常用口服抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物,，主要用于血栓性疾病的預(yù)防和治療,。

口服抗血小板藥物主要包括：（1）環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑：主要為阿司匹林,；（2）P2Y₁₂受體拮抗劑：主要為氯吡格雷,、替格瑞洛和普拉格雷等?？诜鼓幬锇ǎ海?）維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist,，VKA ）：主要為華法林；（2）直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants,，DOACs ）：包括Ⅹ a因子抑制劑（如利伐沙班,、阿哌沙班及艾多沙班）和Ⅱa因子抑制劑（即直接凝血酶抑制劑,，如達(dá)比加群）2類藥物。

口服抗栓藥物可導(dǎo)致消化道損傷并出現(xiàn)消化道癥狀,，如上腹不適、燒心,、反酸,、惡心、納差和腹痛等,，也可導(dǎo)致消化道出血,。胃腸道黏膜和黏膜下組織血管豐富，服用抗栓藥物時(shí),，在胃酸,、多種消化酶以及幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的作用下更容易出血,?？顾ㄋ幬锟赏ㄟ^多種機(jī)制導(dǎo)致消化道損傷和出血，主要包括全身抗栓作用,、藥物局部刺激以及抗栓作用之外的局部生物學(xué)效應(yīng)（如抑制黏膜修復(fù)）,。

1、抗血小板藥物

阿司匹林主要通過抑制COX-1介導(dǎo)的前列腺素合成以及局部刺激作用導(dǎo)致胃腸黏膜損傷,，引起黏膜糜爛,、潰瘍和出血等并發(fā)癥；服用的前3個(gè)月發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)最高,，所導(dǎo)致的消化道損傷常與劑量相關(guān),。P2Y₁₂受體拮抗劑作用于血小板P2Y₁₂受體，通過抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate,，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集發(fā)揮抗血小板作用,；可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子和血小板源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，阻礙新生血管生成,，延緩黏膜修復(fù)并可加重胃腸道黏膜損傷,。

2、抗凝藥物

單純抗凝或抗凝聯(lián)合抗血小板治療均顯著增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn),，局部和全身作用導(dǎo)致消化道損傷或易損部位（包括胃腸道惡性腫瘤）的出血,。華法林相關(guān)的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)與抑制維生素K依賴性凝血因子產(chǎn)生的抗凝作用相關(guān)。DOACs引起的消化道損傷與小腸黏膜通透性糖蛋白（permeability glycoprotein,，P-gp）的調(diào)節(jié)相關(guān),。P-gp調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)DOACs的濃度，聯(lián)合應(yīng)用影響P-gp的藥物時(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn),。達(dá)比加群在胃腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中激活,，可引起消化道出血,，尤其是下消化道出血。阿哌沙班引起的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)低于其他Ⅹ a因子抑制劑,，可能與藥物的劑量,、峰濃度和清除等差異相關(guān)。

1,、消化道損傷高風(fēng)險(xiǎn)人群的特點(diǎn)

服用抗栓藥物發(fā)生消化道損傷和出血的危險(xiǎn)因素包括：老年（>65歲），既往有消化道疾病,，尤其是消化道潰瘍或出血病史,，胃食管反流，Hp感染,，服用類固醇皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,，NSAIDs），聯(lián)用其他抗栓藥,，煙酒過量,，藥物濫用，以及情緒應(yīng)激等,。

抗凝藥物華法林的藥物基因型或聯(lián)用經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P （cytochrome P,，CYP）450酶代謝的藥物可影響華法林的血藥濃度，從而影響華法林的療效和出血風(fēng)險(xiǎn),。DOACs的劑量,、服藥時(shí)間、體重,、聯(lián)用影響P-gp/CYP的藥物（表1）,、腎功能受損和肝疾病，均可能影響DOACs的療效和出血風(fēng)險(xiǎn),。使用DOACs治療的患者,，應(yīng)盡量避免與P-gp和／或細(xì)胞色素P450家族成員3A4 （cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4，CYP3A4）的強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用,，使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

2,、不同抗栓藥物的消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)

