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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考近年來(lái),，隨著糖尿病領(lǐng)域診療理念的發(fā)展,，新型降糖藥物的研究也不斷更新，2022年9月第58屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)在瑞典斯德哥爾摩順利召開,，期間公布了大量有關(guān)糖尿病治療藥物的新研究,、新進(jìn)展。其中,，關(guān)于新型的糖尿病治療藥物Tirzepatide的研究尤其引人關(guān)注,。EASD年會(huì)上公布了一項(xiàng)Tirzepatide使2型糖尿病（T2D）患者更快達(dá)到血糖目標(biāo)的研究[1]，基于該研究,，“醫(yī)學(xué)界”特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院童南偉教授做進(jìn)一步的解讀與分享,，給予平臺(tái)上廣大內(nèi)分泌科醫(yī)務(wù)工作者建議與啟發(fā)。 獨(dú)具治療機(jī)制,， 新型降糖藥彰顯T2D研究新突破 Tirzepatide是葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑,，目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于T2D的治療。Tirzepatide是一種單分子,，可以同時(shí)結(jié)合并激活GIP受體和GLP-1受體,，GIP和GLP-1均屬于腸促胰素，在葡萄糖和能量代謝中發(fā)揮著重要的作用,。GLP-1除了能夠促進(jìn)胰島素分泌以外,，還具有抑制胰高血糖素分泌的作用，但這種抑制作用在低血糖時(shí)不存在,。此外,，GLP-1還可減緩胃排空，促進(jìn)飽腹感和減少食物攝入量等[2]。同時(shí),，研究也表明GIP能以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌,，并且，在生理狀態(tài)下,，證實(shí)具有比GLP-1更強(qiáng)的促胰島素分泌的效應(yīng)[3,4],。作為新型降糖藥，Tirzepatide兼具GIP和GLP-1受體激動(dòng)的作用,，對(duì)于T2D患者血糖和體重的控制具有明顯的優(yōu)勢(shì)[5-9],。童南偉教授進(jìn)一步解讀道：“既往的SURPASS系列臨床試驗(yàn)[5-9]評(píng)估了Tirzepatide（5mg，10mg和15mg）作為單藥治療和聯(lián)合T2D具有代表性的各類降糖藥物治療的有效性和安全性,。研究中的活性對(duì)照藥物包括注射司美格魯肽1mg,、德谷胰島素和甘精胰島素?？傮w而言,，五項(xiàng)全球注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，對(duì)于處于不同糖尿病病程的T2D受試者,，Tirzepatide三個(gè)劑量組均可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重,。”從已經(jīng)報(bào)道的數(shù)據(jù)來(lái)看,，在二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的T2D患者中比較Tirzepatide和司美格魯肽1mg的療效和安全性的SURPASS-2研究中,，第40周時(shí)，Tirzepatide 5mg,、10mg和15mg組HbA1c較基線的變化以及HbA1c＜7%,、≤6.5%、＜5.7%的患者比例均優(yōu)于司美格魯肽1mg組,。在SURPASS-3研究中,，第52周時(shí)，Tirzepatide 5mg,、10mg和15mg組HbA1c較基線的變化以及HbA1c＜7%,、≤6.5%、＜5.7%的患者比例也均優(yōu)于滴定劑量的德谷胰島素治療,。童南偉教授總結(jié)道：“SURPASS系列研究的數(shù)據(jù)表明,，Tirzepatide能夠?yàn)門2D患者帶來(lái)顯著的降糖和減重獲益?！?/span>兼顧降糖減重及安全性,， 事后分析提供新證據(jù) 今年EASD披露了一項(xiàng)SURPASS-2和SURPASS-3研究的事后分析[1]，旨在T2D患者中評(píng)估與司美格魯肽1mg和滴定劑量的德谷胰島素相比,，使用Tirzepatide達(dá)到血糖控制目標(biāo)（HbA1c＜7%/HbA1c≤6.5%）和減重目標(biāo)的時(shí)間以及安全性表現(xiàn),。該研究納入了HbA1c≥7.0%且≤10.5%,、體重指數(shù)（BMI）≥25kg/m2的T2DM患者，既往口服二甲雙胍≥1500mg/d（SURPASS-2）/既往口服二甲雙胍≥1500 mg/d伴或不伴鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）（SURPASS-3）,。