衰老是身體素質(zhì),、智力水平與生殖能力全面地、逐漸地下降,，同時(shí)伴隨多種疾病的發(fā)生以及死亡率的增加,，但是目前對(duì)于遺傳、性別以及環(huán)境在衰老以及性別決定中的相互作用的綜合理解還很有限,。但衰老并不是單一維度的變化,，常用衰老特征的測(cè)量依賴于壽命、生活史,、與年齡有關(guān)的疾病發(fā)作和生理標(biāo)記等等,。為了識(shí)別與衰老有關(guān)的基因和途徑，在人群水平上對(duì)長壽的遺傳和非遺傳決定因素進(jìn)行表征,，瑞士洛桑理工學(xué)院 Johan Auwerx研究組與美國田納西大學(xué)Robert W. Williams研究組合作在Science發(fā)文題為Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population,，通過大規(guī)模對(duì)小鼠長壽基因的篩查，發(fā)現(xiàn)了性別特異性,、年齡特異性的長壽基因位點(diǎn),，為未來關(guān)于衰老、相關(guān)疾病和長壽的研究提供了重要資源,。 衰老是一種受多種環(huán)境和遺傳因素影響的分子,、細(xì)胞和器官內(nèi)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間依賴性功能衰退【1】。除了代謝下降,，其他特征如失去蛋白質(zhì)平衡,、基因組不穩(wěn)定性增加、表觀遺傳標(biāo)記的變化和端粒長度的改變也被認(rèn)為是促進(jìn)衰老的因素,。在該工作中,，作者們使用了一種無偏見的遺傳和分子跨物種方法來尋找衰老的驅(qū)動(dòng)因素。作者們的實(shí)驗(yàn)是從干預(yù)試驗(yàn)計(jì)劃ITP（Interventions Testing Program）的雄性和雌性未處理對(duì)照小鼠以及多年四向雜交中調(diào)節(jié)壽命變化的基因座定位開始的,。ITP中心從2004年開始測(cè)試飲食和藥物干預(yù)對(duì)壽命的影響【2】,。作者們系統(tǒng)地收集了幾乎所有小鼠的尾部活檢，從而實(shí)現(xiàn)基因分型和隨后的遺傳分析（圖1）,。作者們生成了3276只小鼠的基因型數(shù)據(jù),，其中包括2356只對(duì)照組小鼠和920只藥物治療小鼠。作者們發(fā)現(xiàn)雌性小鼠的壽命中位數(shù)高于雄性,。在生存曲線上,，300-800天之間，雄性小鼠早期死亡率較高,，而在800-1000天則是雌性的死亡率較高,。而在超過1000天后，雌性與雄性的小鼠死亡率則相似，這說明在較為晚期的時(shí)候死亡危險(xiǎn)率是相似的,。這些結(jié)果表明壽命的遺傳基因位點(diǎn)可能具有年齡特異性以及性別特異性,。因此，作者們進(jìn)行了四種定量形狀基因位點(diǎn)的分析,，分別針對(duì)不同性別,、不同年齡階段進(jìn)行分析。作者們發(fā)現(xiàn)幼崽的數(shù)量,、早期營養(yǎng)獲得等條件都對(duì)長壽的有一定的幫助,。另外通過對(duì)肝臟基因表達(dá)的年齡和基因型依賴性變化，作者們獲得了優(yōu)先排序的候選遺傳位點(diǎn),。通過聯(lián)合分析雌性和雄性小鼠，作者們發(fā)現(xiàn)在第12號(hào)染色體上具有一個(gè)先前曾經(jīng)報(bào)道過的基因位點(diǎn)【3】,。而在對(duì)性別進(jìn)行分別分析對(duì)時(shí)候,，作者們發(fā)現(xiàn)雌性和雄性具有不同的長壽基因決定因素。在雌性中,，第3號(hào)染色體上的一個(gè)位點(diǎn)是長壽相關(guān)的基因位點(diǎn),，而在雄性中只有排除了早期死亡的樣本該位點(diǎn)才能夠被檢測(cè)到。這表明一些基因變異只在特定年齡后對(duì)壽命有影響,。為了優(yōu)先考慮長壽位點(diǎn)下的基因,，作者們分析了成年和老年小鼠的肝臟基因表達(dá)，以尋找性別,、年齡和基因驅(qū)動(dòng)的表達(dá)差異,。雌鼠肝臟中干擾素相關(guān)基因表達(dá)量較高，而老齡鼠肝臟中免疫相關(guān)基因表達(dá)量過高,。進(jìn)一步地,，作者們?cè)u(píng)估了基因表達(dá)的遺傳調(diào)控，其中大多數(shù)在性別和年齡之間保持保守,。隨后作者們將這些結(jié)果與來自不同模式生物和人類的多個(gè)來源的數(shù)據(jù)庫結(jié)合起來,，建立了一個(gè)關(guān)于進(jìn)化上保守的長壽基因優(yōu)先排序的交互式資源（https://www./itp-longevity）。長壽相關(guān)的課題消耗的時(shí)間極長,，所以作者們決定在生活史較短的線蟲中對(duì)得分較高的長壽基因進(jìn)行了驗(yàn)證,，并確定了Hipk1、Ddost,、Hspg2,、Fgd6和Pdk1為長壽候選相關(guān)基因。其中Hipk1,、Ddost,、Hspg2、Fgd6這幾個(gè)基因在敲除后會(huì)導(dǎo)致線蟲壽命變短,，而Pdk1在敲除后則會(huì)導(dǎo)致壽命變長（圖2）,。總的來說,，該研究為長壽的決定因素提供了見解，并且發(fā)現(xiàn)長壽相關(guān)的基因與性別相關(guān),，也與不同的年齡階段相關(guān),。這些數(shù)據(jù)信息的收集構(gòu)成了未來關(guān)于衰老的與長壽的研究和治療的巨大資源數(shù)據(jù)庫。同期刊發(fā)了觀點(diǎn)文章對(duì)其進(jìn)行評(píng)述,，題為The genetics of a long life,，健康衰老是近年來一直備受關(guān)注的話題。文章高度評(píng)價(jià)了該文章在大規(guī)模不同類型小鼠以及與人類基因組的對(duì)照中揭開了調(diào)節(jié)壽命的基因座,，相較于以前關(guān)于小鼠,、果蠅、線蟲等得到超過2000個(gè)可能的長壽基因位點(diǎn),，大大提高了研究的可行度以及細(xì)分條件,，為進(jìn)一步的研究提供了寶貴的資源。原文鏈接： https:///10.1126/science.abo3191 1. C. López-Otín, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer, The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013). doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039; pmid: 23746838 2. R. A. Miller et al., An Aging Interventions Testing Program: Study design and interim report. Aging Cell 6, 565–575 (2007). doi: 10.1111/j.1474-9726.2007.00311.x; pmid: 17578509 3. A. U. Jackson, A. T. Galecki, D. T. Burke, R. A. Miller, Mouse loci associated with life span exhibit sex-specific and epistatic effects. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 57, B9–B15 (2002). doi: 10.1093/gerona/57.1.B9; pmid: 11773201
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