“不行的話,，你就別在醫(yī)院陪我了，去看看墓地吧?！币晃话d癇患病兒童的母親囑咐愛人,，“買兩塊，孩子一塊,，我一塊,。他才3個月，那么小一點點,，我不忍心讓他一個人走……”

這一幕,，就發(fā)生在今年的母親節(jié)前后,。嬰兒所患的是癲癇伴游走性局灶性發(fā)作,。彼時,，對于這種罕見病有一種叫作“氯巴占”的藥很有效,，但國內(nèi)未獲批準上市銷售。一藥難求的境遇,，一度讓很多該病的患者和家屬陷入絕望,。

面對這一國外已上市、國內(nèi)無供應的少量特定臨床急需用藥,，國家此前還專門出臺了《氯巴占臨時進口工作方案》,，以解決患者對藥物的需求。

9月21日,，人福醫(yī)藥發(fā)布公告,，公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的氯巴占片《藥品注冊證書》，成為國內(nèi)首家獲批企業(yè),。

無論是對于患者,、家屬還是企業(yè)，這一天都來之不易,。

2017年,，人福藥業(yè)在國家鼓勵研發(fā)的短缺藥品目錄中關注到了這款罕見病藥物氯巴占,，并很快決定申請氯巴占立項，于2018年通過國家藥監(jiān)局立項審批,，同年開始進行文獻調(diào)研和工藝路線探索,。

“作為二類精神管制類藥物，在研發(fā)的所有環(huán)節(jié)均需要雙人操作，過程繁瑣,，比普藥需要更多的人力,。”回憶起研發(fā)歷程,，人福藥業(yè)相關負責人對E藥經(jīng)理人說,，“還存在現(xiàn)有文獻報道中的合成路線危險操作多，總收率低僅10%左右的問題,。怎樣設計新的合成路線,，避免上述不利操作，同時提高收率對工藝組是個巨大挑戰(zhàn),?！?/p>

在克服了篩選并穩(wěn)定晶型、雜質(zhì)全面研究并建立標準,、制劑處方工藝開發(fā)等重重困難后,，面對社會的迫切需求，人福產(chǎn)品開發(fā)中心組織20多人的團隊在1個月內(nèi)提供臨床樣品,，3個月完成工藝驗證,。

與此同時，注冊部也提前介入,，調(diào)研相關注冊法規(guī),，準備各項資料數(shù)據(jù)。最終氯巴占于2022年3月4日正式遞交上市申請,，5月獲得國家藥監(jiān)局CDE優(yōu)先審評支持,，進入上市“綠色通道”。

得益于近年來政策對罕見病藥物的支持,，從遞交上市申請,，到獲批，僅用了6個月左右的時間,。

罕見病藥物備受社會和政策關注,，但同時也面臨著市場規(guī)模小、投入高,、回報率低等現(xiàn)狀,，對于企業(yè)來說，人福藥業(yè)如何看待這一矛盾,？

“這是一個企業(yè)追求利潤和社會責任的關系問題,，其實不算一個矛盾。在一個健全的市場制度下,，企業(yè)追求利潤,，為客戶創(chuàng)造價值以及承擔社會責任之間并不矛盾,。”人福藥業(yè)相關負責人向E藥經(jīng)理人說,。

在該負責人看來,，履行和承擔社會責任的前提，是企業(yè)必須確保能夠生存,、確保員工能夠拿到報酬,、確保稅收及時繳納、確保有更大的就業(yè)空間等,。只有這些方面的條件具備了,，才有承擔社會責任的能力和條件。

“對人福來說,，目前就單個產(chǎn)品的投入回報率來看,，可能的確不夠理想，但結合公司整體的經(jīng)營狀態(tài)來看,，公司有能力,，也有必要在不影響公司整體經(jīng)營目標的前提下，盡可能的承擔更大的社會責任,。”人福藥業(yè)相關負責人說,。

根據(jù)美國罕見疾病組織(NORD)官網(wǎng)信息,，目前全球已知的罕見病超過7,000種，其中80%是遺傳病,。雖然每種疾病的患者人數(shù)并不多,，但數(shù)千種罕見病影響的人數(shù)卻非常龐大。NORD官網(wǎng)信息顯示,，全球罕見病患者已超過3億,，其中50%患者是兒童。全球目前總人口約為75.8億,，這意味著我們身邊每20個人中,，就有1人正在飽受某種罕見病病痛的折磨。

