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凝血病和膿毒癥：病理生理,、臨床表現(xiàn)和治療 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科朱桂軍編譯3.2.4. 膿毒性休克患者何時(shí)懷疑彌散性血管內(nèi)凝血 DIC患者可同時(shí)出現(xiàn)血栓和出血，或單獨(dú)出現(xiàn),，或同時(shí)出現(xiàn),。這種血栓出血性綜合征的嚴(yán)重程度從無(wú)癥狀到危及生命。在最初的高凝狀態(tài)下，纖維蛋白血栓沉積在微血管中,，導(dǎo)致血栓形成,、栓塞和微血管閉塞，可能引起組織缺血和/或梗死,。隨后,，可能會(huì)發(fā)生多器官功能障礙，最主要是影響肺和腎,。然而,，由于血栓沉積發(fā)生在這種獲得性疾病的整個(gè)血管系統(tǒng)中，其他器官如大腦,、心臟,、肝臟、脾臟,、胰腺和胃腸道也會(huì)受到影響,。血栓栓塞狀態(tài)的臨床表現(xiàn)可能不同，從明顯的血栓栓塞性疾病到廣泛的微血栓形成,，主要表現(xiàn)為器官功能障礙,。一旦血小板耗盡，凝血因子消耗,，纖溶酶形成增加,，就可能發(fā)生出血。出血狀態(tài)的嚴(yán)重程度也有相似的范圍,，從只有在創(chuàng)傷時(shí)才出現(xiàn)的輕微出血到各個(gè)部位和器官的廣泛大出血,。在大多數(shù)DIC患者中,，中小型血管血栓形成的發(fā)生占據(jù)了臨床表現(xiàn)的主導(dǎo)地位,，而大出血作為獨(dú)特的臨床表現(xiàn)僅在少數(shù)DIC患者中出現(xiàn)(在既往研究中為5-12%)。膿毒癥誘導(dǎo)的DIC并發(fā)休克很常見(jiàn),。由于血管的非局限性影響,，可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。然而,，全身不適,、精神障礙、瘀點(diǎn),、低血壓和皮膚,、粘膜和/或內(nèi)出血是特別常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。從臨床角度來(lái)看,，在有嚴(yán)重感染性疾病跡象,、血栓形成和/或出血相關(guān)癥狀、任何器官功能障礙和存在相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常(血小板計(jì)數(shù)低/減少、整體凝血試驗(yàn)(PT, aPTT)延長(zhǎng),、血漿凝血因子水平低以及纖維蛋白形成和/或纖維蛋白降解產(chǎn)物(如D-二聚體)標(biāo)記物升高的患者中,，應(yīng)懷疑有膿毒癥相關(guān)DIC。3.2.5. 治療原則 如果不治療基礎(chǔ)障礙,，DIC就無(wú)法解決,，這被認(rèn)為是該綜合征管理的關(guān)鍵。因此,，膿毒癥誘導(dǎo)的DIC患者,，必須找出感染原因，并采用適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，例如抗生素或手術(shù),，以消除DIC相關(guān)癥狀。然而,，在從感染恢復(fù)的過(guò)程中,，血液成分的補(bǔ)充可能有延遲。根據(jù)凝血障礙的程度,，支持治療以穩(wěn)定凝血系統(tǒng)也可能是必要的,。支持策略是因人而異的，取決于是否血栓形成或出血主導(dǎo)臨床表現(xiàn),。對(duì)于活動(dòng)性出血患者,，以血小板或血漿形式的血液成分輸注已被明顯證明是有效的，這也適用于那些出血風(fēng)險(xiǎn)增加,、需要侵入性手術(shù)的患者,。然而，對(duì)于目前沒(méi)有出血或出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加的患者,，預(yù)防性使用濃縮血小板或血漿并沒(méi)有顯示出任何有益的效果,。使用血漿來(lái)糾正凝血因子缺乏可能會(huì)因需要大量血漿而復(fù)雜化，因此凝血因子濃縮液對(duì)一些患者來(lái)說(shuō)是更合適的選擇,。然而,，需要注意的是，在凝血因子濃縮液中缺乏一些凝血因子,，例如因子V,，而DIC中通常缺乏所有凝血因子。先前認(rèn)為凝血酶原復(fù)合物濃縮物中微量活化凝血因子可能會(huì)加重凝血障礙,，但這一觀點(diǎn)似乎不適用于當(dāng)前的濃縮物,。