 作者：馮麗娟 王宇 肝硬化門脈高壓的內(nèi)科治療主要是通過藥物降低門脈壓力,。其中,，非選擇性β受體阻滯劑（non-selective receptor blockers, NSBB）是降低門脈壓力的最常用藥物，血管活性藥物是內(nèi)科治療急性靜脈曲張破裂出血（AVB）最主要的藥物,。在這次學習中,，我們將向大家介紹上述藥物在臨床中應用的適應證、用藥方法和注意事項,。 目前,，傳統(tǒng)NSBB（如普萘洛爾）和卡維地洛均可用于食管胃底靜脈曲張出血（EGVB）的一級和二級預防,。普萘洛爾和納多洛爾是第一代NSBB藥物，可阻斷心臟的β1受體,、降低心輸出量、減慢心率,、減少門脈血流量,，同時阻斷內(nèi)臟血管的β2受體使內(nèi)臟血管收縮、減少門脈血流量,，從而降低門脈壓力,。卡維地洛是第三代 NSBB 藥物,，其β受體阻滯作用是普萘洛爾的2~4倍,，同時還具有α1受體阻滯的作用，可改善肝臟微循環(huán),，降低肝內(nèi)血管阻力,。 NSBB可有效預防首次出血，效果與食管靜脈曲張?zhí)自g(EVL)相當,，且普萘洛爾與卡維地洛療效無明顯差別,。在二級預防中，卡維地洛與傳統(tǒng)NSBB（主要是普萘洛爾）分別與EVL聯(lián)合治療,，結(jié)果顯示,，卡維地洛可更有效地預防再出血，但兩者在改善總體死亡率方面無明顯差異,。目前,，NSBB或卡維地洛與EVL聯(lián)合均為二級預防的一線方案。 NSBB還可預防肝硬化失代償事件的發(fā)生,。NSBB治療1年,，肝靜脈壓力梯度（HVPG）較基線降低10%，或絕對值低于10 mmHg的患者腹水發(fā)生率明顯下降,，因而顯著降低了肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生風險,。 我國的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張破裂出血的防治指南》中推薦NSBB及卡維地洛用于EVB的一級和二級預防。 研究顯示,，無靜脈曲張的門靜脈高壓患者NSBB獲益少,，且用藥不良反應增加，因此不推薦使用,。 目前NSBB在預防輕度靜脈曲張向中至重度靜脈曲張發(fā)展中的作用仍有爭議,，因此僅推薦在出血高危風險的輕度食管胃底靜脈曲張患者(紅色征陽性或Child-Pugh B/C級)中使用NSBB作為一級預防。 多項研究顯示,，NSBB和EVL對于預防中,、重度食管胃底靜脈曲張首次出血的效果相當，但NSBB同時有預防腹水發(fā)生的作用,，可改善患者的長期預后,。因此出血風險不大者，首選NSBB,，對NSBB有禁忌證,、不耐受或依從性差者可選EVL。因卡維地洛降低門脈壓力作用優(yōu)于普萘洛爾,，建議優(yōu)先選擇卡維地洛（圖1）,。
圖1 肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血一級預防 對于預防食管胃底靜脈曲張再次破裂出血，NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡下治療仍是一線推薦方案,。 2022年更新的Baveno Ⅶ建議,，對發(fā)生臨床顯著性門脈高壓（CSPH）的代償期肝硬化患者，可以考慮加用NSBB預防失代償事件發(fā)生,。 表1 NSBB的用法及用量
