為何有的患者PD-L1高達75%,，卻不能用PD-1抑制劑,？

選擇組織活檢還是液體活檢,？

什么情況下需要重復(fù)做基因檢測,？

EGFR ex20ins突變患者的一線治療如何選擇、二線治療又如何選擇,？

兩款已經(jīng)獲批的EGFR ex20ins突變藥物有何不同之處,？

相關(guān)的副作用該如何預(yù)防？

有哪些新研究值得關(guān)注,？

這一次,，基因藥物匯為大家?guī)砹擞擅绹鴮＜襃oel Neal會診的案例，一起來學(xué)習(xí)一下吧,。

看到患者的病例,，相信很多患者或醫(yī)生首先都會產(chǎn)生一個疑問——患者的PD-L1表達高達75%,，為何一線治療會選擇化療而非免疫治療呢？

Neal博士特意指出了這一點,，并對一線使用培美曲塞的方案給予了肯定,。沒有吸煙史、有輕微吸煙史或遠期吸煙史（已戒煙超過15年）的患者,，存在EGFR突變的比例很高,，可能達到30%~50%甚至更高。

而EGFR突變是一個PD-1抑制劑的低效基因突變,，存在EGFR突變的患者對于免疫治療幾乎沒有響應(yīng),，甚至可能在治療的過程中出現(xiàn)更嚴重的副作用。在這樣的情況下,，培美曲塞+鉑類化療的方案是一線治療的良好選擇,。

對于這位患者,，我們可以看到一個非常特殊的時間差——患者選擇了基于組織的二代測序，在送檢之后,、還未得到結(jié)果的時候就接受了一線治療（化療）,，后續(xù)才返回了EGFR ex20ins突變的結(jié)果。

Neal博士關(guān)注了這一點,，并且指出,，在這樣的情況之下，這種選擇是合理的,。目前患者有比較嚴重的癥狀,，并且基于基礎(chǔ)情況已經(jīng)做出一些推論，因此已經(jīng)可以開始化療,。

他表示,，對于大部分患者來說,，首先進行液體活檢、同時也將組織切片送檢,，應(yīng)該是比較全面而理想的選擇,。

首先，液體活檢的優(yōu)勢在于快速,，且一定會成功返回一個檢測結(jié)果,，因此患者可以快速得到一個初步的指導(dǎo)；但即使是基于血液的二代測序（NGS）,，也存在一定的假陰性率（大約是25%~30%左右）,，這是不可避免的。

而組織檢測的優(yōu)勢在于準(zhǔn)確,，可以修正液體活檢當(dāng)中的假陰性結(jié)果,；但由于取得標(biāo)本的難度不同,、標(biāo)本的質(zhì)量有差異,，因此組織檢測存在一定的失敗率，此時就需要液體活檢的補充,。

這是Neal博士額外補充的一個問題：如果患者即將開始二線治療，是否要重復(fù)進行檢測,？

如果患者已經(jīng)接受了靶向治療,，且腫瘤對于靶向藥物發(fā)生了獲得性耐藥，那么就需要重復(fù)進行基因檢測,。舉例來說,，對于EGFR敏感性突變的患者來說，一線接受了奧希替尼治療,，如果治療中病灶開始變大了,、耐藥了，那么就需要依靠分子學(xué)的檢測,，進一步了解耐藥的機制,，并有針對性地選擇下一步的治療方案。

而對于一線接受了化療,、免疫治療,、或免疫+化療的患者，如果一線治療前進行的分子學(xué)檢測的結(jié)果是準(zhǔn)確可靠的,，那么重復(fù)檢測的意義并不大,，目前針對這部分患者耐藥的分子學(xué)機理也并不明確，檢測結(jié)果很難發(fā)揮比較大的作用,。

首先，基于患者開始治療時的基線情況——存在小的,、可疑的腦轉(zhuǎn)移病灶,，存在骨轉(zhuǎn)移，整體雖有基礎(chǔ)病但器官功能較好,、相對健康,，有輕度和遠期的吸煙史，Neal博士表示,，培美曲塞方案完全合理,，與之搭配的鉑類藥物選擇卡鉑而非順鉑會更好（順鉑在美國以外的地區(qū)更常用）。