童南偉教授表示：“該研究設(shè)計(jì)的巧妙之處在于入選的患者HbA1c即便達(dá)到7%依然可以入組，意味著研究者不擔(dān)心Tirzepatide本身低血糖的風(fēng)險(xiǎn),；此外,，對(duì)于體重的考量從前期的研究數(shù)據(jù)可以看出，Tirzepatide減重是比較明顯的,，因此該研究納入的BMI是25kg/m2以上,，無(wú)論對(duì)于中國(guó)人還是白種人來(lái)說(shuō)，該值已經(jīng)是超重的水平,，沒(méi)有納入低BMI受試者,，說(shuō)明研究者擔(dān)心過(guò)度減重問(wèn)題?！?/span>對(duì)于研究結(jié)果,，童南偉教授也進(jìn)行了分享：- 所有劑量的Tirzepatide組達(dá)到HbA1c＜7.0%的中位時(shí)間較司美格魯肽1mg組（8.1周 vs 12周）和滴定劑量的德谷胰島素組（8.1周 vs 12.1周）的中位時(shí)間快約4周。
- 所有劑量組的Tirzepatide達(dá)到HbA1c≤6.5%的中位時(shí)間較司美格魯肽1mg組（12.1周 vs 15.7周）中位時(shí)間快3.6周,，較滴定劑量的德谷胰島素組（12.1周 vs 24.1周）的中位時(shí)間快12周,。
- 與司美格魯肽1mg組相比，Tirzepatide 10mg組和15mg組的體重減輕≥5%快12周,，Tirzepatide 5mg組快8周,。（表）
注：TZP，Tirzepatide,；HR,，風(fēng)險(xiǎn)比。- 安全性方面,，在SURPASS-2研究中,，Tirzepatide三個(gè)劑量組（0.2%至1.7%）和司美格魯肽1mg組（0.4%，SURPASS-2）的低血糖（血糖＜3mmol/l或嚴(yán)重低血糖）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似,；在SURPASS-3研究中,，Tirzepatide組（1.1%至2.2%）的低血糖發(fā)生率低于滴定劑量的德谷胰島素組（7.3%）。
“結(jié)合該研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn),，從降糖方面,，我們可以發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)有的治療方案，如長(zhǎng)效胰島素的治療,，無(wú)法在3個(gè)月內(nèi)達(dá)到血糖控制目標(biāo),，而Tirzepatide則可以實(shí)現(xiàn)。從減重方面來(lái)看,，Tirzepatide減重超過(guò)5%,，實(shí)際上已經(jīng)達(dá)到了減重藥物的效果,，且在T2D患者中，Tirzepatide減重的速度也明顯快于司美格魯肽1mg,。對(duì)于患者很關(guān)注的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，Tirzepatide的表現(xiàn)也是很好的?！蓖蟼ソ淌诮庾x道,。權(quán)威指南推薦， 降糖新星臨床應(yīng)用多重期待 已知UKPDS[10]發(fā)現(xiàn)血糖的控制在糖尿病代謝管理中具有重要的意義,，研究發(fā)現(xiàn)HbA1c每下降1%可使所有糖尿病相關(guān)終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)和糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%（P＜0.01）,，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低14%（P＜0.01），微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低37%（P＜0.01）,。因此,，及早的控制好血糖可有效避免心血管疾病一級(jí)預(yù)防人群心血管等靶器官損傷的發(fā)生發(fā)展，也有助于T2D的長(zhǎng)期獲益,。EASD公布的研究顯示Tirzepatide能夠使T2D患者血糖快速安全地達(dá)到控制目標(biāo),，并且對(duì)于患者的體重管理也有明顯獲益，是T2D治療強(qiáng)有力的“武器”,。大量的循證證據(jù)不僅證實(shí)了Tirzepatide的臨床療效和安全性,，也使得該藥在指南共識(shí)中的地位日益凸顯。本屆EASD年會(huì)對(duì)《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/EASD：T2D高血糖管理共識(shí)》[11]（以下簡(jiǎn)稱《ADA/EASD共識(shí)》）進(jìn)行了更新,，2022版《ADA/EASD共識(shí)》提出了T2D管理藥物的全新推薦路徑,。童南偉教授對(duì)此表示：“最新ADA/EASD聯(lián)合發(fā)布的T2D血糖管理的流程圖增加了一類新的降糖藥物——GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑，具體藥物為Tirzepatide,，共識(shí)對(duì)于該類藥物的降糖療效和減重療效的推薦程度為'非常高’,，說(shuō)明Tirzepatide目前擁有的降糖、減重證據(jù)是很充分的,?！?