qiáng),，藥效較高，免疫原性較低等優(yōu)點(diǎn),，但是還是存在毒副作用較強(qiáng),，耐藥性，高DAR（drug-to-antbody ratio,，抗體的載藥率）值等問題,；第三代ADC通過位點(diǎn)特異性偶聯(lián),，采用新靶點(diǎn),，可擁有均質(zhì)單一性ADC，細(xì)胞毒性分子更有效,，精準(zhǔn)度更高,、毒性更低,。目前全球處于活躍狀態(tài)的ADC共414個(gè)。目前大部分ADC藥物處于臨床早期,，僅15款產(chǎn)品已上市,，13個(gè)候選藥物進(jìn)入臨床III期階段，而處于臨床I期,、 臨床前階段的藥物高達(dá)137,、156款，分別占比約三分之一,。
來源：生物藥大時(shí)代 從全球研發(fā)的靶點(diǎn)分布看,，HER2-ADC仍然是最熱門的賽道，占全部ADC的28%ADC藥物國(guó)內(nèi)外研發(fā)管線國(guó)外從靶點(diǎn)組成來看,，國(guó)內(nèi)企業(yè)仍然集中于追隨熱門靶點(diǎn),，如HER2、Trop2,、CD19等,，也有部分企業(yè)布C-Met、特殊糖蛋白抗體等相對(duì)早期的靶點(diǎn),；從抗體設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)來看,，毒素小分子多以MMAE系列為主，也有部分企業(yè)用自研的毒素小分子;從適應(yīng)癥方面來看,，多集中于乳腺癌,、胃癌及血液瘤方面。國(guó)內(nèi)暫無國(guó)產(chǎn)ADC藥物獲批上市,，榮昌生物的緯迪西妥單抗是國(guó)內(nèi)首個(gè)提交新藥上市申請(qǐng)的自主研發(fā)的ADC藥物,，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床或IND申請(qǐng)階段,。國(guó)內(nèi)
隨著全球ADC獲批數(shù)量的增多,，可以預(yù)見，在國(guó)內(nèi)鼓勵(lì)創(chuàng)新和加快引進(jìn)臨床亟需藥品的政策環(huán)境下,，ADC的可及性會(huì)明顯增高,，這些藥物將為中國(guó)的癌癥患者，尤其是晚期惡性腫瘤患者提供更具療效的治療方案,。PDC(Peptide-Drug Conjugate)即多肽偶聯(lián)藥物,，由連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide,，本文重點(diǎn)介紹細(xì)胞靶向肽）以及具有細(xì)胞毒性的有效載荷（payload）構(gòu)成,，靶向肽可以特異性靶向腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的蛋白受體從而傳遞細(xì)胞毒素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。相對(duì)于ADC 來說，它是靠10個(gè)左右氨基酸的肽鏈靶向腫瘤細(xì)胞,，所以不會(huì)帶來免疫反應(yīng),。
2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)PDC藥物177Lu-DOTA-[Tyr3]-octreotate,，用于生長(zhǎng)抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,，證明了PDC藥物在未來癌癥治療中的適用性。目前已有多種PDC藥物進(jìn)入臨床,，這展示了PDC藥物未來巨大的市場(chǎng)前景,。
PDC中使用的肽分為兩類：細(xì)胞穿透肽（CPPs）和細(xì)胞靶向肽（CTPs）。具有穿透細(xì)胞歸巢肽的PDC通過非特異性機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞,，而具有細(xì)胞靶向肽的PDC通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原或受體,，以介導(dǎo)細(xì)胞毒性有效載荷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。CPPs由于其低細(xì)胞特異性,，這些類型的PDC的應(yīng)用受到限制,。相反，CTP表現(xiàn)出與單克隆抗體類似的作用,，同時(shí)克服了單克隆抗體的某些缺點(diǎn),，因而得到廣泛應(yīng)用。1) 傳統(tǒng)的腫瘤藥物是疏水性的,，而用賦形劑溶解不溶性藥物可能引入新的問題：具有自身毒性的添加溶劑,。癌癥藥物紫杉醇溶解性非常不好，Taxol就用表面活性劑Cremophor EL溶解藥物來注射,，這導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性,。而將腫瘤藥物結(jié)合在親水的肽鏈上能夠減少藥物溶解的問題。2) 傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)腫瘤殺傷的同時(shí)也會(huì)損傷正常組織,。有效的方法就是考慮正常組織和腫瘤細(xì)胞表面受體的差別,。靶向細(xì)胞表面受體的肽鏈設(shè)計(jì)就能夠特異傳輸藥物的特定的腫瘤細(xì)胞上。Integrin肽鏈被廣泛應(yīng)用,，因?yàn)樗鼈儗?duì)于組織的生理發(fā)育,，維持和修復(fù)是必需的，并且在各種疾病,，特別是癌癥的病理過程中具有突出特征,；而且Integrin攜帶的藥物似乎對(duì)肝臟和心臟的毒副作用更小。但是這些偶聯(lián)物抗癌的效果卻差強(qiáng)人意,，需要更高劑量的藥物才能起到抗癌功效,。這種效率低下可能是因?yàn)椴蛔懔康乃幬镝尫呕蛘呤菙y帶藥物量太少了。關(guān)注一下,，學(xué)習(xí)不迷路
3) 傳統(tǒng)的藥物進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)化能力是個(gè)棘手的問題,。早期的研究聚焦在研發(fā)一個(gè)合適的親水-疏水平衡從而使藥物穿過去極化的細(xì)胞膜,。這是一個(gè)非常耗時(shí)且吃力不討好的工作,。一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是精氨酸的數(shù)量和空間陣列是允許快速細(xì)胞攝取Tat49-57肽（HIV-1 Tat蛋白的基本結(jié)構(gòu)域）的基本特征。比如說,，環(huán)磷酰胺CsA對(duì)皮膚疾病效果非常好,，但是系統(tǒng)性輸送藥物會(huì)出現(xiàn)脫靶的毒副作用。本身,，CsA沒有皮膚穿透性,，為了克服了這個(gè)問題，有人通過pH敏感連接子將精氨酸的七聚體與CsA綴合,，產(chǎn)生了R7-CsA,。R7-CsA能夠有效的在皮膚細(xì)胞中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，從而到達(dá)皮膚T淋巴細(xì)胞抑制皮膚炎癥,。環(huán)磷酰胺的例子代表了現(xiàn)行通用的增強(qiáng)不易吸收藥物體內(nèi)運(yùn)輸?shù)牟呗浴?/span>