EGFR ex20ins突變的非小細胞肺癌與其它敏感性EGFR突變的非小細胞肺癌,，在特征方面是相似的,，都易于轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位包括肺部,、腎上腺,、骨骼以及腦，只是這類突變并不像敏感性突變一樣能夠被EGFR抑制劑靶向,。

那么在一線治療環(huán)境下,，是否還要添加第三款藥物呢？

Neal博士表示,，根據(jù)他的臨床經(jīng)驗,，以及一些已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)，EGFR突變的肺癌對于抗血管生成抑制劑類藥物更加敏感,，例如貝伐珠單抗,。因此一線治療環(huán)境當(dāng)中，培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗是一種可選擇的方案,。

當(dāng)然免疫治療也可以考慮,，就比如化療聯(lián)合派姆單抗、阿特珠單抗或者O+Y（納武單抗+伊匹木單抗）檔案,。但部分文獻認為EGFR突變的肺癌對于免疫治療的敏感性比較差,，因此他個人并不會給出培美曲塞+卡鉑+派姆單抗這樣的前線治療方案。其它可以考慮的方案,，例如卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗+阿特珠單抗（IMpower150試驗的方案）,，由于入腦性不太好，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的療效比較差,，所以也不會考慮,。

未來也許會有四藥聯(lián)合方案，但參考目前的臨床證據(jù)與臨床實踐經(jīng)驗，對于與這位患者相同的EGFR ex20ins突變（非敏感性EGFR突變）患者來說,，培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗是比較優(yōu)異的選擇,，培美曲塞+鉑類化療也比較好。

討論完一線治療方案，那么接下來就是最關(guān)鍵的,、患者最想知道的一點：后續(xù)的二線治療方案,，該如何選擇？

Neal博士指出,，目前,，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)的用于EGFR ex20ins突變的二線治療藥物，包括阿米萬他單抗（Amivantamab,，JNJ-6372）和莫博替尼（Mobocertinib,，TAK-788）。

其中,，阿米萬他單抗是一款EGFR/MET雙特異性抗體,，與幾款經(jīng)典的EGFR抑制劑有所不同。目前的機理還需要進一步研究,，但從療效上來說,，阿米萬他單抗對于ex20ins突變的非小細胞肺癌有更好的治療效果。

而另一款獲批的藥物莫博替尼在結(jié)構(gòu)上與奧希替尼有相似之處,，但增強了針對EGFR ex20ins以及其它非敏感突變的抑制效果，同時對HER2外顯子20插入突變的肺癌也有一些抑制效果（因為這兩類插入突變的結(jié)構(gòu)有相似之處）,。

這是機理上的差別,。而從用藥上來說，阿米萬他單抗的用藥方式是靜脈注射,，莫博替尼的用藥方式是每日口服,。有些患者可能習(xí)慣每日口服藥物，也有患者可能會更喜歡一個月內(nèi)每周靜脈注射,、然后改為每2周靜脈注射的給藥方案,。

案例當(dāng)中的患者選擇了阿米萬他單抗。

不同類型藥物的常見副作用（不良反應(yīng)）也有一定差別,，Neal博士以患者即將使用的阿米萬他單抗為例進行了一些提醒。

與其它的EGFR抑制劑相似,，阿米萬他單抗的皮疹,、甲溝炎等不良反應(yīng)比較常見，其預(yù)防及處理方式也相似。作為皮疹的預(yù)防,，患者應(yīng)當(dāng)在面部,、胸部和背部等皮疹高發(fā)部位涂抹保濕霜；必要時使用局部抗生素甚至是口服抗生素,，以預(yù)防膿皰疹,。

MET抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)當(dāng)中，外周水腫比較常見,，部分患者會出現(xiàn)非常難治且嚴重的水腫,。其預(yù)防及應(yīng)對方案包括腿部抬高、穿彈力襪,，以及必要時使用利尿劑等藥物,。

另一種相對常見的不良反應(yīng)，甲溝炎,，可以通過浸泡由溫水化開少量漂白劑的溶劑來緩解,。

對于各類治療都常見的不良反應(yīng)之一，疲勞,，必要時可以降低用藥劑量,；一些實驗室檢查結(jié)果的異常，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高,，不會導(dǎo)致嚴重的癥狀,，可以規(guī)律監(jiān)測。

