Tirzepatide是一種葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑,，作為新型的糖尿病治療藥物，Tirzepatide在2型糖尿病（T2DM）患者降糖和減重方面的研究層出不窮,。2022年9月,，歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會上，公布了大量有關Tirzepatide的最新研究進展,，其中Tirzepatide對胰島β細胞功能改善的研究[1]引人矚目,。基于該項研究,，“醫(yī)學界”特邀北京大學第三醫(yī)院洪天配教授做進一步的解讀與分享,，以期能夠給予平臺上廣大內分泌科醫(yī)務工作者建議與啟發(fā)。

胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗被認為是T2DM最基本的病理生理學特征[2],，胰島β細胞功能障礙有著復雜的發(fā)生機制，一般認為其主要是由于遺傳因素和環(huán)境因素共同導致的,?！斑z傳因素能解釋一部分的胰島β細胞功能障礙，但其他非遺傳因素在T2DM患者胰島β細胞功能障礙中也扮演著非常重要的角色,，比如糖毒性,、脂毒性往往會給T2DM患者的胰島β細胞功能,、血糖控制以及疾病預后帶來不利影響?！焙樘炫浣淌诮馕龅?，“糖脂毒性、血糖波動,、環(huán)境內分泌干擾物等因素引發(fā)的慢性非特異性炎癥反應,、氧化應激、內質網應激,、線粒體功能障礙等病理生理學變化是導致胰島β細胞數(shù)量減少和胰島素分泌能力下降的關鍵因素[3,4],。”

洪天配教授就T2DM的發(fā)生機制繼續(xù)進行分析：“當機體出現(xiàn)胰島素抵抗時,，為了應對代謝需求增多,，胰島細胞可塑性可表現(xiàn)為胰島β細胞代償性增加，其來源α細胞向β細胞轉分化,、胰腺內分泌前體細胞（或干細胞）來源的β細胞新生包括胰島β細胞增殖等,，若機體無法實現(xiàn)這種代償反應來應對代謝需求增多的時候，就意味著高血糖的發(fā)生,?？偟膩碚f，糖尿病的發(fā)生和進展與胰島β細胞功能無法實現(xiàn)代償性增強有著密切的聯(lián)系,?！?/span>

對于如何改善胰島β細胞功能狀態(tài)，《T2DM胰島β細胞功能評估與保護臨床專家共識》[2]明確指出保護胰島β細胞的重要策略包括積極減重,、早期干預及持久平穩(wěn)的血糖控制,。洪天配教授表示：“一方面，可以通過強化生活方式干預（節(jié)食,、中等強度以上的運動）,、減重藥物、代謝手術等措施進行減重,，以減少肝臟、肌肉及胰腺的異位脂肪沉積,，改善胰島素抵抗,，減輕代謝應激，從而改善胰島β細胞功能,。另一方面,，由于高糖毒性、血糖波動是胰島β細胞功能損傷的重要原因,，通過胰島素強化治療,，或及時,、合理地聯(lián)合不同作用機制的降糖藥物是保持血糖長期穩(wěn)定控制達標的關鍵，也是改善胰島β細胞功能的重要舉措,?！?/span>

提及胰島β細胞保護的藥物選擇，洪天配教授指出,，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）對胰島β細胞的保護作用在動物實驗中已被充分證實,，人體研究中也有一定的證據。胰島β細胞保護的策略包括減重,、血糖控制等,，目前一些在研新型藥物，如Tirzepatide,，也很值得關注,。

今年EASD上公布了一項Tirzepatide對胰島β細胞功能影響的隨機雙盲平行對照臨床試驗,，洪天配教授進一步分析了這項新研究的設計思路,，該研究共納入117名患者（年齡在20-74歲之間，T2DM病程至少6個月,，并且在進入研究前3個月,，患者正在接受生活方式干預和穩(wěn)定劑量的二甲雙胍治療，加或不加另一種穩(wěn)定劑量的口服降糖藥）,，隨機分配（3:3:2）至每周一次皮下注射Tirzepatide 15 mg組,、司美格魯肽 1 mg組或安慰劑組。采用葡萄糖鉗夾和混合餐耐量試驗（MMTT）,，研究了15 mg Tirzepatide,、1 mg 司美格魯肽和安慰劑對胰島β細胞功能的影響，在基線和治療的最后一周（第28周）進行研究終點指標的評估,。

對于EASD上披露的該項研究的結果,，洪天配教授也進行了解讀：

a: Tirzepatide組 vs 安慰劑組,；b：司美格魯肽組 vs 安慰劑組；c：Tirzepatide組 vs 司美格魯肽組,。P<0.05.