4) 傳統(tǒng)的腫瘤藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性,。耐藥性是許多腫瘤化療藥物失敗的主要原因，特別是在復(fù)發(fā)病人治療上,。腫瘤的耐藥機(jī)制是增加了介導(dǎo)單向能量依賴藥物傳輸?shù)哪さ鞍椎谋磉_(dá),。這種蛋白可以攔截并且吐出藥物。對(duì)于廣泛的通過各種靶標(biāo)和途徑進(jìn)行操作的藥物類型,，常常觀察到這種類型的抵抗,。這種蛋白對(duì)一種藥物的抵抗，常常也會(huì)對(duì)其他藥物的抵抗,。富含Guanidinium的PDCs可以幫助規(guī)避這些外排蛋白,，因?yàn)樗鼈兊膬?nèi)化不涉及穿過膜的被動(dòng)擴(kuò)散（藥物進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制），因此可以避免膜蛋白介導(dǎo)的釋放,。雖然這為克服獲得性多藥耐藥性（MDR）提供了一個(gè)很好的原理,，但總體有效性仍將由藥物在細(xì)胞內(nèi)被釋放的有效性決定。
紫杉醇PDC VS. 游離紫杉醇穿過細(xì)胞膜后的不同現(xiàn)象5) 用于化療的單一藥物由于靶向癌細(xì)胞中的藥物阻力而常常無法根除所有癌細(xì)胞,。因此,，非交叉抗癌藥藥物被廣泛用于有效的癌癥治療?；谶@些考慮和以前的AIE研究,，利用這一策略構(gòu)建了一種包含順鉑和DOX的新型探針，可用于靶向細(xì)胞藥物活化的雙重藥物跟蹤和監(jiān)測(cè),。體外結(jié)果表明前藥選擇性地用過度表達(dá)的αvβ3整聯(lián)蛋白受體殺死癌細(xì)胞,，而不損害正常細(xì)胞,。此外，同時(shí)進(jìn)行的DOX和順鉑激活導(dǎo)致協(xié)同抗癌作用,。與多肽相似,，PDC的缺陷之一是其循環(huán)穩(wěn)定性差，會(huì)很快被腎臟清除,。PDC必須在循環(huán)內(nèi)保持穩(wěn)定,，以防止細(xì)胞毒性有效載荷提前釋放并導(dǎo)致全身暴露。已經(jīng)有研究利用不同的納米顆粒來增強(qiáng)PDC的穩(wěn)定性,。PDC的另一個(gè)缺陷是目前口服給藥效率低,，需要通過靜脈注射給藥。不同研究正在嘗試改進(jìn)這一現(xiàn)象,，包括通過不同修飾增強(qiáng)其化學(xué)和酶穩(wěn)定性,，以及使用以受控方式遞送多肽和蛋白質(zhì)的新納米材料。多肽的由于其相對(duì)較小的尺寸,，它們對(duì)腎臟的清除速度很快,，口服生物利用度極其有限。這個(gè)問題已經(jīng)通過各種方法來解決,，例如化學(xué)修飾和物理技術(shù)(環(huán)化,、化學(xué)修飾、制劑優(yōu)化) 及通過納米材料增強(qiáng)PDC的PK特性,。這些已建立的方法已被證明可以通過改善細(xì)胞通透性,、增強(qiáng)化學(xué)和蛋白水解穩(wěn)定性、降低腎臟整體清除率等途徑來改善多肽的ADME性質(zhì),，從而延長(zhǎng)循環(huán)半衰期,。這為PDC進(jìn)入臨床試驗(yàn)提供了極大的潛力。PDC的治療功效主要與藥物的效力和組裝的綴合物的靶向效率有關(guān),。因此,，PDC應(yīng)該具有某些特征：1) PDC中包含的肽必須選擇性結(jié)合并以最佳親和力與特定的受體結(jié)合，該受體存在于目標(biāo)組織的細(xì)胞表面,，而不是其胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)（即類固醇受體）,。2) 所選受體應(yīng)在癌細(xì)胞上獨(dú)特表達(dá)或過表達(dá)（通常是正常細(xì)胞的3倍或更高）。3) 肽載體應(yīng)以與藥物或/和熒光團(tuán)綴合可行的方式構(gòu)建,。在固相肽合成過程中,，通常通過正交偶聯(lián)在賴氨酸，半胱氨酸和谷氨酸上或在肽的游離N端發(fā)生綴合,。但是,，應(yīng)仔細(xì)選擇綴合位點(diǎn)，因?yàn)樵陔慕Y(jié)構(gòu)微環(huán)境中誘導(dǎo)的擾動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致其與靶向受體的結(jié)合親和力/選擇性消失,。4) 應(yīng)該仔細(xì)選擇Linker,，以使PDC達(dá)到最佳性能,。錯(cuò)誤的選擇可能導(dǎo)致肽與受體的結(jié)合親和力降低或/和藥物治療窗口的減少。另外,，它應(yīng)在血液循環(huán)中在酶學(xué)上穩(wěn)定,，以便有效地到達(dá)惡性腫瘤部位并在其微環(huán)境中釋放有效載荷，從而降低脫靶毒性,。5) 細(xì)胞毒劑應(yīng)包含可以與肽鏈相連的適當(dāng)官能團(tuán),，如果不存在，則應(yīng)考慮合理安裝細(xì)胞毒劑的最終衍生物,，以保持最初的細(xì)胞毒性的活性,。Lutathera于2017年在歐盟上市,，是目前上市的第一款PDC藥物,，Lutathera是一種Lu-177標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物，屬于新興的肽受體放射性核素療法（PRRT）,，通過與一種稱為生長(zhǎng)激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用,，該生長(zhǎng)抑素受體可能存在于某些腫瘤上。在與受體結(jié)合之后,，藥物進(jìn)入細(xì)胞,，釋放輻射來損傷腫瘤細(xì)胞。2018年1月26日,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華子公司法國(guó)Advanced Accelerator Applications 公司（先進(jìn)加速器應(yīng)用公司）Lutathera用于治療影響胰腺或胃腸道的一類癌癥,，即胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。