另一種在莫博替尼治療當(dāng)中比較常見的副作用,，腹瀉,，通常在接近最大耐受劑量的時候發(fā)生，可能需要通過藥物（如洛哌丁胺）控制,?？紤]到療效，Neal博士并不建議隨意降低莫博替尼的用藥劑量,。

Neal博士指出,，在對癥處理能夠緩解不良反應(yīng)的情況下，降低治療藥物的用藥劑量并非首選,。

除了已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的兩款藥物以外,，針對EGFR ex20ins突變的非小細胞肺癌,，還有很多正在開發(fā)的新藥與新方案。其中包括一些新的EGFR抑制劑,，也包括了相當(dāng)一部分聯(lián)合用藥方案,。

Neal博士舉了幾款進度較快的藥物的例子：波齊替尼（Poziotinib），緩解率15%，中位無進展生存期4.2個月,；DZD9008,，緩解率38%；CLN-081,，緩解率31%,。

此外，高劑量的奧希替尼也可能是一種解決方案,。在當(dāng)前已經(jīng)獲批用于敏感性EGFR突變患者的80 mg劑量下,，奧希替尼治療EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者的緩解率非常低；但在部分試驗當(dāng)中,，高劑量（160 mg）奧希替尼可以達到24%~28%的整體緩解率,，中位無進展生存期6.8~9.6個月。當(dāng)然相應(yīng)的,，副作用大幅提升,，患者耐受性變差，更多患者停藥,。

Neal博士指出,，一些正在研發(fā)或臨床試驗當(dāng)中的新藥具有比較好的入腦活性——這是很關(guān)鍵的。案例當(dāng)中的患者已經(jīng)有一個1.5毫米的疑似顱內(nèi)病灶,，且根據(jù)既往的經(jīng)驗,，化療后疾病進展的患者有很大的風(fēng)險出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移病灶。

另一個需要關(guān)注的要點是一線治療,。這兩款已經(jīng)獲批的藥物,，已經(jīng)在二線治療的環(huán)境中被證實為有效,，但是還需要經(jīng)過更多的試驗來確立其在一線治療當(dāng)中的效果,。阿米萬他單抗+鉑類化療對比卡鉑+培美曲塞的PAPILLON試驗，莫博替尼對照卡鉑+培美曲塞的EXCLAIM-2試驗,，都非常值得關(guān)注,。

作為補充,，基因藥物匯為大家介紹幾個國內(nèi)患者可以考慮的EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌新藥的臨床試驗項目,。其中部分項目招募二線以上的患者，也有少量項目允許初治患者入組接受治療,。

除了ex20ins，項目中也包括了部分允許其它罕見（不敏感）EGFR突變患者接受治療的新藥,。不適合接受現(xiàn)有EGFR抑制劑治療的患者,，都可以咨詢基因藥物匯醫(yī)學(xué)部（400-686-1602）尋求幫助，嘗試匹配臨床試驗,。

每一款新藥,，都是患者延長生命的希望。

莫博替尼（Mobocertinib,，TAK-788）是第二款獲批用于EGFR外顯子20插入（ex20ins）突變患者的靶向治療藥物,，于2021年9月15日獲得FDA的批準(zhǔn)。

莫博替尼屬于EGFR/MET雙特異性抗體,，即這款藥物能夠同時用于抑制EGFR和MET這兩類靶標(biāo)（蛋白質(zhì)）,，并用于特定癌癥患者的治療。

莫博替尼治療已經(jīng)接受過鉑類化療且疾病進展的EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者,，整體緩解率為28%,，中位緩解持續(xù)時間17.5個月，中位無進展生存期為7.3個月,，中位總生存期24.0個月,。

