COVID-19大流行已對全球醫(yī)療保健系統(tǒng)造成重大壓力。這與醫(yī)院獲得性感染和抗菌素耐藥性增加有關(guān),。Weiner-Lastinger等人分析了國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)（NHSN）數(shù)據(jù)庫,，該數(shù)據(jù)庫從美國大多數(shù)醫(yī)院收集有關(guān)醫(yī)院獲得性感染（HAI）的數(shù)據(jù)。NHSN公布標(biāo)準(zhǔn)化感染率（SIR）,，這是用于評估HAI預(yù)防計劃的觀察與預(yù)測比率,。在大流行之前，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌SAB（MR-SAB）SIR逐年顯著下降,。在2020年的最后兩個季度,，全國MR-SAB SIR比去年分別高23%和34%。一些州在此期間報告增長了99%,，突出了大流行對感染預(yù)防和控制的巨大影響,。

對入住重癥監(jiān)護病房（ICU）的COVID-19肺炎患者進行細(xì)菌合并感染的風(fēng)險分層是臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。Langford等人納入171項系統(tǒng)評價研究,，采用meta回歸分析評估COVID-19患者呼吸道和血流感染（BSI）的微生物學(xué)特征和預(yù)測因子,。他們發(fā)現(xiàn)合并感染率為5%（95%置信區(qū)間,，CI 4-7%）和繼發(fā)感染13%（95%，CI 10-17%）,，全球BSI患病率為9%（95%,，CI 7-11%）。金黃色葡萄球菌是合并感染（25%）和繼發(fā)感染（16%）中最常見的微生物,。

Bai等人發(fā)表了一系列文章,，支持對SAB死亡率進行系統(tǒng)評價和薈萃分析。他們納入了1991年至2021年間發(fā)表的341項研究中的536791名患者,。他們發(fā)現(xiàn)1個月時死亡率估計為18%,，3個月時為27%，1年時為30%,。與2001年之前相比,，死亡率隨時間下降，2001年至2010年的校正比值比（aOR）為0.88（95%,，CI 0.75-1.03）,，2011年以后為0.82（95%，CI 0.69-0.97）,。MR-SAB死亡率較高,，MRSA比例每增加10%，aOR為1.04（95%,，CI 1.02-1.06）,。二次分析顯示，SAB導(dǎo)致的死亡比例隨著時間的推移而下降,，最佳隨訪時間為1至3個月,。為了調(diào)查隨機對照試驗（RCTs）對臨床實踐中通常遇到的人群的外部效度，他們將7項隨機對照試驗中的每一項與相同十年,、地理區(qū)域,、人口和死亡率時間點的4項觀察性研究相匹配。所有隨機對照試驗的死亡率相似（1個月時為8%,，3個月時為15%）,，遠(yuǎn)低于觀察性研究（1個月時為18%，3個月時為26%）,。這些差異可能是由于排除了瀕死的患者和RCT中嚴(yán)格的資格標(biāo)準(zhǔn),。這些發(fā)現(xiàn)對于臨床醫(yī)生來說非常重要，因為在考慮RCT數(shù)據(jù)時,，他們在臨床實踐中看到的患者的治療效果可能較低,，預(yù)后可能更差。

SAB的準(zhǔn)確分類對指導(dǎo)治療選擇很重要。目前,，持續(xù)性SAB廣泛定義為2 - 7天的陽性血培養(yǎng),。Kuehl等人報告了對多中心隊列的二次分析，包括987例SAB及其后續(xù)培養(yǎng),。培養(yǎng)陽性的第二天是較高死亡率的臨界值（1天22%,，2-4天39%，5-7天43%）,。血培養(yǎng)陽性的患者膿毒性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也明顯增加,，從1天后的6%增加到2天后的13%。同樣,，在最近一個由884名SAB Minejima等人組成的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn),，菌血癥每增加一天，死亡的相對風(fēng)險增加1.16（95%,，CI 1.1-1.22）,，在3天時顯著增加,。總的來說,，建議將持續(xù)性SAB重新定義為2天或2天以上的血培養(yǎng)陽性,，盡管進行了積極的抗生素治療，這可能是一種臨床相關(guān)的方法,，可以在這個問題上提供一致性,。

為了調(diào)查SAB的真實復(fù)發(fā)率，Choi等人分析了756例SAB的單中心隊列,。共有69（9%）名患者在最后一次SAB陽性血培養(yǎng)后至少14天出現(xiàn)新的SAB,。通過脈沖場凝膠電泳對分離物進行比較，他們確定43%的復(fù)發(fā),，57%的新感染,，是因為不同的分離物（41%），或者因為自SAB指數(shù)以來至少150天（16%）,。在他們的多變量分析中,，復(fù)發(fā)的危險因素是更高的嚴(yán)重程度評分和透析依賴性，黑人患者比白人患者更為嚴(yán)重,。新感染者在這一人群中所占比例驚人,，這提醒我們二級預(yù)防在這一高危人群中的重要作用。