/span>對(duì)于Tirzepatide藥物的安全性，童南偉教授繼續(xù)補(bǔ)充道：“我們今年發(fā)布的《對(duì)無(wú)臨床心血管疾病或慢性腎臟疾病的新診斷成人T2D患者進(jìn)行個(gè)性化降糖治療的專家共識(shí)》把降糖藥的機(jī)制根據(jù)胰島β細(xì)胞的功能分為三種,，胰島β細(xì)胞功能依賴的,、部分依賴的、非依賴的降糖[12],。根據(jù)GIP和GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制,，Tirzepatide降糖機(jī)制部分依賴于胰島β細(xì)胞功能，因此,，其在T2D的治療中發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)就很小,，新版《ADA/EASD共識(shí)》也評(píng)價(jià)Tirzepatide的低血糖風(fēng)險(xiǎn)為'無(wú)’，看來(lái)T2D患者在使用該藥物的過(guò)程中無(wú)需過(guò)分擔(dān)心低血糖的風(fēng)險(xiǎn),?！?/span>提到Tirzepatide的其他安全性研究,，童南偉教授強(qiáng)調(diào)，我們還需要關(guān)注該藥物心腎結(jié)局研究數(shù)據(jù)的公布,。最后,，童南偉教授表示很期待Tirzepatide將來(lái)在糖尿病臨床治療中的應(yīng)用，同時(shí),，也期待該藥在減重領(lǐng)域也能發(fā)揮作用,，造福非糖尿病的肥胖患者。Tirzepatide不僅能夠快速降低T2D患者的HbA1c,，還具有明顯的降糖、減重優(yōu)勢(shì),，同時(shí),，該藥物在快速降糖的過(guò)程中也能不增加患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在未來(lái)的臨床應(yīng)用中潛力較大,。
童南偉 主任醫(yī)師,，教授，博士生導(dǎo)師 - 四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任
- 四川大學(xué)華西醫(yī)院糖尿病與代謝研究中心主任
- 第九屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員
- 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)常委
- 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì)內(nèi)分泌代謝專業(yè)組專家
- 四川省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌暨糖尿病專委會(huì)主任委員
- 四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)
- 四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人
- 四川省衛(wèi)計(jì)委內(nèi)分泌代謝病首席專家
- 中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故鑒定專家?guī)鞂＜?/span>
- 《中國(guó)臨床醫(yī)生雜志》編委會(huì)副主任委員
參考文獻(xiàn)： [1]EASD 2022.591-SO-Patients with type 2 diabetes reach glycaemic targets faster with tirzepatide compared to semaglutide and titrated insulin degludec. [2]Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368(9548):1696–1705. [3]Gasbjerg LS,et al.Diabetes.2019;68(5):906–917. [4]Min T,et al.Diabetes Ther.2021 Jan;12(1):143-157. [5]Rosenstock J,et al.Lancet.2021;398(10295):143-155. [6]Frías JP,et al.N Engl J Med.2021;385(6):503-515. [7]Ludvik B,et al.Lancet.2021;398(10300):583-598. [8]Del Prato S,et al.Lancet.2021;398(10313):1811-1824. [9]Dahl D,et al.JAMA.2022;327(6):534-545. [10]Stratton IM,et al.BMJ,2000,321(7258):405-412. [11]Davies,M.J.,et al.Diabetologia.2022 Sep 24:1–42. [12]Zhang F,et al.J Evid Based Med.2022 Jun 18.
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