研究顯示,，氯吡格雷（75 mg/d）誘導(dǎo)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)低于大劑量阿司匹林（325 mg/d），但與小劑量阿司匹林（100 mg/d）相似,，引起癥狀性上消化道潰瘍的發(fā)生率高于阿司匹林,；新近發(fā)表的HOST-EXAM研究顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者抗血小板單藥治療2年,，氯吡格雷（75 mg/d）較阿司匹林（100 mg/d）主要出血[出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleeding academic research consortium,，BARC）分型≥ 3]及輕微消化道不適的發(fā)生率更低,。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用時(shí)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于消化道潰瘍出血的患者,，出血停止后阿司匹林聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,，PPI）發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)低于氯吡格雷。薈萃分析顯示,，替格瑞洛和普拉格雷導(dǎo)致的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷,。

不同抗凝藥物引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)不同。長(zhǎng)期服用華法林的患者消化道出血發(fā)生率為5%~15%,。近期研究顯示,，不同DOACs的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)存在差異，達(dá)比加群和利伐沙班引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)高于華法林,，阿哌沙班引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)低于華法林,。艾多沙班引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)，60 mg/d劑量的艾多沙班引起消化道大出血發(fā)生率高于華法林,，而30 mg/d劑量的艾多沙班引起消化道大出血發(fā)生率低于華法林,。東亞人群亞組分析顯示，艾多沙班與華法林引起消化道出血的發(fā)生率相似,。亞洲心房顫動(dòng)人群真實(shí)世界研究顯示,，艾多沙班導(dǎo)致的消化道出血住院風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。

3,、消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防

使用抗栓藥物前,，應(yīng)評(píng)估消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)并采取防治措施。建議對(duì)于有消化性潰瘍病史,、消化不良及胃食管反流癥狀的患者進(jìn)行Hp篩查,，根除Hp可降低潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)患者的年齡,、心血管疾病危險(xiǎn)因素,、合并癥及聯(lián)合用藥等評(píng)估血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)，在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下使用抗栓藥物并根除Hp,。

老年人各臟器功能減退,，胃腸道黏膜防御能力下降，使用抗栓藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加,，應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng),，如消化道癥狀和出血傾向。對(duì)于存在高出血風(fēng)險(xiǎn)和出血傾向的患者,，需進(jìn)行綜合評(píng)估決定是否調(diào)整抗栓藥物的劑量和種類,，如有條件可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)評(píng)估抗栓藥物的療效，必要時(shí)加用PPI或H₂受體拮抗劑（H₂ receptor antagonist，H₂RA）等進(jìn)行胃腸道保護(hù),。不同抗栓治療方案預(yù)防性使用PPI的指征如圖1所示,。

1,、抗栓藥物的調(diào)整

發(fā)生消化道損傷及出血時(shí),，建議評(píng)估心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)后調(diào)整抗栓治療方案，并給予消化道藥物及／或內(nèi)鏡診治,、排查消化道腫瘤,。

發(fā)生消化道癥狀或微小出血，應(yīng)嚴(yán)密觀察出血情況,，可繼續(xù)服用抗栓藥物,，并予PPI等胃腸道保護(hù)藥物治療。

使用三聯(lián)抗栓藥物治療出現(xiàn)消化道少量出血的患者,，降級(jí)為雙聯(lián)抗栓藥物治療并聯(lián)用PPI,。服用雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）或抗凝聯(lián)合抗血小板藥物雙聯(lián)治療的患者,，考慮抗栓藥物減量或換用療效較弱的P2Y₁2受體拮抗劑（如將替格瑞洛替換為氯吡格雷）并聯(lián)用PPI,。

消化道出血導(dǎo)致血紅蛋白下降>20 g/L和／或需住院治療的患者，若無血流動(dòng)力學(xué)異常,，服用三聯(lián)抗栓藥物治療的患者,，改為單聯(lián)抗血小板和/或抗凝治療；服用DAPT改為抗血小板單藥治療,，抗血小板單藥治療者可繼續(xù)服用或減少劑量,。服用抗凝藥物的患者，除血栓風(fēng)險(xiǎn)較高者（如植入機(jī)械瓣膜或心臟輔助裝置等）,，應(yīng)減少劑量或停用抗凝藥物,。當(dāng)存在血流動(dòng)力學(xué)異常或經(jīng)積極治療后仍持續(xù)出血時(shí),，停用所有抗栓藥物,。抗凝藥物導(dǎo)致威脅生命的出血時(shí)應(yīng)給予拮抗劑,。發(fā)生消化道損傷時(shí)抗栓藥物的調(diào)整方案如圖2所示,。