去年,，專注于難治性血液病靶向治療的制藥公司Oncopeptides開發(fā)的多肽偶聯(lián)藥物melphalan flufenamide在美國(guó)經(jīng)過FDA加速,，獲批上市，引發(fā)了一波PDC的關(guān)注熱潮,。而后10月22日,，瑞典生物技術(shù)公司Oncopeptides AB (Nasdaq Stockholm: ONCO) 宣布決定撤回美國(guó)市場(chǎng)上市的治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的藥物 Pepaxto ? (INN melphalan flufenamide)，由于其可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn),。該決定是在FDA進(jìn)行互動(dòng)和對(duì)話后做出的,。Oncopeptides 還透露，它將關(guān)閉其在美國(guó)和歐洲的業(yè)務(wù)部門,，并回歸以研發(fā)為重點(diǎn)的戰(zhàn)略,。當(dāng)天股價(jià)收盤暴跌77%。相較于其他偶聯(lián)藥物,，多肽藥物的技術(shù)和生產(chǎn)優(yōu)勢(shì),，注定了PDC藥物具備更廣的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)。不過,，PDC藥物同樣存在挑戰(zhàn)和門檻,，如靶標(biāo)多肽的篩選,。大家對(duì)于RDC這個(gè)概念可能不太熟悉，但說到醫(yī)學(xué)影像,、放射療法,、氯化鐳等，可能就熟悉很多,，RDC藥物其實(shí)就是這些診療手段或者治療形式的另外一種創(chuàng)新展現(xiàn)形式,。RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但其實(shí)已經(jīng)有不少新藥開發(fā)成功案例,，尤其是近幾年被FDA批準(zhǔn)的RDC藥物呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢(shì),，暗示著RDC賽道的藥物開發(fā)可能正在升溫。
放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）是一種新興的腫瘤精準(zhǔn)治療藥物,，利用腫瘤抗原特異性的分子載體遞送,，引導(dǎo)放射性核素精準(zhǔn)靶向腫瘤，進(jìn)行近距離內(nèi)放射治療,。RDC治療腫瘤,，除了直接損傷靶腫瘤細(xì)胞外，還具有旁觀者效應(yīng),、遠(yuǎn)端效應(yīng),，因此在擴(kuò)散性腫瘤中具有應(yīng)用潛力。RDC的作用機(jī)制和治療效應(yīng)：（A）放射性標(biāo)記抗體特異性靶向腫瘤表面的膜抗原后,，放射性核素直接損傷DNA,、線粒體DNA、細(xì)胞膜等,。周圍的細(xì)胞也通過交叉效應(yīng)受到輻射,。細(xì)胞損傷導(dǎo)致細(xì)胞因子、離子,、ROS,、RNS或外顯體的分泌并釋放到細(xì)胞外微環(huán)境中。（B）旁觀者效應(yīng),。微環(huán)境中釋放的細(xì)胞因子和其他效應(yīng)分子與細(xì)胞死亡受體結(jié)合,，誘導(dǎo)鄰近癌細(xì)胞死亡。（C）遠(yuǎn)端效應(yīng),。受照射細(xì)胞分泌DAMPs能結(jié)合抗原提呈細(xì)胞的T細(xì)胞受體,，通過結(jié)合CD4或CD8 T細(xì)胞激活免疫系統(tǒng)，攻擊遠(yuǎn)端腫瘤細(xì)胞,。近年來,，RDC開發(fā)的視線逐漸轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤。但由于腫瘤血管異常導(dǎo)致輸送困難,，以及非靶器官毒性等問題,，實(shí)體瘤的RDC開發(fā)面臨著挑戰(zhàn),。根據(jù)腫瘤類型和腫瘤抗原，選擇合適的放射性核素和載體,，對(duì)于優(yōu)化和平衡治療效果,、增加腫瘤吸收劑量、降低非靶組織毒性至關(guān)重要,。在過去10年,，已發(fā)表多項(xiàng)RDC的臨床試驗(yàn)，其中67%用于非實(shí)體腫瘤,，33%用于實(shí)體腫瘤,。非實(shí)體瘤中，淋巴瘤占絕大多數(shù)（92.5%）,。實(shí)體瘤中,，RDC覆蓋的腫瘤類型和靶點(diǎn)更加多樣化。
2010-2021年發(fā)表的RDC臨床試驗(yàn)臨床開發(fā)階段的RDC,，放射性核素包括發(fā)射β射線的131I,、90Y,、177Lu,、188Re，以及發(fā)射α射線的213Bi和211At,；靶點(diǎn)包括血液腫瘤的4個(gè)靶點(diǎn)（CD20,，CD22、CD33和CD66）,，以及實(shí)體瘤的12個(gè)靶點(diǎn),，但實(shí)體瘤的每個(gè)靶點(diǎn)都僅開展了1-2次臨床試驗(yàn)。
除了諾華之外,，其他公司也在積極布局RDC賽道,，多款靶向PSMA的放射性療法處于研發(fā)階段的POINT Biopharma公司研發(fā)的另一款用于mCRPC的靶向放射配體療法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）當(dāng)前處于3期臨床試驗(yàn)階段，該療法采用的PSMA配體與Pluvicto不同,。此前的臨床試驗(yàn)表明該藥物對(duì)正常組織的輻射劑量處于安全范圍內(nèi),，對(duì)紅髓的輻射低有望用于聯(lián)合治療。另一制藥巨頭拜耳也對(duì)RDC藥物進(jìn)行了布局,。在其公開的管線中,，腫瘤臨床早期的在研產(chǎn)品共計(jì)11款（不含上市藥物的新適應(yīng)癥研究），RDC藥物便占據(jù)了4席,，足見拜耳對(duì)RDC藥物的重視,。拜耳RDC藥物的靶標(biāo)主要涉及Her2、CD20,、CD22,、MSLN,，適應(yīng)癥也涵蓋了血液瘤和實(shí)體瘤。由于RDC藥物尚未得到廣泛關(guān)注,，加上技術(shù)難度和政策壁壘,，國(guó)內(nèi)布局企業(yè)十分少見。遠(yuǎn)大醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)RDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè),；自2018年開始,，通過堅(jiān)持全球化布局的發(fā)展戰(zhàn)略，遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)合Sirtex,、參股公司Telix以及日前合作的德國(guó)ITM公司,，在抗腫瘤領(lǐng)域逐漸搭建了具有國(guó)際化一流水平的核藥診療平臺(tái)，在全球核藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了全產(chǎn)業(yè)鏈——研發(fā),、生產(chǎn),、銷售、監(jiān)管資質(zhì)等多領(lǐng)域的全方位布局,。公司重點(diǎn)布局的放射性藥物診療平臺(tái)現(xiàn)已擁有10款全球創(chuàng)新產(chǎn)品,，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，涵蓋68Ga,、177Lu,、131I、90Y,、89Zr,、99mTc在內(nèi)的6種核素，適應(yīng)癥覆蓋肝癌,、前列腺癌,、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,、胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等,。