英飛智藥擁有國內(nèi)非常領(lǐng)先的AI+CADD的開發(fā)團(tuán)隊(duì)，之前做CADD已經(jīng)有大概20多年技術(shù)積累,。我們的團(tuán)隊(duì)是由AI驅(qū)動(dòng)，CADD作為支持輔助,，一直在為新品種努力,，主要是目前針對(duì)未滿足的臨床需求，努力發(fā)展靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)以及藥物發(fā)現(xiàn)的新方法,。

我們主要就是開發(fā)自主創(chuàng)新的藥品管線,，爭(zhēng)取獲得一個(gè)原始創(chuàng)新藥物，當(dāng)然我們也會(huì)為很多醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)提供先進(jìn)的AI新藥研發(fā)技術(shù)服務(wù)和解決方案。

因?yàn)樽鰟?chuàng)新藥是一個(gè)非常復(fù)雜的過程,，所以在這個(gè)過程中要非常深入和謹(jǐn)慎的思考一些事情,，只有這樣創(chuàng)新藥物才能有可能做出來。

我們公司目前已經(jīng)完成Pre-A輪融資,，內(nèi)部平臺(tái)——智藥大腦也已經(jīng)上線,，它包括了30多個(gè)藥物設(shè)計(jì)的方法模塊，以及實(shí)用藥物設(shè)計(jì)流程,。

同時(shí)公司已經(jīng)開展自研創(chuàng)新候選藥研發(fā)5項(xiàng),，4項(xiàng)已經(jīng)完成設(shè)計(jì)工作，IIP-001A項(xiàng)目獲得與上市藥物可比的體外生物活性,，IIP-003A項(xiàng)目的第一輪化合物體外活性數(shù)據(jù),，接近或超過陽參活性數(shù)據(jù)，我們還與多家機(jī)構(gòu)進(jìn)行早期創(chuàng)新藥物研發(fā)合作,。

今天晚上的報(bào)告大致包括以下內(nèi)容：

第一部分,，新藥研發(fā)的相關(guān)背景,；

第二部分，介紹人工智能應(yīng)用于早期藥物研發(fā)的方面,；

第三部分,，對(duì)人工智能如何推進(jìn)新藥研發(fā)做展望；

首先有一個(gè)問題,，我們?cè)谝粋€(gè)什么樣的時(shí)代,？

其實(shí)我們目前處于一個(gè)Deep Learning的時(shí)代,，當(dāng)它第一次出現(xiàn)的時(shí)候，大家還都會(huì)比較迷惑,。

自從上世紀(jì)1950年提出人工智能這個(gè)概念之后,，這個(gè)概念就一直往前發(fā)展，在1980年到2010年這段時(shí)間,，就變成了機(jī)器學(xué)習(xí),，并且在這個(gè)時(shí)期提出的許多比較先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，一直到現(xiàn)在還在使用,。

而Deep Learning進(jìn)入人們的視野是在2010年之后,，因?yàn)殡S著計(jì)算技術(shù)提高，我們有能力做更大規(guī)模計(jì)算,，同時(shí)我們也有更多的數(shù)據(jù),。

在更多數(shù)據(jù)面前很多以前l(fā)earning算法的速度達(dá)到上限,，而Deep Learning因?yàn)榧夹g(shù)本身的優(yōu)勢(shì)，還能夠繼續(xù)往上提高速度,，我們目前就處于這個(gè)狀態(tài),。

接下來我們來認(rèn)真地想一想究竟什么是learning？

對(duì)于學(xué)習(xí),，我們可以很簡(jiǎn)單認(rèn)為,，學(xué)習(xí)就是學(xué)會(huì)在接受刺激的時(shí)候該如何正確地產(chǎn)生響應(yīng)。

例如開車過程，我們?cè)陂_車的時(shí)候,，會(huì)收到外界刺激信號(hào),，通過眼睛、耳朵以及身體去感受這些刺激信號(hào),，通過神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行輸出,，最后用手和腳進(jìn)行響應(yīng)。

再比如自動(dòng)駕駛技術(shù),，實(shí)際上是利用技術(shù),，利用不同感受器、攝像頭,、雷達(dá)以及定位等,，讓車子知道自己在哪兒，以及所處的環(huán)境,，進(jìn)而用機(jī)械來響應(yīng),。