當(dāng)缺乏涉及特定的凝血因子時(shí)，某些純化產(chǎn)品可用于糾正,，如纖維蛋白原,。維生素K也可用于提高維生素K依賴(lài)性凝血因子的水平。目前的建議是，對(duì)于正在出血或有出血高危的DIC患者,，如果血小板計(jì)數(shù)<50 × 109/L,，應(yīng)考慮血小板輸注。同樣,，對(duì)于正在出血或有延長(zhǎng)PT (>3 s)和/或低纖維蛋白原血癥(<1.5 g / L)的高危DIC患者,，推薦血漿或凝血因子濃縮物。膿毒癥誘導(dǎo)DIC患者的治療策略流程圖如圖4所示,。
圖4 膿毒癥誘發(fā)DIC的治療策略流程圖 4. 膿毒癥期間抗血栓治療的效果 4.1. 抗血小板藥物對(duì)膿毒癥的影響 鑒于血小板有助于膿毒癥期間的血栓和炎癥反應(yīng),，降低血小板反應(yīng)性的藥物可能影響預(yù)后是合乎邏輯的。常用的抗血小板藥物包括環(huán)加氧酶抑制劑阿司匹林和P2Y12抑制劑,，包括氯吡格雷,、普拉格雷和替格瑞洛。阿司匹林和P2Y12抑制劑在實(shí)驗(yàn)性膿毒癥人體模型中的作用已被描述,。在接受細(xì)菌內(nèi)毒素靜脈注射的健康志愿者中,，P2Y12的抑制減少了細(xì)胞因子如TNF α和IL-6的釋放，而阿司匹林則增強(qiáng)了這一點(diǎn),。這些不同的作用如何轉(zhuǎn)化為對(duì)臨床結(jié)果的影響仍有待充分了解,。觀察數(shù)據(jù)表明抗血小板藥物可降低膿毒癥相關(guān)死亡率。例如,，一項(xiàng)包括683,421名膿毒癥患者的全國(guó)性人群隊(duì)列研究顯示,，與不使用抗血小板藥物相比，使用抗血小板藥物(主要是阿司匹林)治療與顯著降低住院死亡率相關(guān)[調(diào)整優(yōu)勢(shì)比(OR) 0.82, 95%可信區(qū)間(CI) 0.81 ~ 0.83],。然而,，還沒(méi)有在一個(gè)前瞻性研究中觀察到。阿司匹林在老年人減少事件發(fā)生的抗菌亞研究(ASPREE)包括16,703名參與者,，每天服用一次阿司匹林100 mg或安慰劑,，平均4.6年。兩組之間沒(méi)有證據(jù)表明膿毒癥相關(guān)死亡率的差異[危險(xiǎn)比(HR) 1.08, 95% CI 0.82 ~ 1.43,，阿司匹林vs安慰劑],。很少有研究比較在膿毒癥和相關(guān)情況下接受P2Y12抑制劑和未接受P2Y12抑制劑的患者,。替格瑞洛或安慰劑在肺炎患者中的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)顯示,，活性藥物可顯著降低血小板白細(xì)胞聚集物和中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱水平。此外,，替格瑞洛顯著降低了氧補(bǔ)充的需求,，并且在接受替格瑞洛時(shí)，有向更有利的肺活量測(cè)量參數(shù)發(fā)展的趨勢(shì),。然而,，對(duì)死亡率等重要終點(diǎn)的影響尚未得到可靠的檢驗(yàn)。在血小板抑制與患者預(yù)后(PLATO)研究中，將18,624名診斷為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的阿斯匹林治療患者隨機(jī)分為替格瑞洛或氯吡格雷兩組,，當(dāng)P2Y12抑制劑之間進(jìn)行比較時(shí),，接受替格瑞洛組發(fā)生肺部感染或膿毒癥的死亡率明顯較低。最近一項(xiàng)包含來(lái)自10個(gè)試驗(yàn)的36514名患者的meta分析顯示,，替格瑞洛顯著降低了肺炎的發(fā)病率[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR) 0.80, 95% CI 0.67-0.95],，但對(duì)其他感染或膿毒癥沒(méi)有影響?？紤]到膿毒癥事件的結(jié)果是免疫反應(yīng)的適合方面和失調(diào)方面之間的微妙平衡,，有幾個(gè)似乎合理的解釋可能有助于這一發(fā)現(xiàn)。替格瑞洛是一種比氯吡格雷更有效,、更可靠的P2Y12抑制劑,，因此可以降低實(shí)驗(yàn)性?xún)?nèi)毒素血癥的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度。