▲遠(yuǎn)大醫(yī)藥腫瘤領(lǐng)域管線布局遠(yuǎn)大醫(yī)藥釔[90Y]微球注射液產(chǎn)品已經(jīng)正式在國(guó)內(nèi)獲批上市，據(jù)了解,，目前國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)具備釔[90Y]微球注射液使用條件或正在積極準(zhǔn)備,，包括中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院,、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院,、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院等。另外，2019年啟德醫(yī)藥與米度生物開啟放射性核素偶聯(lián)物開發(fā)戰(zhàn)略合作,；擬整合啟德醫(yī)藥國(guó)際領(lǐng)先的定點(diǎn)生物偶聯(lián)平臺(tái)及米度生物在同位素標(biāo)記和分子影像新藥轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),，共同開發(fā)用于腫瘤快速診斷和精準(zhǔn)靶向治療的系列新型放射性核素偶聯(lián)物。相較于熱門靶標(biāo)漸顯擁擠的ADC藥物,，RDC藥物為我們提供了另外一種形式,。RDC藥物的治療潛力仍然有待挖掘，其在機(jī)制藥物上可以與多種抗腫瘤藥物協(xié)同,，如小分子細(xì)胞周期抑制劑（CDK4/6,、PARP、Wee1）,，因此也存在聯(lián)合治療增效的可能,。隨著國(guó)際制藥巨頭的加入和產(chǎn)品布局，RDC藥物有望成為新的高速發(fā)展賽道,。SMDC對(duì)于大家而言相對(duì)陌生,，布局企業(yè)的數(shù)量以及靶點(diǎn)的豐富程度與ADC也相差甚遠(yuǎn)。小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）的結(jié)構(gòu)包括小分子靶向配體,、連接基和細(xì)胞毒分子（有效載荷）三個(gè)部分,，其和ADC最大的區(qū)別在于靶向配體部分，ADC藥物的配體是大分子抗體, 與抗原結(jié)合,，而SMDC的配體是與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高選擇性結(jié)合,，是分子量比較小的一個(gè)有機(jī)官能團(tuán)。而小分子配體也決定了SMDC不一樣的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),，其容易滲透并能更均勻地?cái)U(kuò)散到腫瘤組織內(nèi)部,，同時(shí)不會(huì)在腫瘤及其他正常細(xì)胞中聚集，少數(shù)脫靶的藥物也會(huì)被快速排出體外,，從而減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性?！?/span>
來源：Network of Cancer Research 小分子偶聯(lián)藥物（Small molecule-drug conjugates,，SMDC）通常也是由靶向分子、連接臂（Linker）和效應(yīng)分子（細(xì)胞毒,、E3連接酶等）構(gòu)成,。事實(shí)上，由于目前偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的過度細(xì)分,，導(dǎo)致不同概念藥物之間也存在交叉,。2012年，默沙東與Endocyte達(dá)成十億美元的合作,，共同開發(fā)Vintafolide,。Endocyte產(chǎn)品Vintafolide曾獲得有條件上市，但在臨床Ⅲ期研究失敗后退市,。隨后默沙東宣布終止Vintafolide的合作開發(fā),。2018年,，諾華以21億美元的總價(jià)收購Endocyte，獲得SMDC藥物177Lu-PSMA-617,。77Lu-PSMA-617是由PSMA靶向配體和放射性同位素（放射性粒子）偶聯(lián)而成,，曾被FDA授予治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的突破性藥物資格，其治療前列腺癌關(guān)鍵3期VISION研究結(jié)果顯示：在進(jìn)展性PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中,，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）相比,，177Lu-PSMA-617聯(lián)合SOC顯著改善了總生存期（OS）和放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）。2022 年 4 月 8 日獲悉,，CDE 官網(wǎng)顯示,，賽生醫(yī)藥注射用 PEN-866 鈉臨床申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。PEN-866 是賽生藥業(yè)開發(fā)的一款小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）,，目前正在美國(guó)開展針對(duì)實(shí)體瘤的 II 期籃式試驗(yàn),。在作用機(jī)制上，SMDC和ADC藥物也是高度一致,。以靶向葉酸受體的SMDC藥物為例,，SMDC藥物并不能像正常細(xì)胞吸收葉酸那用通過還原的葉酸載體通道進(jìn)入細(xì)胞，而是像ADC藥物一樣,，通過與高親和力的葉酸受體結(jié)合,，以內(nèi)吞形式進(jìn)入細(xì)胞，然后裂解釋放細(xì)胞毒性分子,，發(fā)揮殺傷作用,，而葉酸受體再次循環(huán)至細(xì)胞表面。可以看出,，SMDC藥物與ADC藥物無論是在分子構(gòu)成,、作用機(jī)制甚至相關(guān)藥物要求方面等都有著諸多共通。因此,，在SMDC藥物的研發(fā)過程中,，參考一些ADC藥物的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和方法，說不定也可以獲益良多,。SMDC藥物的研發(fā)也經(jīng)歷過臨床失敗,、藥物退市的至暗時(shí)刻，默沙東,、諾華,、拜耳等跨國(guó)藥企的加入也未能帶領(lǐng)SMDC藥物走向輝煌，SMDC藥物的管線布局相比ADC也顯得十分清冷,，或許也只能再次迎來歷史性突破之后,，才能再次激發(fā)業(yè)界興趣。目前，SMDC藥物管線中的活躍產(chǎn)品較少,，靶點(diǎn)多樣性嚴(yán)重不足,，主要集中在葉酸受體。來源：研發(fā)客 段建新博士創(chuàng)建的深圳艾欣達(dá)偉專注于小分子靶向偶聯(lián)創(chuàng)新藥研發(fā),。今年1月,，公司基于AKR1C3酶活化前藥平臺(tái)自主開發(fā)的小分子靶向偶聯(lián)新藥獲得NMPA默示許可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為惡性實(shí)體瘤,；成為國(guó)內(nèi)SMDC研發(fā)領(lǐng)先者,。