對于中國,，罕見病人總患病人數(shù)同樣并不“罕見”,。根據(jù)《2021中國罕見病行業(yè)觀察》統(tǒng)計顯示，中國罕見病患者總數(shù)已有約2000萬人,，并以每年新增超過20萬患者的速度增長,。

在臨床用藥需求推動下，罕見病藥物市場持續(xù)升溫,。有機構指出,，預計2025年,，中國罕見病藥物市場規(guī)模將達到64億美元。

就在人福披露氯巴占獲批消息的同時,，另一款罕見病藥的境況再度引發(fā)社會關注。

“得知'科望’（鹽酸沙丙蝶呤片）將要退出中國市場的消息,，大概是在一個月前,。”上海眾強藥業(yè)創(chuàng)始人,、CEO任毅說,，“當時苯丙酮尿癥（PKU）罕見病病友會得知我們正在做這款藥的仿制藥，聯(lián)系到我們,。但很可惜,，我們的仿制藥還在驗證階段，目前無能為力,?！?/p>

由美國加州拜馬林制藥(BioMarin)生產(chǎn)的“科望”是部分罕見病高苯丙氨酸血癥（HPA）患者的必用藥。關于退出原因,，拜馬林的工作人員回復媒體時稱,，國外已有仿制藥上市，使用“科望”的患者市場大量流失,，從企業(yè)整體考量,，繼續(xù)保留該產(chǎn)品線的價值并不大，因此考慮退出中國市場,。

據(jù)悉,，截至目前國內(nèi)尚無該藥仿制藥上市。進展最快的,，是新時代藥業(yè)2020年12月在國內(nèi)提交的鹽酸沙丙蝶呤片上市申請,，截至目前尚未獲得批準。換言之,，“科望”一旦退出中國市場,，此類罕見病患者將陷入無藥可用的境地。

“對患者來說,，停藥意味著BH4缺乏癥患者常見的癥狀比如病兒不斷啼哭,、身上有異味、情緒極端不穩(wěn)定等癥狀不能得以控制,，更為可怕的是會對智力造成不可逆的損傷,，即便重新用藥也無法挽回?！比我阏f,。

作為曾經(jīng)的羅氏研發(fā)中國有限公司藥學部高級總監(jiān)和治療惡性黑色素瘤的靶向藥物維羅非尼的共同發(fā)明人,，任毅近年來一直在關注于罕見病平臺，并建立了十余個品種的孤兒藥管線,。其中兩個罕見病產(chǎn)品計劃于近兩年在中國獲批上市,。

“進軍罕見病領域，是因為這個市場在當下的中國還是一片藍海,，也大有可為,。”任毅說,，“眾強藥業(yè)的選擇是先從首仿和高仿產(chǎn)品做起,。”

作為企業(yè)來說,，任毅在這一路線的選擇上,，既有對商業(yè)路徑的判斷，也有對民生價值的考量,。

“在立項上,，我們選擇的仿制藥首先必須是國家急需品種。是仿制藥,，也是急需藥,，有明確的療效和未能滿足的臨床需求，才能真正解決罕見病患者當下急需,?！比我阏J為，“與此同時,，可以更快的為企業(yè)帶來相應的收入，幫助我們在這個領域站穩(wěn)腳跟,。企業(yè)有了收益,，資本才愿意進場，有了更多資本的入場,，企業(yè)才能更好的向罕見病創(chuàng)新藥領域進軍,。”

“否則,，上來就做罕見病創(chuàng)新藥,，若資金跟不上、或創(chuàng)新項目研發(fā)受挫則屆時罕見病患者用藥需求沒有解決,，企業(yè)還會陷入困境,。風險過大，得不償失,?！?/strong>任毅說,。

據(jù)《2022中國罕見病行業(yè)趨勢觀察報告》（下稱《報告》）分析認為，2016年至2020年,，中國仿制藥市場規(guī)模從5,740億元增至6,030億元,，復合年增長率為1.2%。到2025年,，仿制藥市場將達到7,351億元,，2020年至2025年的復合年增長率為4.0%。