我國指南建議HVPG應答標準為HVPG≤12 mmHg或較基線水平下降≥10%,。 06 應用NSBB的注意事項  ① NSBB對血壓、心率,、心輸出量具負性影響,，當患者存在較嚴重的血流動力學障礙時，如收縮壓＜90 mmHg或平均動脈壓＜65 mmHg,、難治性腹水,、肝腎綜合征-急性腎損傷（HRS-AKI）、低鈉血癥（血鈉＜130 mEq/L）時應調(diào)整劑量,。我國指南則不建議在肝硬化合并頑固性腹水者應用NSBB進行一級或二級預防,。 ② 應用NSBB時，需根據(jù)心率和血壓變化,，調(diào)整服藥劑量,，特別是普萘洛爾，在臨床中,，應督促患者進行有效監(jiān)測,。 ③ 合并門脈高壓性肺動脈高壓（PoPH）的患者，NSBB可能增加了肺血管阻力,，因此,，不建議用于EVB的一級或二級預防。 ④ NSBB與門脈血栓進展的關系還需進一步證實,。 急性靜脈曲張破裂出血(AVB)是肝硬化門脈高壓的嚴重并發(fā)癥,，可危及生命。垂體后葉素,、生長抑素（SMT）及其類似物可快速降低門脈壓力,，是治療AVB常用藥物,。 這類藥物主要通過作用于V1受體，收縮內(nèi)臟血管,，減少門脈血流量,，從而降低門脈壓力。相對于垂體后葉素,，特利加壓素半衰期更長,，不良反應更少。與SMT相比,，特利加壓素具有更加持久的降低門脈壓力的作用，且對于SMT治療效果不佳的患者,，特利加壓素仍可有效降低門脈壓力,。但是，特利加壓素的不良事件發(fā)生率高于SMT及其類似物,，主要為組織缺血性改變及低鈉血癥,。 在給藥時應注意，與間斷靜脈推注相比,，特利加壓素持續(xù)泵入,，可降低每日給藥總量，且不良事件發(fā)生率更低,。 這類藥物可能通過抑制具有血管舒張作用的多肽類物質(zhì)（主要是胰高血糖素）,，以及直接血管收縮作用，減少門脈血流量,，發(fā)揮降低門脈壓力的作用,。有研究顯示，特利加壓素,、SMT,、奧曲肽等血管活性藥物在治療AVB時，在止血效果和改善死亡率方面無顯著差異,。 表2 血管活性藥物機制及用法用量
他汀類藥物通過增加內(nèi)皮NO合成酶活性,，促進NO產(chǎn)生，降低肝內(nèi)血管阻力,，從而降低門脈壓力,。辛伐他汀20~40 mg/d，可降低HVPG約 8%~15%,，且與NSBB聯(lián)合使用時,，可使HVPG下降更加明顯。但目前,，關于他汀類藥物治療PHT的研究還較少,，在EVB一級和二級預防中的作用有待進一步研究,。 （1）肝硬化伴臨床顯著性門脈高壓，推薦加用NSBB類藥物預防食管胃底靜脈曲張破裂首次及再次出血,。 （2）NSBB類藥物優(yōu)先選擇卡維地洛,，從6.25 mg/d起用，服藥期間監(jiān)測血壓,，收縮壓不低于90 mmHg,。應用普萘洛爾時，從20 mg/d起用,，逐漸加量,，直到靜息心率降為55~60 次/分或基線水平的75%。 （3）發(fā)生收縮壓＜90 mmHg或平均動脈壓＜65 mmHg,、難治性腹水,、肝腎綜合征-急性腎損傷（HRS-AKI）、低鈉血癥（血鈉＜130 mEq/L）時,，應調(diào)整NSBB劑量,。不建議在肝硬化合并頑固性腹水者中，應用NSBB進行一級或二級預防,。 （4）特利加壓素2~12 mg/d,，持續(xù)滴注，生長抑素250~500 μg/h或奧曲肽50 μg/h,，是治療AVB的一線治療藥物,，療程3~5天。 本期習題 1. 在何種情況下,，不宜應用NSBB類藥物作為EVB的一級和二級預防,？ 2. 特利加壓素和奧曲肽降低門脈壓的機制是什么？  ★歡迎在留言區(qū)寫下您的答案,，本次活動期間,，積極參與互動的老師，將有機會獲得驚喜禮物哦~ 上期習題參考答案 問題1.非肝硬化門脈高壓的臨床特點是什么,？ 其臨床特點是門脈高壓征（如脾大,、側(cè)支循環(huán)形成、食管胃底靜脈曲張）突出,，但肝臟合成功能（如白蛋白,、凝血酶原活動度）相對正常。 Day18 預告 李鵬教授：門脈高壓內(nèi)鏡治療技巧 |
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