接下來看機(jī)器學(xué)習(xí)，目前主流機(jī)器學(xué)習(xí)有三種分類：

第一種有監(jiān)督學(xué)習(xí),，就是對(duì)一個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)數(shù)據(jù)映射和分類,。

在這種情況下，我們獲得的數(shù)據(jù)一般都是有標(biāo)簽的數(shù)據(jù),，實(shí)際就相當(dāng)于我們考試題有標(biāo)準(zhǔn)答案一樣,，需要建立這樣一個(gè)映射，能夠映射數(shù)據(jù)標(biāo)簽,。

第二種無監(jiān)督學(xué)習(xí),。無監(jiān)督學(xué)習(xí)在機(jī)器學(xué)習(xí)的時(shí)代比較有兩個(gè)比較著名的概念——聚類和降維,。

目前Deep Learning比較火熱就是生成模型，實(shí)際在無監(jiān)督學(xué)習(xí)中,，我們的數(shù)據(jù)是一些無標(biāo)簽數(shù)據(jù),，需要運(yùn)用一些概率統(tǒng)計(jì)算法，然后對(duì)這些數(shù)據(jù)底層固有結(jié)構(gòu)進(jìn)行學(xué)習(xí),，然后基于這樣固有結(jié)構(gòu),，進(jìn)行人為價(jià)值觀判斷,。

第三種強(qiáng)化學(xué)習(xí),。強(qiáng)化學(xué)習(xí)最重要的是與環(huán)境交互而獲得獎(jiǎng)勵(lì),，比如說下棋，通過與人或其他機(jī)器進(jìn)行對(duì)弈,，然后獲得獎(jiǎng)勵(lì),，獎(jiǎng)勵(lì)的標(biāo)準(zhǔn)可以就是這盤棋下贏了。

這里很重要的一點(diǎn)就是與環(huán)境交互數(shù)據(jù),，學(xué)習(xí)如何采取合理行動(dòng)來最大化獎(jiǎng)勵(lì),，所以在學(xué)習(xí)過程中，最重要一個(gè)問題就是要好好設(shè)定學(xué)習(xí)目標(biāo)到底是什么,。

如果一個(gè)目標(biāo)不切實(shí)際,，或者這個(gè)目標(biāo)和真實(shí)需求相差太遠(yuǎn)，學(xué)習(xí)模型往往只是徒勞而無功,。

接下來簡(jiǎn)單說一下藥物研發(fā)背景,。

藥物研發(fā)從現(xiàn)有研發(fā)流程來看,，首先是要提出與疾病相關(guān)的靶標(biāo)，再針對(duì)這些新靶標(biāo)開展下一步工作,，如果是小分子藥物,，就進(jìn)行先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)過程，發(fā)現(xiàn)有潛在活性的小分子化合物,，這個(gè)時(shí)候,，是否能夠與靶標(biāo)結(jié)合往往是最重要一點(diǎn)。

當(dāng)把機(jī)制搞清楚之后,，就可以向下一步候選化合物階段發(fā)展,，一般是優(yōu)化小分子性質(zhì)，例如生物活性,、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),、毒性安全性。

當(dāng)化合物基本比較安全,，性質(zhì)也非常好之后,，就可以開始往臨床進(jìn)行推；經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)后,，將化合物最終推向市場(chǎng),。

這樣一套流程，最大特點(diǎn)就是研發(fā)周期長,，費(fèi)用也比較高,，回報(bào)相對(duì)也比較高,。

但在許多情況下，這樣流程還有一些不足,，例如應(yīng)對(duì)突發(fā)傳染性疾病,，在這種情況下，如果沒有預(yù)先準(zhǔn)備,，完全按照這一套來做,，就會(huì)很慢。

我們作為一個(gè)國內(nèi)的公司,，自然要看一看國內(nèi)新藥研發(fā)的一個(gè)現(xiàn)狀,，目前國家生物醫(yī)藥資源實(shí)際上是非常豐富的，市場(chǎng)也是非常廣闊的,。

這幾年,，上游生命科學(xué)的一些原創(chuàng)性研究正在加速積累，包括一些新靶標(biāo),、新靶標(biāo)機(jī)制,、新靶標(biāo)結(jié)構(gòu)以及一些非常優(yōu)秀的檢測(cè)方法表征方法都在很快的積累，下游工業(yè)化工作,，例如CRO也日趨成熟,，能夠?qū)⒔淮娜蝿?wù)做得非常好。