報告同時認為,，仿制藥市場的成熟,，也將推動仿制藥在罕見病領域的研發(fā)。在國家加強優(yōu)質(zhì)仿制藥的背景下,，市場上將會出現(xiàn)更多“物美價廉”的罕見病藥物,，減緩患者的用藥經(jīng)濟負擔，讓患者用得起藥,，并能充足用藥,。

研發(fā)成功率高，也是讓任毅決定進入罕見病領域的原因之一,?！昂芏嗪币姴〉牟∫蛳鄬Ρ容^清楚，大概80%都是基因突變,，而且大多數(shù)基因突變都是單基因突變,。所以疾病的背后的機理相對比較清楚。這就決定了,，從研發(fā)的歷史成功率統(tǒng)計,，罕見病藥的研發(fā)成功率是所有疾病領域最高的?！比我阒赋?。

《報告》里的數(shù)據(jù)也對這觀點進行了印證，在臨床I期到II期,，罕見病藥物的成功率為67%,，而所有疾病藥物為52%；臨床II期到III期罕見病藥物的成功率為44.6%,，而所有疾病藥物為28.9%,。報告同時指出，從研發(fā)到上市全周期來看,，罕見病藥物臨床I期到獲批的成功率17.0%,，而所有疾病的研發(fā)成功率為7.9%，僅為罕見病藥物的一半,。

分析指出,，罕見病藥物這種較高的研發(fā)成功率,，給予藥企很大的研發(fā)信心，同時在罕見病藥物臨床試驗優(yōu)惠政策的背景下,，未來將有更多藥企開展罕見病藥物研發(fā),。

在中國目前創(chuàng)新藥發(fā)展的浪潮之中，有越來越多國內(nèi)藥企進入罕見病創(chuàng)新藥研發(fā)領域,，通過自主研發(fā)與引進境外臨床II~III期的項目相結合布局產(chǎn)品管線,。

2021年被稱為罕見病“獨角獸”的北海康成上市,。根據(jù)公司官方說法,，這是一家新藥創(chuàng)制公司，致力于開發(fā)和商業(yè)化罕見病藥物和罕見腫瘤特藥,。擁有針對部分患者人數(shù)較多的罕見疾病以及罕見腫瘤適應癥的13個創(chuàng)新產(chǎn)品管線,，其中3個產(chǎn)品已上市、4個產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床試驗階段,。

“在慢性病都沒有被攻克的年代,，研發(fā)資源勢必會向患者密集的領域傾斜。但當常見病不斷被攻克,，這一領域的研發(fā)賽道也會變得尤為擁擠,。從業(yè)者的關注點，從最早的化學制藥到生物制藥,，再到最前沿的細胞基因治療?，F(xiàn)在連抗癌藥都'內(nèi)卷’了，從這個意義上說,，誰先占據(jù)罕見病,，就可能引領未來的方向?！币晃粯I(yè)內(nèi)研究者分析認為,，“另一方面，罕見病用藥在獲批上具有政策優(yōu)勢,，很多藥企的創(chuàng)新藥會選擇以孤兒藥身份上市，然后通過不斷的擴大適應證,，提高藥品獲批效率,。”

去年11月,，由南開大學教授陳悅課題組原創(chuàng),、天津尚德藥緣科技股份有限公司開發(fā)的抗腦膠質(zhì)瘤原創(chuàng)候選新藥ACT001，獲得FDA批準的兒童罕見病資格證（RPDD）,，成為我國原創(chuàng)候選新藥中首個獲得美國RPDD資格的藥物品種,。該RPDD是針對一種兒童罕見疾病,，帶H3K27突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）。

“我們優(yōu)先選擇罕見病適應癥,，這是一種開發(fā)策略,。”陳悅坦言,，”這樣可以加速上市,，再擴展其他適應癥?！?/p>

陳悅指出：“ACT001是開發(fā)用于顱內(nèi)腫瘤的,，我們不僅僅是針對帶H3K27M突變的DMG這個罕見病，也在開發(fā)其他一些腦腫瘤適應癥,。雖然罕見病藥物開發(fā)難度大,，但有各種政策的支持，如果獲得孤兒藥資格認定,，將加快產(chǎn)品上市,。”