2020年3月，賽生藥業(yè)獲得Tarveda的PEN-866在大中華地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化許可,，今年賽生醫(yī)藥注射用PEN-866臨床申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理,。 PEN-866是賽生藥業(yè)開發(fā)的一款小分子偶聯(lián)藥物(SMDC),目前正在美國(guó)開展針對(duì)實(shí)體瘤的II期籃式試驗(yàn)。 PEN-866通過可選擇性的小分子與細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)熱休克蛋白90（HSP90）結(jié)合,，將毒素拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38攜帶至腫瘤中積累并滯留,，SN-38隨著時(shí)間的推移被切割釋放，避免了伊立替康（代謝出SN-38）全身暴露導(dǎo)致的不良反應(yīng),。臨床數(shù)據(jù)顯示,，PEN-866在推薦劑量下（175 mg/m2），未觀察到 DLT,，僅1位患者經(jīng)歷了無并發(fā)癥的G3級(jí)一過性中性粒細(xì)胞減少癥,，相較于伊立替康高達(dá)53.8％的≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少事件而言，安全性優(yōu)勢(shì)顯著,。 目前SMDC藥物研發(fā)整體還處于早期探索階段,，未來可能有更多公司參與其中，不斷改善現(xiàn)有產(chǎn)品的技術(shù)瓶頸,。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證,，但這一領(lǐng)域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結(jié)果。相信偶聯(lián)藥物未來將會(huì)迎來更加輝煌的前景,。
病毒樣藥物偶聯(lián)物（virus-like drug conjugates, VDC）是采用將病毒衣殼設(shè)計(jì)為非感染性蛋白質(zhì)納米顆粒（病毒樣顆粒,，VLP)作為高效遞送載體的偶聯(lián)藥物形式?；诿绹?guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）癌癥研究中心的John Schiller博士的研究成果，Aura Biosciences成為VDC領(lǐng)域先行者,。
Aura Biosciences是一家臨床階段的生物技術(shù)公司,，正在開發(fā)新型VDC療法，用于治療多種腫瘤學(xué)適應(yīng)癥,。Aura采用源自人乳頭瘤病毒或HPV的VLP選擇性地附著在修飾的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表面,，實(shí)現(xiàn)與實(shí)體腫瘤細(xì)胞或轉(zhuǎn)移灶結(jié)合，而不與正常組織結(jié)合的目的。AU-001正是這種機(jī)制的VDC產(chǎn)品,，病毒樣成分選擇性地結(jié)合HSPG,，偶聯(lián)的紅外光激活細(xì)胞毒藥物被激活后，選擇性破壞腫瘤細(xì)胞,，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞急性壞死的同時(shí)激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答,。
2022年3月21日，Aura Biosciences宣布?xì)W盟委員會(huì)已授予其首個(gè)病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）候選產(chǎn)品AU-011孤兒藥資格,，用于治療葡萄膜黑色素瘤,。葡萄膜黑色素瘤的資格認(rèn)定包括脈絡(luò)膜黑色素瘤以及虹膜和睫狀體的黑色素瘤，其中脈絡(luò)膜黑色素瘤約占葡萄膜黑色素瘤的90%,。2021年底,，Aura Biosciences公布了AU-011在不確定病變（ILs）和脈絡(luò)膜黑色素瘤（CM）中的臨床數(shù)據(jù)，包括玻璃體（IVT）注射給藥的1b/2期的最終安全性和有效性數(shù)據(jù),，以及使用脈絡(luò)膜上（SC）給藥的2期更新安全性結(jié)果,。
▲統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的腫瘤生長(zhǎng)率降低（圖片來源：Aura官網(wǎng)）
▲大多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)腫瘤控制（圖片來源：Aura官網(wǎng)）這為不確定病變或脈絡(luò)膜黑色素瘤患者的進(jìn)一步臨床開發(fā)提供了高度的信心。VDC作為新型偶聯(lián)藥物除Aura Biosciences外,，目前未見到其他公司積極布局,；或許未來會(huì)隨著AU-011的順利推進(jìn)，逐漸進(jìn)入大家視野,。抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（Antibody-oligonucleotide conjugates,，AOC）是指利用抗體將治療性寡核苷酸（siRNA、PMO等）遞送至特定細(xì)胞或組織,，從而減少治療患者疾病所需的藥物量以及解決不可靶向和寡核苷酸遞送問題,。寡核苷酸與靶向配體的偶聯(lián)還可以改善寡核苷酸（治療性RNA或DNA分子）的藥代動(dòng)力學(xué)特性并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。從技術(shù)上說,，AOC采用的是抗體作為遞送介質(zhì),，也可以認(rèn)為小分子（包括多肽）、蛋白質(zhì)（酶）等也能實(shí)現(xiàn)相關(guān)功能,。如果細(xì)分,，僅以寡核苷酸為載荷的藥物也會(huì)衍生出多種概念性產(chǎn)品。Avidity基于這項(xiàng)理念開發(fā)了AOC產(chǎn)品AOC1001,，用于治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良型1型（DM1）疾病,，并在2021年下半年開展相關(guān)臨床研究。