這個生存期，遠遠超過了既往化療方案的數(shù)據(jù),！

來自中國的伏美替尼是一款療效非常出色的第三代EGFR抑制劑,。與經(jīng)典的同類藥物奧希替尼一樣,，伏美替尼已經(jīng)完成了二線治療（EGFR T790M突變患者的治療）,、一線治療（與第一代EGFR抑制劑吉非替尼頭對頭）兩項臨床試驗，均取得了非常出色的療效數(shù)據(jù),。同時,，在ex20ins這個適應(yīng)癥上，伏美替尼還取得了比奧希替尼更出色的數(shù)據(jù),！

在ESMO大會上,，伏美替尼曾經(jīng)公布過一項針對ex20ins的療效數(shù)據(jù)，令人眼前一亮,。

隊列1的10例患者,，都已經(jīng)接受了至少1次評估，截至2021年4月30日,，中位治療時間目前是3.5個月,，其中7例患者已經(jīng)達到了臨床部分緩解，也就是說當(dāng)前的臨床緩解率是70%,！其中5例患者的緩解已經(jīng)得到了確認,，2例患者正在等待進一步的確認。

所有10例患者都觀察到了靶病灶的縮小,，比例從3%到72.3%不等,，當(dāng)前的疾病控制率高達100%！

作為初步研究結(jié)果,，這個70%和100%可以說是相當(dāng)?shù)牧钊斯奈?，有在這個適應(yīng)癥上超越奧希替尼的強大潛力。當(dāng)然,，由于目前公開的僅為小樣本的試驗結(jié)果,，因此我們更多地是在期待這款藥物的潛力，并期待進一步的試驗數(shù)據(jù)公開,。

JMT101是一款由我國藥企自主研發(fā)的EGFR-TKI藥物，數(shù)據(jù)進行相關(guān)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的第二代抗體藥物,，對糖基化末端進行了相關(guān)修飾,，相比經(jīng)典的西妥昔單抗，藥物親和力提高了近6倍,，抗腫瘤活性明顯提升,。

目前，這種藥物在結(jié)直腸癌的治療中已經(jīng)取得了比較理想的試驗數(shù)據(jù),，根據(jù)2020年ASCO上公布的數(shù)據(jù),，接受JMT101聯(lián)合聯(lián)合mFOLFOX6治療的患者，客觀緩解率達到57.1%,，疾病控制率更是達到了100%,。

舒沃替尼（DZD9008）是一款新型EGFR/HER2 ex20ins抑制劑,，對于EGFR外顯子20插入突變以及HER2外顯子20插入突變都具有較強的選擇性。這是一款口服藥物,，用藥簡單,，患者接受起來更舒適。

根據(jù)2021年ASCO大會上公布的數(shù)據(jù),，既往接受過靶向治療的EGFR/HER2 ex20ins突變非小細胞肺癌患者,，接受舒沃替尼治療，整體緩解率為41.9%,，疾病控制率為90.3%,。

也就是說，接受治療的患者當(dāng)中,，近40%的患者病灶縮小超過30%,，還有近90%的患者疾病能夠維持住不進展。

福沃替尼（FWD1509）是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制劑，可強效抑制各類EGFR ex20ins突變,，并且對EGFR常見突變（ex19del,、L858R）和耐藥突變（T790M）均有較強抑制活性，同時對野生型EGFR抑制活性較低,，具有較好的安全治療窗口,。

另外,，F(xiàn)WD1509能夠高效地透過血腦屏障，具有良好的治療腦轉(zhuǎn)移病灶的潛力,。

目前的臨床前研究當(dāng)中,，福沃替尼展現(xiàn)出了良好的安全性、抗腫瘤療效,，是非常有潛力的新一代EGFR抑制劑,。

HTMC0503片對于EGFR罕見突變（ex20ins,、G719X、S768I,、L861Q）以及HER2 ex20ins都有一定的治療潛力,。這一藥物的試驗特點在于，即使患者對于現(xiàn)有的1~3代EGFR抑制劑耐藥,，也同樣有希望獲益。

蘇特替尼是一款專門針對罕見、難治EGFR突變的國產(chǎn)靶向藥物,。這款藥物在多種對現(xiàn)有的1~3代EGFR抑制劑不敏感的突變,，如EGFRL861Q、G719X及S768I突變的治療中,，有一定的潛力,。目前這項臨床試驗還在推動當(dāng)中，未公布試驗數(shù)據(jù),。