罕見病藥物開發(fā),，很多時候并不是說有意去針對某個疾病來開發(fā),。而是如果正好發(fā)現(xiàn)這個活性分子對罕見疾病效果不錯的話，企業(yè)就會優(yōu)先開發(fā)它,，然后再擴展適應癥,。一位從業(yè)內(nèi)人士指出，當前很多公司都會采取這種開發(fā)策略,。

據(jù)統(tǒng)計,，2020年美國FDA批準的40個新分子實體，有22個獲孤兒藥指定,，超過獲批總數(shù)的一半,，而罕見病療法早在2018年和2019年就已超過抗癌藥，成為獲批新藥數(shù)目最多的類型,。更值得注意的是,，2018年全球市場銷售金額排名前10的藥物中，有8個藥品已在美國獲得孤兒藥身份認定,，在這8個藥物中,，有4個藥物是以“孤兒藥”身份上市并逐漸擴展多個罕見病或常見病。

另據(jù)Evaluate《2022年孤兒藥報告》中發(fā)布的最新數(shù)據(jù)表明,，孤兒藥市場的增長速度是非孤兒藥市場的兩倍多,，2021-2026年的復合年增長率為12%。到2026年，孤兒藥將占所有處方藥銷售額的20%,，占全球藥物管線價值的1/3左右,。

“政策支持，是罕見病行業(yè)發(fā)展的核心,?！?/strong>一位業(yè)內(nèi)人士指出，藥物領域的創(chuàng)新與政府對罕見病的政策推進密不可分,。

從全球?qū)用鎭砜?，美國擁有?00多種孤兒藥，是全球最成熟的孤兒藥市場,，無疑這都離不開優(yōu)厚的政策與完善的制度,。美國早在1983年和2002年相繼出臺了《孤兒藥法案》和《罕見病法案》，無論是企業(yè)享有的稅收減免,、免申請費,、研發(fā)資助還是上市后7年的市場獨占權都是對孤兒藥市場發(fā)展的一劑良藥。

近年來,，我國也陸續(xù)推出了多項政策舉措,，從藥品研發(fā)、注冊審評,、醫(yī)保報銷,、患者登記篩查、稅收等方面促進罕見病領域的發(fā)展,。

2018年4月,，《藥品試驗數(shù)據(jù)保護實施辦法（暫行）（征求意見稿）》發(fā)布，將罕見病治療藥品列為數(shù)據(jù)保護對象,，自該適應癥首次在中國獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護期,。

2018年5月，發(fā)布了《第一批罕見病目錄》,，共涉及121種疾病,，是中國政府首次以目錄的形式界定罕見病，被視為罕見病最初最具里程碑的政策節(jié)點,。彰顯了國家層面對罕見病防治工作的推動有了實質(zhì)性進展,。

2020年3月，《藥品注冊管理辦法》發(fā)布,，明確臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品,，審評時限為七十日。

2022年5月發(fā)布的《藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》提出,，罕見病新藥在不斷供情況下可擁有不超過7年的市場獨占權。

值得注意的是，這是我國首次將罕見病藥物的市場獨占期寫進法規(guī)之中,。

“以市場獨占期為例,，在一定程度上保證了企業(yè)大額研發(fā)投入的回報率，相當于專利補償,。政策會帶動行業(yè)提速,，行業(yè)也將反過來推動'精準醫(yī)療’等國家戰(zhàn)略的實施?！比烁Ｋ帢I(yè)相關負責人表示,，“另外，罕見病領域更易催生出重磅藥物,，很多新藥技術也是從罕見病開始的,，例如mRNA技術，這將進一步提升中國醫(yī)藥創(chuàng)新水平,，給國內(nèi)及全球患者帶來福祉,。”

從政策推動的結果來看,，目前已經(jīng)有一定進展,。在NMPA發(fā)布的《2021年度藥品審評報告》中，重點治療領域的58種藥物中,，罕見病治療藥物就占了6種,，而在此前的2020年，罕見病藥物僅有2種,。同時顯示,，已納入優(yōu)先審評審批程序的注冊申請中，2021年有130件注冊申請按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》發(fā)布前納入范圍,，其中罕見病有13件,，占比10%。

