越來越多的公司認為，基于人工智能 (AI) 的算法策略可以補充假設(shè)驅(qū)動的藥物靶標發(fā)現(xiàn),。今年 4 月,，BioAge Labs 宣布，他們已經(jīng)給他們的第一個試驗參與者服用了一種旨在治療肌肉萎縮的藥物,，該藥物是通過對人類衰老研究中一組患者收集的臨床和組學(xué)數(shù)據(jù)進行人工智能分析而確定的,。

傳統(tǒng)的藥物開發(fā)中，公司通常從臨床前研究中確定和驗證的靶標和機制開始。這迫使他們對這些相同的基因或蛋白質(zhì)是否真的與患者的病癥有牽連下重注,。但是,，正在崛起的一代初創(chuàng)公司正在將機器學(xué)習(xí)（ML）應(yīng)用于豐富的臨床和分子數(shù)據(jù)集，而不遵循預(yù)先設(shè)定的假設(shè),。

由人工智能驅(qū)動的藥物研發(fā)的投資正在涌入,。3 月，憑借新獲得的 8300 萬美元資金,，Celsius 啟動了一項針對炎癥性腸病 (IBD) 的臨床計劃,，該計劃基于來自患者的組織樣本。Verge Genomics 使用人工智能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病的新靶標,，去年12 月從禮來（Eli Lilly）和默克（Merck）等投資者那里籌集了 9800 萬美元,，旨在啟動針對肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）藥物的臨床試驗。今年 1 月,，總部位于倫敦的 BenevolentAI 擴大了與阿斯利康（AstraZeneca）為期三年的合作伙伴關(guān)系的范圍,，以應(yīng)用該生物技術(shù)的疾病不可知論平臺，該平臺已經(jīng)產(chǎn)生了至少三個新的藥物靶標,。

早期的玩家也在加強支持,。去年 10 月， Immunai 獲得了 2.15 億美元的 C 輪資金,，用于通過將 AI 應(yīng)用于大量患者免疫數(shù)據(jù)來確定新的藥物靶標,。總部位于倫敦的 Relation Therapeutics 在 6 月份籌集了 2500 萬美元,，用于實施一個基于 ML 的平臺,，該平臺將單細胞分析與臨床洞察相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)治療骨病的新靶標,。

所有這些公司的區(qū)別在于他們的“以人為本”的方法,。最初的重點是在患者衍生數(shù)據(jù)中識別靶標，而不是在動物模型或高通量篩選和基于細胞的分析中識別它們,。過去的 20 年中,，人類基因數(shù)據(jù)激發(fā)了許多藥物計劃，主要來自被稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 的人口規(guī)模調(diào)查,，該調(diào)查將患者隊列的遺傳特征與健康對照組的遺傳特征進行比較,。更重要的是,，龐大的研究生物庫和國家公私合作伙伴關(guān)系的興起,，如 Genomics England，收集了超過 150,000 個人的表型和基因組數(shù)據(jù),，為制藥公司提供了充足的工作材料,。

大型生物制藥公司已經(jīng)接受了這種方法。例如，Amgen 于 2012 年收購了冰島初創(chuàng)公司 deCODE Genetics,，以受益于該公司深厚的基因組專業(yè)知識和數(shù)據(jù)資源,，包括來自大約 50 萬人的基因組和臨床數(shù)據(jù)。Regeneron 和 AstraZeneca 還通過內(nèi)部研究,、與學(xué)術(shù)界的合作以及國際生物庫計劃的結(jié)合,，各自建立了超過 100 萬人的分子和臨床數(shù)據(jù)的強大集合。

這種規(guī)模的數(shù)據(jù)使發(fā)現(xiàn)對健康和疾病具有強大影響的稀有基因變體變得更加容易,。但隨著這些數(shù)據(jù)集變得越來越大,，并包含基因組之外的其他組學(xué)層，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué),、蛋白質(zhì)組學(xué)甚至代謝組學(xué)數(shù)據(jù),，它們的分析變得更具挑戰(zhàn)性。這就是人工智能可以成為強大資產(chǎn)的地方——尤其是當(dāng)人們在數(shù)據(jù)中搜索可能不太明顯的信號時,。Jeffrey Reid,，在某個時候，我們將完成所有唾手可得的成果,，也許這就是新方法更具變革性的地方,，因為 AI 和 ML 非常擅長在非常微妙的非線性信號中查看廣泛的變量。