Hagel和33名國際傳染病專家進行了兩輪德爾菲分析（Delphi）,，以確定復(fù)雜的SAB,。他們認(rèn)為，人工瓣膜（生物或機械）,、心血管植入電子設(shè)備或主動脈支架移植的存在具有高度相關(guān)性,。他們認(rèn)為假肢關(guān)節(jié)的存在、后續(xù)血培養(yǎng)陽性或SAB來源不明具有中等相關(guān)性,。與年齡無關(guān),，也無法就慢性血液透析或免疫抑制達成共識。這些新提出的分界點和定義有望使研究更加標(biāo)準(zhǔn)化,，并最終在臨床實踐指南中提供明確的建議,。

在包括18家西班牙醫(yī)院167名患者的開放標(biāo)簽RCT中,，將達托霉素+磷霉素聯(lián)合用于MR-SAB與達托霉素單用進行比較。Pujol等人報道,，聯(lián)合治療6周時,，治療成功率無顯著性差異，但高了12%（54%比42%,；RR 1.29[95%CI[0.93-1.8],，P?0.135）。雖然添加磷霉素可減少微生物或臨床治療失?。?%對15%,，P<0.001），加快菌血癥的清除，但也會導(dǎo)致需要中斷治療的不良事件發(fā)生率增加（18%對5%,，P?0.012）,。

另一個重要的線索是作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌聯(lián)合治療的一部分添加抗葡萄球菌β-內(nèi)酰胺類藥物（氟氯西林、氯唑西林或頭孢唑林）,。CAMERA-2隨機對照試驗納入了來自四個國家27家醫(yī)院的352名MR-SAB患者,。患者被隨機分為7天聯(lián)合抗葡萄球菌β-內(nèi)酰胺治療與標(biāo)準(zhǔn)化護理（SOC）（99%萬古霉素）,。90天死亡率,、第5天持續(xù)性菌血癥、復(fù)發(fā)或微生物失效的主要綜合結(jié)果在兩組之間相似（35%聯(lián)合組vs 39% SOC,，絕對差值,，-4.2%；95%CI,，-14.3–6.0%）,。雖然兩組在所有時間點的死亡率相似，但第5天持續(xù)性菌血癥的發(fā)生率較低,，聯(lián)合治療更常見急性腎損傷（AKI）,。重要的是，在聯(lián)合治療組中,，65%的患者接受了氟氯西林或氯唑西林治療,，其中27%的患者出現(xiàn)AKI，16%的患者僅接受了頭孢唑林治療,，而其中4%（1/27）的患者出現(xiàn)了AKI,。這表明AKI是繼發(fā)于氟氯西林或氯唑西林而非β-內(nèi)酰胺治療的?？偟膩碚f,，我們?nèi)匀蝗狈?shù)據(jù)來推薦任何聯(lián)合療法作為MRSA-SAB的最終治療方法。

在SAB的易感方面,，Cheng等人將115例MS-SAB患者隨機分為兩組,，分別接受5天達托霉素或安慰劑與頭孢唑林或氯唑西林聯(lián)合治療。結(jié)果并不支持這種聯(lián)合治療,，因為兩組的主要結(jié)果菌血癥持續(xù)時間相似（達托霉素組2.04天,，安慰劑組1.65天，P?0.4）,。在包括90天死亡率在內(nèi)的任何次要結(jié)果方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異（19%vs. 18% P?1.0）,。總之,，一旦抗生素圖譜可用,，這些結(jié)果支持抗生素降級,。

頭孢唑林在MS-SAB中的應(yīng)用已經(jīng)得到了越來越多的證據(jù)。在一項成本效益分析中,，Pliakos等人得出結(jié)論,，與用于MS-SAB的抗葡萄球菌青霉素相比，頭孢唑林每避免一例死亡可節(jié)約成本97157美元,。在對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）感染性心內(nèi)膜炎多中心隊列的事后分析中,，Lecomte等人發(fā)現(xiàn)，死亡率相似（24% vs. 29%）,，但頭孢唑林與抗葡萄球菌青霉素相比,，因不良事件（最常見的是AKI）而停藥的頻率較低（0%對8%）。這些結(jié)果符合之前的數(shù)據(jù),，如Bidell等人的2018年薈萃分析,，該分析顯示頭孢唑林的死亡率更低,，耐受性更好,。