來源：avidity biosciences網(wǎng)站AOC1001由3部分組成：靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的全長(zhǎng)單抗,、linker,、靶向DMPK mRNA的siRNA，適應(yīng)癥為DM1,。TfR1在細(xì)胞表面廣泛表達(dá),，可將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中,。肌肉細(xì)胞需要大量的鐵，這使得TfR1用于遞送藥物到肌肉細(xì)胞特別有用,。AOC1001設(shè)計(jì)原理為通過敲低突變的DMPK的表達(dá)水平來釋放MBNL使其發(fā)揮正常功能來治療疾病,。muscleblind樣蛋白（muscleblind-likeproteins，MBNL）最先是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的,，這些RNA結(jié)合蛋白在肌肉和眼睛的發(fā)育過程中發(fā)揮了重要的功能,，也在人類DM的發(fā)病過程中扮演了關(guān)鍵角色。核酸藥物被譽(yù)為繼大分子生物藥的第三次生物制藥浪潮,，Avidity Biosciences通過TfR1抗體深耕肌肉疾病的各種罕見病,，擴(kuò)大了其適應(yīng)癥，值得國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥公司借鑒,。AOC也屬于典型的組合式創(chuàng)新,，一個(gè)靶點(diǎn)的抗體結(jié)合不同的siRNA可以治療不同的肌肉及其它罕見病，這種深度布局也突顯其價(jià)值所在,。這種組合式創(chuàng)新可能走出完全不同的差異化創(chuàng)新路線,，對(duì)于國(guó)內(nèi)剛起步的創(chuàng)新藥企業(yè)尤其如此。抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物（ACC）在近年也開始受到更多藥企關(guān)注,?？贵w細(xì)胞偶聯(lián)藥物ADC與CAR-T的作用類似，起到為細(xì)胞療法提供靶向的作用,。區(qū)別在于,，抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物只需化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)，不需要基因改造,。這種強(qiáng)大的細(xì)胞治療開發(fā)新方法有可能通過解鎖多個(gè)受體信號(hào)通路,，顯著增強(qiáng)oNK細(xì)胞和γδT細(xì)胞識(shí)別和參與腫瘤的能力。這可能使ACC-oNK療法克服阻礙細(xì)胞療法有效靶向?qū)嶓w瘤的挑戰(zhàn),。
美國(guó)生物科技公司育世博生技（Acepodia）正在重點(diǎn)布局ACC管線（Antibody-Cell Conjugation）,、目前有多款A(yù)CC藥物在開發(fā)中；2020年7月,，藥明巨諾與Acepodia達(dá)成合作,，引進(jìn)后者研發(fā)的兩款抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物ACE1702和ACE1655。
Acepodia的主要技術(shù)負(fù)責(zé)人為Sonny Hsiao,，ACC技術(shù)源自其之前所在斯坦福大學(xué)Everett Meyer教授課題組的研究,。根據(jù)該實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的文章，該技術(shù)分別以5' NHS ester ssDNA linker偶聯(lián)抗體和細(xì)胞表面蛋白的氨基,，兩個(gè)linker反應(yīng)形成雙鏈DNA,，從而完成免疫細(xì)胞與抗體的偶聯(lián)。ACC藥物目前國(guó)外研發(fā)管線并不多,，國(guó)內(nèi)除了藥明巨諾引進(jìn)外,，尚無其他公司跟進(jìn)布局的報(bào)道?；蛟S能成為創(chuàng)新藥公司差異化競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)遇,。抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）的技術(shù)要求與ADC非常類似,，不同的是,，ISAC載荷為先天免疫激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，能夠?qū)崿F(xiàn)將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫熱腫瘤的能力,。同時(shí),，與腫瘤微環(huán)境激活偶聯(lián)藥物(TMAC)部分功能相似，都是通過調(diào)劑免疫刺激和微環(huán)境,，實(shí)現(xiàn)激活免疫殺傷和治療敏感的作用,。
目前，涉及此類機(jī)制的藥物主要包括Toll樣受體激動(dòng)劑（TLR）類ISAC藥物SBT6050,、SBT6290,、BDC-1001；STING激動(dòng)劑ISAC藥物XMT-2056,，Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)ISAC藥物ADCT-301等,。不過，這類藥物很多也被企業(yè)自己定義為ADC藥物,，或許也是因?yàn)樗幬锿庠诒憩F(xiàn)和技術(shù)上兩者并無過多差異,。
前沿的技術(shù)伴隨的超高研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不容小覷。2021年12月6日,，Bolt Therapeutics在ESMO IO會(huì)議上披露了旗下免疫刺激ADC藥物BDC-1001的臨床數(shù)據(jù),，BDC-1001在40名腫瘤患者中僅實(shí)現(xiàn)了2.5%的客觀緩解率，遠(yuǎn)不及預(yù)期,，公司股價(jià)當(dāng)天下跌56%,。去年信達(dá)生物與納斯達(dá)克上市企業(yè) Bolt Biotherapeutics,Inc. 共同宣布，雙方達(dá)成新藥研究開發(fā)協(xié)議,，將共同開發(fā)三款治療腫瘤的抗體-免疫刺激偶聯(lián)物 (ISAC) 候選藥物,。Bolt 核心候選藥物 BDC-1001，即為一款基于 Boltbody?平臺(tái)的 ISAC,，由抗 HER-2 曲妥珠單抗 (trastuzumab) 生物類似藥,，通過非可降解連接子 (a non-cleavable linker) 與 Bolt 專有 TLR 7/8 雙激動(dòng)劑偶聯(lián)，用于治療 HER2+陽性實(shí)體瘤,。Bolt 在同步推進(jìn) BDC-2034,，一款抗癌胚抗原 (CEA) 的 ISAC，以及其他免疫腫瘤治療管線,。