對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議使用小劑量阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合PPI治療,。不能耐受常用口服抗血小板藥物的患者,，可考慮選用胃腸反應(yīng)較少且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，如吲哚布芬及西洛他唑,，詳見《常用口服抗血小板藥物不耐受及低反應(yīng)性人群診療專家共識(shí)》。

2、消化道損傷的治療方案

（1）常用胃腸道保護(hù)藥物

①．常用抑酸藥：

PPI是防治上消化道損傷的首選藥物,，優(yōu)于H₂RA和黏膜保護(hù)劑,。建議消化道損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者聯(lián)用PPI，病情穩(wěn)定后間斷服用PPI或改為H₂RA,。PPI不能減少下消化道出血的風(fēng)險(xiǎn),，尚無有效預(yù)防下消化道出血的藥物。PPI的代謝途徑以及與細(xì)胞色素P450家族成員2C19 （cytochrome P450 family 2 subfamily C member19,，CYP2C19）的親和力決定了競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,，進(jìn)而影響氯吡格雷的抗血小板作用。奧美拉唑和艾司奧美拉唑是CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑,，可通過抑制氯吡格雷的活化而減弱抗血小板作用,。雷貝拉唑和泮托拉唑?qū)YP2C19的抑制作用較弱，較少影響氯吡格雷的代謝,。

②．常用黏膜保護(hù)藥：

替普瑞酮為胃黏膜保護(hù)藥,，具有改善潰瘍和胃黏膜病變的作用，可減少胃腸道癥狀和胃黏膜損傷,。瑞巴派特可增加胃黏膜血流量,、前列腺素E2合成和胃黏液分泌，有改善急性胃黏膜病變,、預(yù)防潰瘍發(fā)生和促進(jìn)潰瘍愈合的作用,。

（2）消化道出血的治療

對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的消化道大出血患者，應(yīng)積極進(jìn)行容量復(fù)蘇,。血紅蛋白<70 g/L應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞至70~90 g/L,，心血管疾病患者血紅蛋白<80 g/L應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞至80~100 g/L，必要時(shí)輸注血小板,。

抗凝藥物導(dǎo)致的威脅生命的消化道大出血應(yīng)給予拮抗劑,。（1）服用華法林的患者，應(yīng)使用維生素K,、4因子凝血酶原復(fù)合體濃縮物（4-factorprothrombin complex concentrate,，4F-PCC）逆轉(zhuǎn)。如沒有4F-PCC,，可使用新鮮冷凍血漿,。如需行內(nèi)鏡診治，應(yīng)將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,，INR）糾正到<2.5,。（2）服用達(dá)比加群的患者，靜脈注射達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）,。（3）服用Ⅹa因子抑制劑的患者,，可靜脈注射Ⅹa競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑Andexanet-alpha（重構(gòu)無活性凝血因子Ⅹa ）,。非大出血患者經(jīng)局部止血治療后，根據(jù)個(gè)體特點(diǎn),、出血性質(zhì)和抗栓治療強(qiáng)度等決定是否停用口服抗栓藥物,。

推薦根據(jù)年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并癥進(jìn)行消化道出血ABC評(píng)分（表2）,，早期識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)(≥ 8分）的患者,，密切監(jiān)測(cè)并進(jìn)行針對(duì)性處理。經(jīng)積極治療仍有活動(dòng)性出血時(shí),，應(yīng)權(quán)衡利弊,，緊急或24 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查明確出血部位、性質(zhì)并進(jìn)行止血治療,。上消化道再出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)盡早靜脈使用大劑量PPI（如奧美拉唑,、泮托拉唑、艾司奧美拉唑）,，之后根據(jù)內(nèi)鏡下分型和療效調(diào)整,。必要時(shí)，行介入或外科止血治療,。