克林霉素的抗毒素特性可能在這一適應(yīng)癥中起重要作用。CASSETTE試點試驗將34名患者隨機分為兩組,，其中59%的患者接受了SAB治療,，即克林霉素+SOC或單用SOC。主要終點為第14天無SIRS的生存天數(shù),，兩組之間相似（3天vs.4天）,。90天時，克林霉素組沒有死亡（0%）,，SOC組有三例死亡（18%）,。雖然克林霉素組的全因腹瀉率較高（47%vs.35%），但SOC組出現(xiàn)了唯一一例艱難梭菌相關(guān)腹瀉,。這些數(shù)據(jù)并不能為實踐提供信息,，但它們是金黃色葡萄球菌網(wǎng)絡(luò)自適應(yīng)平臺試驗的克林霉素領(lǐng)域的背景。由于其靈活和適應(yīng)性設(shè)計,，在新冠肺炎大流行期間提供了強有力和可靠的證據(jù),，此類平臺試驗取得了極大成功。我們相信,，未來幾年將看到有趣的發(fā)展,，平臺試驗提供了我們在重癥監(jiān)護室傳染病管理方面所缺少的高質(zhì)量證據(jù)。

頭孢曲松是否可用于MS-SAB仍有爭議,。先前對MS-SAB患者的隊列研究表明,，與頭孢唑林和/或氯唑西林相比，頭孢曲松的療效更差,。最近報道了兩項薈萃分析,，在比較頭孢曲松與SOC治療MS-SAB或MSSA感染時得出了相似的死亡率結(jié)果,。所有納入的研究都是回顧性觀察性研究，因適應(yīng)癥和殘余混雜因素而具有較高的偏倚風(fēng)險,。這些將反映在對其結(jié)果的任何元分析中,，這些元分析只能被視為假設(shè)生成，不應(yīng)告知實踐,。藥效學(xué)研究進一步引起了人們的關(guān)注,。Heffernan等人在中空纖維MSSA感染模型中研究了遞增劑量頭孢曲松對細(xì)菌的殺滅作用。需要2g Q12h頭孢曲松方案來實現(xiàn)細(xì)菌殺滅和持續(xù)抑制細(xì)菌生長,。這是用于膿毒癥或BSI的常規(guī)劑量的兩倍,，不支持維持頭孢曲松作為MS-SAB的最終治療。對于這種適應(yīng)癥,，我們建議使用氟氯西林或頭孢唑林,。

樂觀地說，在瑞典的斯堪尼亞地區(qū),，青霉素敏感的金黃色葡萄球菌（PSSA）的流行率增加了30%,。Aldman等人對618例成人PSSA-SAB患者進行了回顧性隊列研究。氯唑西林和青霉素的90天死亡率相似（19%vs.13%,，P?0.24）,。氯唑西林的并發(fā)癥發(fā)生率明顯較高（比值比，OR 2.38,，95%CI 1.28–4.44,；P?0.006）。此外,，90天存活且無并發(fā)癥的以患者為中心的結(jié)果支持青霉素（71%vs.55%,，P?0.02）。這些結(jié)果支持對PSSA-SAB患者使用抗生素降階為青霉素,，而不是繼續(xù)常規(guī)治療,。

與革蘭氏陰性BSI不同，沒有RCT數(shù)據(jù)建議SAB的最佳抗生素持續(xù)時間,，對于無并發(fā)癥的SAB標(biāo)準(zhǔn)推薦為14天,，對于并發(fā)癥的SAB標(biāo)準(zhǔn)推薦為28天。最近發(fā)表的兩項隊列研究提供了一些見解,。在530名SAB患者（58%復(fù)雜SAB和18% MRSA）的單中心隊列研究中,，Abbas等人發(fā)現(xiàn)，超過14天的持續(xù)時間僅與復(fù)雜SAB患者的90天生存率較高相關(guān),，而與非復(fù)雜SAB的90天存活率無關(guān),。持續(xù)時間和復(fù)發(fā)之間沒有關(guān)聯(lián)。Thorlacius Ussing等人對這一問題進行了研究,，納入了來自哥本哈根地區(qū)3個隊列的2205名無并發(fā)癥MS-SAB患者,，時間跨度為1995年至2018年,。他們使用一個與治療權(quán)重的逆概率擬合的多變量模型來解決偏倚風(fēng)險。重要的是,，他們評估了抗生素治療結(jié)束后90天的死亡率和復(fù)發(fā)率,，解決了抗生素治療延遲或持續(xù)時間問題固有的不朽時間偏差風(fēng)險。短療程組的中位持續(xù)時間為8天（四分位間距,，IQR,，7-10），長療程組的中位持續(xù)時間為14天（IQR為13-15）,。在每個單獨隊列或匯總分析中,，持續(xù)時間并不影響90天死亡率。這些數(shù)據(jù)令人鼓舞,，因為它們開啟了討論,，但不足以改變我們的實踐，因為即使使用最佳統(tǒng)計調(diào)整方法,，我們也無法通過指標(biāo)排除殘余偏差,。醫(yī)生可能會對他們認(rèn)為風(fēng)險較高且需要持續(xù)時間的患者進行更長時間的治療，從而導(dǎo)致類似的結(jié)果,。重要的是,，該隊列是同一組正在進行的SAB7隨機對照試驗的序言，對284例無并發(fā)癥SAB患者進行了7至14天的比較,，這有望為循證實踐指南提供手段。