就在不久前,，國家醫(yī)保局公布了《2022年國家基本醫(yī)療保險,、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報藥品名單》，共343種藥品正式通過形式審查,。在申報條件中首次提及兒童藥和罕見病藥,，并放寬相應準入條件，取消“2017年之后獲批”這一條件,，再次凸顯了關注罕見病,、兒童等特殊人群，“不放棄任何一個小群體”的特征,。

在行業(yè)分析人士看來,，與10年前相比，我國在罕見病領域的政策方面的確已經(jīng)有了非常大的突破，但目前面臨的問題已然很多,。其中很關鍵的一部分,，就是罕見病患者面對高昂的藥物費用，存在的支付問題,。

“國談,、納入醫(yī)保，雖然已經(jīng)讓問題有所緩解,，但罕見病藥高昂的費用,，依舊是很多患者家庭的難以承受之重，也很多家庭因病致貧的重要原因,?！?/strong>上述行業(yè)分析人士表示。

在北京大學第一醫(yī)院原副院長丁潔教授看來,，想要通過基本醫(yī)保兜底罕見病患者治療,，在當下并不現(xiàn)實。罕見病高值藥的醫(yī)療保障,，無法完全依靠國家基本醫(yī)療保險進行保障,，需要多方共付以減輕財政壓力和患者經(jīng)濟負擔。

她曾連續(xù)多年在“兩會”上提出罕見病醫(yī)療保障的“1+4”模式,。在她看來,，也只有建立多方支付、多層次的醫(yī)療保障機制,，才能徹底解決罕見病高值藥的支付問題,。

雖然商業(yè)保險參與罕見病保障，已經(jīng)在全國部分地區(qū)開展實踐,。但丁潔認為,，罕見病高值藥的商業(yè)保險建設可以借鑒地方的一些成功經(jīng)驗，比如構建針對長時間,、醫(yī)保目錄外,、注重重特大疾病或超值孤兒藥品的、政府引導下的商業(yè)保險,，加強該類保險的公益性和可負擔性,，以減輕罕見病患者的經(jīng)濟負擔，降低醫(yī)保支出壓力,。同時,，還要注意做好社保和商保的銜接。

湖南省郴州市第一人民醫(yī)院院長雷冬竹也曾在去年的“兩會”上提出罕見病“1+X”多層次醫(yī)療保障,。在其看來“1”是指基本醫(yī)療保險率先發(fā)揮作用,，“X”是指大病保險,、公益慈善、社會互助,、商業(yè)健康險,、個人自付以及其他補充醫(yī)療保險提供多層次保障，實現(xiàn)對罕見病患者的診療保障,。

雷冬竹也提出了具體操作辦法，鼓勵政策型商業(yè)保險,，實施帶病參保,、二次報銷政策。實現(xiàn)個人自付封頂,，罕見病患者個人負擔每年8萬元封頂,。在他看來，商業(yè)健康保險作為罕見病多層次醫(yī)療保障體系的重要組成部分,，未來將大有可為,。

在國家還沒有設立全國統(tǒng)一的罕見病保障制度的情況下，丁潔還建議,，各省針對本省罕見病患者情況與醫(yī)保資金條件,，對罕見病用藥保障機制進行探索，試行省級醫(yī)保統(tǒng)籌,，待省級醫(yī)保統(tǒng)籌經(jīng)驗成熟后,，再逐步推廣實現(xiàn)國家級醫(yī)保統(tǒng)籌。

隨著社會的持續(xù)關注,，政策的不斷加持,，制度的不斷完善，相信罕見病用藥領域會在未來迎來一個快速的發(fā)展,，也會成為藥企尋求創(chuàng)新突破的關鍵領域,。“相較于普通藥物，罕見病藥物研發(fā)尤其需要政策的引導和激勵,。政策層面的引導和激勵,，將直接促進國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)加速罕見病領域布局，加大罕見病藥物研發(fā)力度,，未來罕見病預計也會成為熱門賽道,。”人福藥業(yè)相關負責人說,。