來自：Bolt Therapeutics 官網(wǎng)除信達(dá)外,，恒瑞,、百濟(jì)、啟德醫(yī)藥也布局了免疫刺激 ADC,，自主研發(fā)抗體偶聯(lián) TLR7 激動(dòng)劑或抗體偶聯(lián) TLR7/8 激動(dòng)劑,。
抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）抗體片段偶聯(lián)藥物（Antibody fragment-drug conjugates ，F(xiàn)DC） 顧名思義,，就是使用更小的抗體片段（單鏈scFv）替換更大的抗體分子,。通常認(rèn)為，抗體片段相對(duì)容易發(fā)現(xiàn),，并且可以采用生物工程技術(shù),，實(shí)現(xiàn)更高的DAR。
2020年,，Antikor Biopharma的首席科學(xué)家,、首席執(zhí)行官兼運(yùn)營(yíng)官M(fèi)ahendra Deonaria博士與億勝生物科技（01061.HK）首席科學(xué)家薛琦博士，于華人抗體協(xié)會(huì)旗下期刊,、牛津大學(xué)出版社出版的《Antibody Therapeutics》（《抗體藥物》）雜志,，發(fā)表了題為“Tackling solid tumour therapy with small-format drug conjugates”（片段偶聯(lián)藥物治療實(shí)體癌癥）的研究論文。文章分享了一種新的ADC藥物技術(shù),，即抗體片段偶聯(lián)藥物技術(shù)（FDC）,。抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）技術(shù)大家后續(xù)持續(xù)關(guān)注。抗體生物聚合物偶聯(lián)物（ABC）ABC（Antibody-biopolymer Conjugate）即抗體-生物聚合物偶聯(lián)物,，代表藥物是由Kodiak Sciences開發(fā)的KSI-301,。KSI-301是基于該公司專有的ABC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一種新型抗VEGF生物制劑，被設(shè)計(jì)用于提高藥物在眼組織內(nèi)的持續(xù)時(shí)間,，以此提高療效,、減少注射次數(shù)，目前正被開發(fā)用于治療視網(wǎng)膜血管疾病和預(yù)防糖尿性眼病患者的視力喪失,。
不過新技術(shù)并不會(huì)一帆風(fēng)順,，2022年2月，Kodiak Sciences公布KSI-301用于治療先前未接受治療的新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）患者的IIb/III期試驗(yàn)未能達(dá)到主要療效終點(diǎn),。受此消息影響,，該公司股價(jià)大跌80%。Kodiak Sciences分析認(rèn)為,，此次失敗的一個(gè)重要原因是方案用藥間隔過長(zhǎng),。此外，覆蓋新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）,、糖尿病性黃斑水腫（DME）,、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）等適應(yīng)癥的第2項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)BEACON數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2022年Q3公布，仍值得期待,。抗體降解偶聯(lián)藥物（ADeC）ADeC（Antibody-degrader Conjugate）即抗體-降解子偶聯(lián)物,，目前處于早期研發(fā)階段,。它的技術(shù)原理是將蛋白質(zhì)降解劑作為payload，兼具ADC的腫瘤特異性和PROTAC分子催化劑量下對(duì)低表達(dá)的適用性,，用于治療實(shí)體瘤,。
ADeC代表藥物是由Orum Therapeutics開發(fā)的ORM-5029，2021年6月23日,，Orum Therapeutics宣布完成8400萬美元的Ｂ輪融資。Orum開發(fā)的抗體偶聯(lián)新降解劑（Antibody neoDegrader Conjugate,，AnDC）技術(shù)平臺(tái)能靶向“不可成藥”的靶點(diǎn),。它具有抗體偶聯(lián)藥物（ADC）特異性靶向腫瘤細(xì)胞的特征，能將一種新型蛋白降解劑作為有效載荷精準(zhǔn)地遞送到細(xì)胞內(nèi)部,，以降解細(xì)胞內(nèi)靶蛋白,。
以上圖片來源于：Orum Therapeutics官網(wǎng)
去年瑞士公司Debiopharm和韓國(guó)Ubix Therapeutics聯(lián)合宣布達(dá)成合作研究，將結(jié)合兩家專有的技術(shù)平臺(tái)Multilink?和Degraducer?開發(fā)抗體降解偶聯(lián)藥物（Antibody Degraducer Conjugates ,，ADeC),。這項(xiàng)合作剛剛開始，或許相關(guān)藥物尚未展開研究,。但是,，基于雙方的平臺(tái)技術(shù)可以預(yù)測(cè)，將要開發(fā)的ADeC藥物會(huì)是一款將載荷替換為降解分子的抗體偶聯(lián)藥物,，或許也會(huì)同時(shí)攜帶其他載荷實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用,。ADeC目的也是將降解分子攜帶至靶位置，避免全身暴露,，甚至克服一些Protac分子潛在成藥性問題,，如理化缺陷、特異性,、PK等,。核酸適體偶聯(lián)藥物（ApDC）ApDC就是把ADC其中的抗體(Antibody)換成適配體(Apdamer)，連接子負(fù)責(zé)連接適配體與藥物分子,，藥物則發(fā)揮療效,，而適配體作為識(shí)別配體，指導(dǎo)治療藥物靶向疾病部位或調(diào)節(jié)靶向生物標(biāo)志物的生物學(xué)功能,。核酸適配體（aptamer）是利用基于活細(xì)胞的指數(shù)富集配基系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（Cell-SELEX）篩選得到的寡核苷酸序列,，該序列可以與多種類型的靶標(biāo)進(jìn)行高親和力和特異性的結(jié)合。與抗體相比,，適配體有很多優(yōu)勢(shì)：1)適配體篩選效率高,，只需要幾天到幾個(gè)月；2)毒素或免疫原性較低的抗原無法找到相應(yīng)的抗體,，但可以考慮適配體,；3)核酸的固相合成技術(shù)比較成熟,，成本較低，而且批次差異很??