替格瑞洛的多效性,，例如,，可能增強(qiáng)腺苷誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化和吞噬作用；或者氯吡格雷可能通過(guò)一種尚未確定的機(jī)制抑制白細(xì)胞計(jì)數(shù),，也可能有作用,。替格瑞洛對(duì)革蘭氏陽(yáng)性而非革蘭氏陰性細(xì)菌的直接抗菌作用也已被證實(shí)，在一項(xiàng)ACS患者的回顧性研究中,，替格瑞洛發(fā)生革蘭氏陽(yáng)性感染的風(fēng)險(xiǎn)低于接受氯吡格雷時(shí)(HR 0.37, 95% CI 0.22 ~ 0.63)[95],。其他P2Y12抑制劑如普拉格雷和康格瑞洛在膿毒癥中的作用尚未得到充分研究。同樣,，很少有研究將GP IIb/IIIa抑制劑(如阿昔單抗,、依替巴肽和替羅非班)納入其中，盡管最近的一項(xiàng)小型試驗(yàn)將依替巴肽與前列環(huán)素類(lèi)似物伊洛前列素聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥,，與安慰劑相比,，結(jié)果顯示血小板消耗減少，纖維蛋白周轉(zhuǎn)減少,，內(nèi)皮功能改善,。 4.2. 嚴(yán)重膿毒癥的抗凝治療 通常由低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)的益處在危重患者中已得到充分證實(shí)。普通肝素(UFH)具有抗凝和免疫調(diào)節(jié)雙重作用,，肝素能否改善嚴(yán)重膿毒癥患者發(fā)生未控制的免疫性血栓形成的臨床結(jié)局一直是人們關(guān)注的問(wèn)題,。然而，肝素在膿毒癥患者中的確切治療作用仍有待確定,。一些肝素治療嚴(yán)重膿毒癥患者的證據(jù)來(lái)自抗凝血酶III(ATIII)與安慰劑對(duì)比的3期試驗(yàn)KyberSept,。在未接受抗凝血酶III治療的患者中，有證據(jù)表明預(yù)防性使用普通肝素與較低的28日死亡率相關(guān)(36.6%[肝素]vs. 43.6%[無(wú)肝素]),。同樣,，活化蛋白C (APC)的PROWESS試驗(yàn)(28% [UFH] vs. 39%[無(wú)UFH])和組織途徑因子抑制物的OPTIMIST試驗(yàn)(29.8% [UFH] vs. 42.7%[無(wú)UFH])的安慰劑組顯示出相似的趨勢(shì),。然而，由于這些是非隨機(jī)的,、無(wú)顯著性的亞組分析,，在解釋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。此外,，在2008年,，Zarychanski等人報(bào)道了一項(xiàng)回顧性分析，顯示695例感染性休克患者接受治療劑量普通肝素與未接受普通肝素相比,，28天死亡率較低(44.2% vs. 40.1%,， HR 0.85 [95% CI 0.73-1.00]， p = 0.05),，在APACHEII評(píng)分最高的四分位數(shù)中,，死亡率甚至更高。次年,，報(bào)道了HETRASE研究,，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究。319例膿毒癥患者被隨機(jī)分配接受靜脈用普通肝素(500單位/小時(shí))或安慰劑治療,，但主要終點(diǎn)存活患者的住院時(shí)間和多器官功能障礙評(píng)分無(wú)顯著差異,。同樣，在28天死亡率方面也無(wú)顯著獲益(14%[普通肝素]vs. 16%[安慰劑],，OR 0.87 [0.44-1.69, p = 0.65),。HETRASE研究中出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因可能是研究人群的病情較輕，以及主要終點(diǎn)的選擇,。由于最嚴(yán)重膿毒癥患者可能從肝素中獲益最大,，因此有必要開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)膿毒性休克患者的臨床試驗(yàn)，比較治療性肝素與標(biāo)準(zhǔn)治療性VTE預(yù)防的劑量,，以闡明肝素在最嚴(yán)重膿毒癥病例中的作用,。