溶瘤病毒（Oncolytic viruses,，OV）已經(jīng)成為一種非常具有吸引力的癌癥治療方式，溶瘤病毒以癌細(xì)胞為目標(biāo),，而又不影響正常細(xì)胞,，通過(guò)在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解,，同時(shí),，溶瘤病毒還能激活腫瘤微環(huán)境（TME）。

將溶瘤病毒與癌癥免疫療法相結(jié)合,，有可能進(jìn)一步重塑腫瘤微環(huán)境（TME）和免疫細(xì)胞激活,，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)腫瘤的療效。

截至目前,，溶瘤病毒的治療僅限于向腫瘤部位注射給藥,，需要全身抗腫瘤反應(yīng)才能對(duì)非注射部位有效。靜脈注射溶瘤病毒能夠靶向所有的腫瘤部位,，從而提高療效,。然而，靜脈注射會(huì)導(dǎo)致人體產(chǎn)生抗病毒中和抗體,，這嚴(yán)重限制了后續(xù)的重復(fù)給藥,。

為了最大化病毒免疫療法的潛力，必須制定避免被人體內(nèi)抗體中和的策略,。重靶向,、細(xì)胞載體、聚合物涂層,，以及脂質(zhì)體等方式已被用于保護(hù)溶瘤病毒免受中和抗體作用,，但這些研究還尚未進(jìn)展到臨床階段。近年來(lái),，mRNA 疫苗的廣泛應(yīng)用為脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體系統(tǒng)的發(fā)展鋪平了道路,，也為克服靜脈給藥的挑戰(zhàn)帶來(lái)了希望,。

2022年10月7日，溶瘤病毒療法開(kāi)發(fā)公司 Oncorus 的研究人員在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer 的研究論文,。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種完全由人工合成的 RNA 病毒——Synthetic RNA virus,，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送 RNA 病毒基因組（vRNA），將解決溶瘤病毒重復(fù)靜脈給藥的局限性,，提高溶瘤病毒的治療潛力,。

這一合成病毒具有良好的耐受性，并在多種腫瘤模型中證明了在靜脈注射后能夠選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞,，導(dǎo)致腫瘤溶解和抗腫瘤功效,。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了兩種病毒——塞尼卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21 （CVA21）,，它們具有良好的溶瘤活性和臨床安全性,。這兩種病毒的基因組是正義單鏈 RNA，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,，足以啟動(dòng)病毒生命周期,。該研究報(bào)道了人工合成的 SVV 和 CVA21 的 RNA 病毒基因組（vRNA）傳遞和復(fù)制。

研究結(jié)果表明,，這一合成病毒具有良好的耐受性,，并在多種腫瘤模型中證明了在靜脈注射后能夠選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤溶解和抗腫瘤功效,，還能增強(qiáng) PD-1 抑制劑的抗腫瘤戶型,。這一合成病毒平臺(tái)將解決溶瘤病毒重復(fù)靜脈給藥的局限性，提高溶瘤病毒的治療潛力,。

Oncorus 公司是一家臨床階段的溶瘤病毒療法開(kāi)發(fā)公司,，成立于2015年，并于2020年10月在納斯達(dá)克上市,，上市之初市值為3.4億美元,，但目前其市值僅為2000萬(wàn)美元。

Oncorus 有兩條主要的研發(fā)管線：分別是改良單純皰疹病毒和合成病毒,。

在改良溶瘤病毒方面,，有兩款在研療法，均使用單純皰疹病毒（HSV）,，分別是 ONCR-177（用于治療黑色素瘤,、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌），以及 ONCR-GBM（用于治療膠質(zhì)細(xì)胞瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥）,，前者處于1期臨床試驗(yàn)階段,。

在合成病毒方面，有兩款在研療法,，均使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送 RNA 病毒基因組（vRNA）,，分別是ONCR-021,，ONCR-788，前者編碼優(yōu)化的柯薩奇病毒A21 （CVA21）,，用于治療非小細(xì)胞肺癌,、肝細(xì)胞癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌,、黑色素瘤，

預(yù)計(jì)將在2023年年中向 FDA 提交 IND 申請(qǐng),。后者編碼優(yōu)化的塞尼卡谷病毒（SVV）,，用于治療小細(xì)胞肺癌、前列腺癌,，以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥,，將在 ONCR-021 之后提交 IND 申請(qǐng)。