抗栓治療中斷時(shí)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，消化道出血停止后盡快重啟抗栓治療可改善預(yù)后,。應(yīng)根據(jù)患者的消化道和心血管風(fēng)險(xiǎn),，評(píng)估是否可縮短抗栓藥物使用時(shí)長(zhǎng)、換用藥效較弱的P2Y₁2受體拮抗劑,、減少抗栓藥物劑量或調(diào)整抗凝藥物種類,，制定個(gè)體化抗栓治療和胃腸道保護(hù)方案，逐步恢復(fù)抗栓治療,。

心血管病高?；颊呖顾ㄖ委煱l(fā)生上消化道出血時(shí)，應(yīng)積極使用PPI,，并進(jìn)行內(nèi)鏡檢查及治療,，出血停止后應(yīng)盡早恢復(fù)抗栓治療。如內(nèi)鏡檢查顯示再出血風(fēng)險(xiǎn)較低（Forrest分級(jí)為Ⅱ c和Ⅲ,，分級(jí)詳見表3）,，觀察24 h無再出血，可恢復(fù)服用低劑量阿司匹林（50~100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）并聯(lián)用PPI,。對(duì)于DAPT患者,，若急性冠狀動(dòng)脈綜合征90 d內(nèi)、冠狀動(dòng)脈介入治療30 d內(nèi)或血栓風(fēng)險(xiǎn)高,，可恢復(fù)低劑量阿司匹林或氯吡格雷單藥治療并盡快調(diào)整為DAPT,。如為穩(wěn)定型心絞痛,、急性冠狀動(dòng)脈綜合征90 d或冠狀動(dòng)脈介入治療30 d以上及血栓風(fēng)險(xiǎn)低,，可維持低劑量阿司匹林或氯吡格雷單藥治療,。對(duì)于再出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者（Forrest分級(jí)為Ⅰa、Ⅰb,、Ⅱa,、Ⅱb）,，建議在出血停止后3~7 d恢復(fù)服用低劑量阿司匹林或氯吡格雷,，后續(xù)根據(jù)血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)決定是否及何時(shí)需要恢復(fù)第二種抗血小板藥物?？诜鼓幬飳?dǎo)致的消化道出血停止后是否需要重啟抗凝治療，需評(píng)估患者的血栓和再出血風(fēng)險(xiǎn),。以下情況不需重啟抗凝治療：（1）非瓣膜性心房顫動(dòng)患者CHA₂DS₂-VASc評(píng)分男性< 2分或女性<3分,；（2）3個(gè)月前首次出現(xiàn)靜脈血栓栓塞（有明確可逆病因）,；（3）3個(gè)月前行生物人工瓣膜置換術(shù)但無心房顫動(dòng)發(fā)作；（4）暫時(shí)性服用抗凝藥（術(shù)后預(yù)防性用藥,、無左心室血栓形成的急性前壁心肌梗死后用藥、左心耳封堵術(shù)后用藥）,。高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者出血停止后應(yīng)盡快恢復(fù)口服抗凝藥物，密切監(jiān)測(cè)再出血風(fēng)險(xiǎn)并采取個(gè)體化策略,，經(jīng)醫(yī)生與患者充分溝通重啟抗凝藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后確定治療方案,。消化道出血后7 d內(nèi)恢復(fù)華法林治療再出血風(fēng)險(xiǎn)增加,，肝素或低分子肝素橋接不降低再出血或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，建議消化道出血停止后7 d優(yōu)先選用DOACs,，恢復(fù)原用DOACs的低劑量,，或試用阿哌沙班2.5 mg，2次/d,，或艾多沙班15~30 mg,，1次/d，后續(xù)根據(jù)患者的臨床情況進(jìn)行調(diào)整,，有條件者根據(jù)DOACs療效評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如抗Ⅹa因子活性評(píng)估Ⅹa因子抑制劑療效）調(diào)整劑量,?？诜顾ㄋ幬锲陂g發(fā)生消化道出血管理流程如圖3所示,。

     抗栓治療改善心血管疾病患者的預(yù)后，但增加出血及消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn),。服用抗栓藥物前應(yīng)充分評(píng)估血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn),，在服藥過程中監(jiān)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)及消化道不良反應(yīng)，加強(qiáng)對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的消化道保護(hù),。需根據(jù)消化道損傷或出血的嚴(yán)重程度和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),，權(quán)衡利弊，根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)調(diào)整抗栓治療方案并給予消化道保護(hù)藥物治療,。