目前，感染性休克中的肝素抗凝(Heparin Anticoagulation in Septic Shock, HALO)研究(NCT03378466)正在評(píng)估這一點(diǎn),。肝素具有安全性好,、成本相對(duì)較低的優(yōu)點(diǎn)。雖然有一些具體的證據(jù)表明低分子量肝素在降低嚴(yán)重膿毒癥死亡率方面的作用,，但這一點(diǎn)尚未得到充分的研究,。臨床上出現(xiàn)明顯血栓栓塞的患者應(yīng)考慮治療劑量的靜脈抗凝治療。4.3. 用內(nèi)源性凝血抑制劑濃縮物進(jìn)行治療 許多研究已經(jīng)評(píng)估了生理性抗凝劑水平的穩(wěn)定性,。膿毒癥DIC患者體內(nèi)關(guān)鍵的內(nèi)源性抗凝物ATIII活性降低,，主要是由于血管滲漏和因子消耗所致,。在研究膿毒癥患者超生理劑量ATIII的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)中,，到目前為止,，未能證明ATIII能顯著降低死亡率。然而,，KyberSept研究的事后處理分析(僅包括合并DIC的膿毒癥患者)表明,，與安慰劑相比，接受ATIII治療可改善器官功能并降低死亡率(例如28天死亡率25.4% vs. 40.0%,， RR 0.64, 95% CI 0.43 ~ 0.94, p = 0.024),。日本的回顧性數(shù)據(jù)和一些薈萃分析也支持這一點(diǎn)。然而,，ATIII對(duì)合并DIC膿毒癥患者生存有益的證據(jù)仍有待前瞻性研究,。ATIII補(bǔ)充療法已在日本獲得批準(zhǔn)，但在其他地方并不常用,。活化蛋白C (APC)在臨床試驗(yàn)中與抗凝血酶一致,，被認(rèn)為可以降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率。然而在2007年,，一項(xiàng)對(duì)既往研究的薈萃分析得出結(jié)論,，認(rèn)為重組人活化蛋白C缺乏臨床優(yōu)勢(shì)，隨后的一項(xiàng)評(píng)估重組人活化蛋白C治療膿毒性休克患者的臨床試驗(yàn),，即Prowes - shock研究,，甚至因該藥物沒(méi)有任何有益作用而提前終止，導(dǎo)致APC退出市場(chǎng),。重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(rTM)通過(guò)調(diào)節(jié)凝血酶的作用機(jī)制激活蛋白C發(fā)揮其抗凝作用,。以前的回顧性研究和臨床II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明rTM有益，但未能證明顯著降低死亡率,。因此,，開(kāi)展了一項(xiàng)納入伴有器官衰竭和凝血病的危重膿毒癥患者的3期臨床試驗(yàn)。SCARLET試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn),，共納入816例膿毒癥和凝血病患者,，但同樣表明，與安慰劑相比,，接受rTM治療的28天死亡率無(wú)顯著降低(26.8%對(duì)29.4%,，p = 0.32)。自2008年以來(lái),，rTM已在日本獲得批準(zhǔn),，但在其他國(guó)家尚未獲得批準(zhǔn)。迄今尚未對(duì)ATIII和rTM進(jìn)行直接比較,。然而,，2015年,，Murata等人基于對(duì)日本數(shù)據(jù)的回顧性分析得出結(jié)論，兩種藥物在膿毒癥合并DIC患者的28天死亡率方面沒(méi)有顯著差異,。5. 結(jié)論和未來(lái)方向 盡管近年來(lái)膿毒癥指南推薦早期診斷和及時(shí)治療,，但膿毒癥仍然是一個(gè)世界性的挑戰(zhàn)。膿毒癥是一種復(fù)雜且危及生命的疾病,，炎癥系統(tǒng),、伴隨的失控補(bǔ)體激活、凝血和血小板功能障礙可導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙,。血小板減少是膿毒癥嚴(yán)重程度和進(jìn)展的原因還是結(jié)果尚不清楚,。然而，SOFA評(píng)分包括血小板計(jì)數(shù),，并且血小板計(jì)數(shù)與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān),，這一事實(shí)強(qiáng)調(diào)了血小板減少在膿毒癥中的關(guān)鍵作用。