“總的來說,，該項研究不僅從評估胰島β細胞功能和葡萄糖敏感性金標準分析方法的數(shù)據中得到了Tirzepatide改善胰島β細胞功能非常明確的證據。此外,，臨床實踐中常用的MMTT也顯示,，該藥物能夠顯著改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗。而且Tirzepatide的數(shù)據不僅優(yōu)于安慰劑,，也比每周一次皮下注射的司美格魯肽數(shù)據更好,，該結果非常令人驚喜?！焙樘炫浣淌诳偨Y道,。

Tirzepatide是GIP/GLP-1受體激動劑,，而GIP和GLP-1的受體在胰島β細胞中都有表達,。既往的研究顯示，T2DM患者由于高糖毒性,，可能會導致胰島β細胞中出現(xiàn)這些腸促胰素受體（包括GLP-1受體和GIP受體）的表達下調[5],，但胰島素的釋放作用仍然是存在的，意味著腸促胰素效應還是存在的,。洪天配教授表示：“這項研究的關鍵在于探討了Tirzepatide發(fā)揮降糖減重代謝優(yōu)勢的潛在機制,。毫無疑問，Tirzepatide能夠通過改善胰島β細胞功能的多個維度（包括胰島β細胞對葡萄糖的敏感性,、胰島素的分泌能力等）和減輕胰島素抵抗,，從而改善T2DM的病理生理學缺陷，這與該藥的降糖作用有著非常密切的關系,。EASD上公布的這項新研究很大程度上解釋了Tirzepatide在T2DM患者血糖控制方面發(fā)揮顯著優(yōu)勢的原因,。”

Tirzepatide的SURPASS系列臨床試驗[6-10]評估了其作為單藥治療和聯(lián)合具有代表性的各類降糖藥物治療T2DM患者的有效性和安全性,。總體而言,，SURPASS-1（對比安慰劑）,、SURPASS-2（對比每周一次皮下注射的司美格魯肽）,、SURPASS-3（對比德谷胰島素）、SURPASS-4（對比甘精胰島素）,、SURPASS-5（對比安慰劑）等5項全球性注冊臨床試驗數(shù)據表明,，對于處于不同糖尿病病程和接受不同背景治療的T2DM受試者而言，Tirzepatide三個劑量組（5 mg,，10 mg和15 mg）均可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）和體重,。

洪天配教授指出：“現(xiàn)今GLP-1RA已經廣泛應用于日常臨床實踐，并且在國內外各大指南中均被推薦作為T2DM患者的優(yōu)選藥物[11-12],。Tirzepatide作為GIP/GLP-1受體激動劑,，在3期臨床試驗中被證實具有優(yōu)于GLP-1RA周制劑司美格魯肽的療效。而在該項最新公布的臨床研究中,，Tirzepatide從改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗兩個層面解釋了其為什么具有更好的代謝獲益,，這些研究數(shù)據讓我們非常期待Tirzepatide早日獲批在中國的臨床應用，也希望這個創(chuàng)新藥物能為T2DM患者帶來更多獲益,?！?/span>

Tirzepatide可以通過顯著改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗，從而使T2DM患者的血糖水平得到長期穩(wěn)定控制,。隨著Tirzepatide臨床研究的不斷深入,，大量的循證醫(yī)學證據積累有助于推動其在T2DM治療中地位的提升，2022版《美國糖尿病學會（ADA）/EASD：T2DM高血糖管理共識》[13]更新的T2DM管理藥物路徑新增了GIP/GLP-1受體激動劑Tirzepatide,，并且推薦其降糖療效為“非常高”,，低血糖風險為“無”，減重效果為“非常高效”,，這為該藥的臨床應用提供了很好的依據,。