；5)熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性更好,；7)幾乎沒有免疫原性,，不會(huì)產(chǎn)生免疫副作用,。適配體常常與多種療法聯(lián)用，如化療,、光療,、毒素、基因療法,、疫苗等,。迄今為止，研究者們?cè)O(shè)計(jì)和發(fā)展了多種核酸適配體-藥物偶聯(lián)物以及核酸適配體功能化納米藥物,，并已證實(shí)它們具有顯著促進(jìn)藥物在腫瘤病灶富集的潛力,。盡管具有這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但核酸適配體-藥物偶聯(lián)物對(duì)核酸酶的敏感性導(dǎo)致了其體內(nèi)半衰期較短,，以及非特異性蛋白質(zhì)吸附導(dǎo)致了核酸適配體功能化納米藥物欠佳的藥代動(dòng)力學(xué)行為,，這些問題限制了基于核酸適配體抗腫瘤藥物在體內(nèi)的廣泛實(shí)施。陳小元教授等人在Bioconjugate Chemistry上發(fā)表了一篇介紹ApDC的綜述,。下面有原文鏈接,，有興趣的可以了解一下。
https://pubs./doi/10.1021/acs.bioconjchem.5b00291
國(guó)內(nèi)近年也有很多相關(guān)的研究成果文章發(fā)布,；上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院譚蔚泓院士和劉盡堯研究員團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并制備了一種新類型的核酸適配體-多藥偶聯(lián)物,，憑借多個(gè)藥物分子所帶來的強(qiáng)疏水性，觸發(fā)其自組裝形成納米膠束,。納米顆粒的形成阻礙了核酸酶與位于膠束殼層核酸適配體的結(jié)合,，從而顯著增強(qiáng)其對(duì)核酸酶的抵抗性。同時(shí),，通過共組裝技術(shù),，制備含有PEG-多藥偶聯(lián)物類似物的雜化膠束。膠束殼層中PEG的引入可以有效抵抗血漿蛋白的非特異性吸附,，從而顯著延長(zhǎng)自組裝膠束的血液半衰期,，并進(jìn)一步提高腫瘤病灶的富集。作者進(jìn)一步通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)對(duì)優(yōu)化后的ApMDC納米膠束進(jìn)行了系統(tǒng)性的抗腫瘤藥效評(píng)估。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該膠束可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡,，從而顯著增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫檢查點(diǎn)阻斷的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng),。ApMDC納米膠束為藥物偶合物和納米藥物的結(jié)構(gòu)-功能優(yōu)化提供了一個(gè)通用平臺(tái)，為提高藥物的抗腫瘤效果提供了一種替代方案,。BEST??平臺(tái)BESTTM是同宜醫(yī)藥自創(chuàng)的技術(shù)平臺(tái)之一,。BESTTM藥物由雙配體加連接子和殺傷腫瘤的載藥組成。BESTTM是廣譜,、高選擇性,、高穿透性的分子藥物遞送系統(tǒng)。BESTTM藥物進(jìn)入人體后隨循環(huán)系統(tǒng)迅速抵達(dá)全身和腫瘤組織,，正常組織中的BESTTM藥物在24小時(shí)內(nèi)被清除,，顯示良好的安全性。藥物選擇性富集到腫瘤組織中,。首先BESTTM快速穿透進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部，接著BESTTM特異識(shí)別實(shí)體瘤細(xì)胞上過度表達(dá)的兩個(gè)受體,，選擇性結(jié)合于腫瘤細(xì)胞,。BESTTM利用兩個(gè)配體與受體結(jié)合的協(xié)同效應(yīng)，非常牢固地結(jié)合在腫瘤細(xì)胞膜表面,，最終通過內(nèi)吞實(shí)現(xiàn)在腫瘤內(nèi)部的富集,。在有兩個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)高表達(dá)的腫瘤中，藥物不但可以快速滲透腫瘤組織,，并可以在腫瘤細(xì)胞中富集,，形成腫瘤細(xì)胞藥物濃度高于腫瘤間隙，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血流中的藥物濃度,。藥物經(jīng)受體介導(dǎo)的主動(dòng)內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞,，公司第一個(gè)產(chǎn)品CBP-1008通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞的速度遠(yuǎn)高于對(duì)照抗體內(nèi)吞的速度。在溶酶體的作用下,，釋放受體和載藥,，受體返回到細(xì)胞表面，被循環(huán)利用,。藥物循序殺傷腫瘤組織,，30天內(nèi)可觀察到腫瘤完全消失。在同時(shí)表達(dá)雙受體的小鼠移植瘤模型中,，BESTTM藥物均顯示出迅速而顯著的抗腫瘤藥效,。體積2000立方毫米的腫瘤給藥后，腫瘤體積迅速縮小,，最終消失,。在PDX模型中，在小鼠停藥5個(gè)月后，依然沒有腫瘤復(fù)發(fā)的現(xiàn)象,。BESTTM藥物突出的兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：- 雙靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)帶來更豐富的靶點(diǎn)
BESTTM技術(shù)把不可用的兩個(gè)單靶點(diǎn),，變成一對(duì)理想的雙配體靶點(diǎn)。在有雙受體表達(dá)的細(xì)胞上,，BESTTM平臺(tái)藥物比單個(gè)受體的偶聯(lián)藥物的親和性高很多,，且受內(nèi)源性配體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的影響較小。- 雙靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)帶來更寬的治療窗口
BESTTM技術(shù)可以通過腫瘤組織的快速穿透和富集,， 實(shí)現(xiàn)出色的療效,。而且，我們的藥物在循環(huán)系統(tǒng)里,，很快被代謝清除,。這種代謝可以通過設(shè)計(jì)來控制，讓藥物大部分從腎臟代謝清除,，從而減少肝毒風(fēng)險(xiǎn),。
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