這些信號可以包括與疾病相關(guān)的各種類型的數(shù)據(jù),。例如,，Insitro 開發(fā)了一個基于 ML 的平臺，該平臺可以分析腫瘤組織病理學(xué)圖像,、基因組序列和臨床醫(yī)生報告,，以識別與特定病理學(xué)相關(guān)的獨特特征。最近宣布與 Genomics England 建立合作伙伴關(guān)系,，將其基于 AI 的靶標發(fā)現(xiàn)平臺應(yīng)用于他們的數(shù)據(jù)集,，以促進藥物靶標發(fā)現(xiàn)。4月份的 Genomics England 會議上,，Insitro 首席執(zhí)行官 Daphne Koller 評論說：“人類生物學(xué)常常讓人們驚訝于沒有訓(xùn)練臨床醫(yī)生去尋找的東西,。”

另一方面,，與UK Biobank等數(shù)據(jù)集相關(guān)的醫(yī)療記錄:一個來自50萬人的醫(yī)療和遺傳數(shù)據(jù)的存儲庫可以為分子數(shù)據(jù)提供必要的背景,。對于英國生物庫來說，這意味著非常廣泛的范圍——成像數(shù)據(jù),，甚至一些蛋白質(zhì)組學(xué)分析,、醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)等。

人工智能可以在分析的各個階段實施,，本質(zhì)上是梳理整個生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的大海撈針,，以尋找關(guān)鍵的可操作數(shù)據(jù)。例如，Reid 說他在 Regeneron 的團隊偶爾會執(zhí)行與假設(shè)無關(guān)的“全部”分析,?？梢哉f，向研究人員展示這種基因型與任何表型之間最重要的關(guān)聯(lián),，然后你就會得到這份清單,。” 或者它可以專注于特定的疾病表型和更窄的基因和途徑子集,，為特定的病理提供分子解釋,。當(dāng) Verge 科學(xué)家使用 ML 分析 ALS 患者的脊柱組織并檢測到溶酶體功能與疾病病理學(xué)之間的聯(lián)系時，情況就是如此,。

為了尋找新的藥物靶標,，BenevolentAI 和 AstraZeneca 梳理了實驗和臨床數(shù)據(jù)存儲庫，以及科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻,。以這種方式收集的數(shù)據(jù)然后被組裝成“知識圖”,，捕捉例如基因和通路之間的關(guān)系。阿斯利康基因組學(xué)研究中心副總裁兼負責(zé)人 Slavé Petrovski 開發(fā)了一種機器學(xué)習(xí)工具,，該工具利用來自數(shù)十個生物數(shù)據(jù)庫的知識以及特定疾病的臨床和基因組資源來破譯潛在疾病大型人類數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)基因,。“它可以為特定表型的 20,000 個人類基因中的每一個分配疾病相關(guān)性的概率,。

AI 還可以對單個細胞亞型進行分類和表征,。Celsius平臺分析來自不同患者群體的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，以區(qū)分特定細胞類型中的某些基因如何與特定表型相關(guān),。Magram,，其中一種細胞類型是炎癥單核細胞，它是細胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素,，因此關(guān)注這些細胞并詢問哪些受體可能驅(qū)動那里的生物學(xué),。

即使使用最強大的算法，人工智能的輸出通常也只是實現(xiàn)靶標識別的一步,。華盛頓大學(xué)計算機科學(xué)家 Su-In Lee 說,，他在生物醫(yī)學(xué)研究中使用了 AI 和 ML。使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來生成這個假設(shè),，然后將候選靶標傳遞給實驗者并進行實驗,，然后可以再次為模型學(xué)習(xí)提供信息。

即使人工智能仍然只是藥物開發(fā)人員的工具之一,，Osbourn仍然熱衷于它以新方式解決老問題的能力,。關(guān)鍵是計算機算法中的機器學(xué)習(xí)與某種深厚的跨學(xué)科專業(yè)知識相結(jié)合。

Eisenstein, M. Machine learning powers biobank-driven drug discovery. Nat Biotechnol (2022). 

https:///10.1038/s41587-022-01457-1