雖然阿司匹林在膿毒癥患者中似乎很有前景,，但抗血小板治療對(duì)這些患者的潛在有益作用需要進(jìn)一步研究,。凝血功能障礙常見(jiàn)于膿毒癥，可進(jìn)展為DIC,，是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,。事實(shí)上，DIC的縮寫(xiě)通常被許多臨床醫(yī)師認(rèn)為是“死亡即將來(lái)臨”的意思,。在此背景下,，及時(shí)診斷凝血功能障礙并早期啟動(dòng)靶向治療對(duì)改善膿毒癥患者的治療和總體生存具有重要意義。將來(lái),，血栓彈力圖/彈性成像(ROTEM/TEG)在膿毒癥患者中的診斷和預(yù)后作用應(yīng)進(jìn)一步研究,。這些方法具有操作簡(jiǎn)便、可快速分別研究?jī)?nèi)源性和外源性凝血途徑以及血小板和纖維蛋白原在凝血形成中的作用等優(yōu)點(diǎn),。此外,，最近一項(xiàng)對(duì)11項(xiàng)成人膿毒癥患者觀察性研究的薈萃分析表明，ROTEM/TEG的某些黏彈性參數(shù)與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),?？紤]到這一點(diǎn)，這些簡(jiǎn)單的即時(shí)快速檢測(cè)可能有助于臨床醫(yī)師在整個(gè)疾病過(guò)程中選擇對(duì)患者的正確臨床監(jiān)測(cè)或評(píng)估最合適的診斷和治療策略,。同樣,，在未來(lái)幾年，我們需要更多證據(jù)來(lái)評(píng)估糖萼完整性和其功能在膿毒癥患者中的關(guān)鍵作用,。目前,，有新證據(jù)表明，內(nèi)皮激活和損傷是膿毒癥相關(guān)凝血病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,，內(nèi)皮在平衡止血方面發(fā)揮著重要作用,。例如,，在這種情況下，測(cè)定多糖包被成分的血漿濃度可能有助于臨床醫(yī)師評(píng)估這些患者的疾病嚴(yán)重程度,、對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后,。總之,，膿毒癥相關(guān)凝血病常見(jiàn),，且與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。早期識(shí)別預(yù)警征象和快速,、優(yōu)化的管理是提高患者生存率的兩個(gè)關(guān)鍵,。未來(lái)幾年需要進(jìn)一步的有力證據(jù)。實(shí)踐點(diǎn)： ·炎癥和凝血之間的聯(lián)系很緊密,；幾乎所有膿毒癥患者都可能出現(xiàn)凝血功能異常,。 ·在膿毒癥期間，有直接和間接的血小板激活,，血小板反應(yīng)性增加,，血小板從骨髓釋放增加。事實(shí)上,，降低血小板反應(yīng)性的藥物可能會(huì)影響這些患者的預(yù)后,。 ·血小板減少癥在膿毒癥中很常見(jiàn)，特別是在嚴(yán)重膿毒癥,。應(yīng)進(jìn)行鑒別診斷,，以減少可能類(lèi)似膿毒癥相關(guān)血小板減少的其他潛在血小板減少原因。 ·彌散性血管內(nèi)凝血是一種獲得性血栓-出血性綜合征,，其特征是凝血通路功能失調(diào)性激活,，導(dǎo)致血管內(nèi)纖維蛋白形成，微血管病血栓形成,，以及隨后的凝血因子和血小板耗損,。 ·及時(shí)診斷凝血功能障礙并早期啟動(dòng)靶向治療對(duì)提高膿毒癥患者的管理和總體生存率非常重要。 研究方向： ·阿司匹林和P2Y12抑制劑,，特別是普拉格雷和康格瑞洛,，對(duì)膿毒癥臨床結(jié)局的影響仍有待充分了解。 ·確定膿毒癥中血小板減少背后的機(jī)制,。 ·除了基礎(chǔ)疾病的初步治療外,，建立DIC管理的實(shí)用方法。 ·需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估抗凝血酶和膿毒癥合并DIC患者中重組血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用,。
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