但目前仍有一個(gè)關(guān)鍵問題新分子發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化效率不足,，也就是對(duì)于新靶標(biāo),，還很少有人敢去提前布局，新分子發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化效率仍然還是有所欠缺,。

藥物發(fā)展過程這張圖大家都見過,，實(shí)際是一個(gè)漫長的流程,，算上生物過程，前期就需要3-7年,。

一般得到候選化合物再往下走,，從臨床前實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)，都需要漫長的觀察期,，才能最終上市,。

我們的創(chuàng)始人裴劍鋒也曾提到過，一個(gè)藥物在上臨床的之前,，因?yàn)檫@個(gè)化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定,，要治的適應(yīng)癥也已經(jīng)確定了，所以藥物發(fā)現(xiàn)的過程其實(shí)就很大程度上決定了一個(gè)藥物能否上市,，所以精準(zhǔn)的藥物設(shè)計(jì)工作是要在非常早期就進(jìn)行規(guī)劃,。

藥物設(shè)計(jì)最重要就是要找到未被滿足的臨床需求,。所謂臨床需求,，更多是要從患者角度來考慮,，做出來的藥物才能更有市場(chǎng),，我們目標(biāo)具體定量來說，就是縮短研發(fā)周期,，提高研發(fā)成功率,。

藥物設(shè)計(jì)有以下的一些主要方向：

第一，要找到創(chuàng)新靶標(biāo)與創(chuàng)新藥物,，實(shí)際上這是一種對(duì)疾病的理解,；

第二，作用機(jī)理要明確,，如果作用機(jī)理不明確,，很有可能藥上了市后，出現(xiàn)意想不到的副作用,；

第三,，就是獲取苗頭化合物和先導(dǎo)化合物；

第四,，優(yōu)化先導(dǎo)化合物,，這是目前大家都能看到的。

我們的智藥大腦,，實(shí)際是需要結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)與先進(jìn)人工智能,、CADD技術(shù)以及各種藥物信息技術(shù)，來幫助新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)以及藥物發(fā)現(xiàn),，來最終驅(qū)動(dòng)原始藥物,。

在這個(gè)過程中，要嚴(yán)守物理化學(xué)科學(xué)規(guī)則,，并發(fā)揮想象力才能更快成功,。

下面來介紹一個(gè)常見的例子,，即基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。

這里需要提一下鎖鑰模型概念：鎖鑰模型就是小分子化合物結(jié)合到蛋白表面的一個(gè)口袋,，它們是一種互補(bǔ)的關(guān)系,，可以通過晶體結(jié)構(gòu)來獲得一個(gè)復(fù)合物。

這個(gè)過程中,，我們會(huì)抽象出一系列重要相互作用,，再依據(jù)這些相互作用尋找新分子,。這些重要相互作用表征得更好，那么設(shè)計(jì)效果也就越好,。

對(duì)于分子對(duì)接來說,，首先需要準(zhǔn)備靶蛋白結(jié)構(gòu),。當(dāng)然生物體也有一個(gè)特質(zhì)，就是同樣功能可能會(huì)有同樣折疊方式,，當(dāng)沒有蛋白結(jié)構(gòu)時(shí)候,，也可以通過同源模建把結(jié)構(gòu)模建出來（alphafold 2可以作到比較準(zhǔn)確的從頭預(yù)測(cè)）。

接下來是結(jié)合位點(diǎn)確認(rèn),。在有的項(xiàng)目中,，已經(jīng)有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，也就明確了小分子結(jié)合位置,，可以設(shè)計(jì)一個(gè)更好結(jié)構(gòu),。

而有的時(shí)候，對(duì)于全新蛋白結(jié)構(gòu),，其實(shí)并不知道配體是什么,，這時(shí)就可以運(yùn)行位點(diǎn)探測(cè)程序，例如CavityPlus程序,，在表面進(jìn)行探索,。

接下來才是小分子對(duì)接，對(duì)接之后再對(duì)對(duì)接構(gòu)象進(jìn)行打分評(píng)價(jià),，進(jìn)行體外細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn),。

在這里我對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，也就是傳統(tǒng)CADD和AIDD簡(jiǎn)單進(jìn)行一下比較,。

CADD主要特點(diǎn)就是每一個(gè)工具和流程目標(biāo)比較明確,，而且通量整體也比較高，底層有物理化學(xué)規(guī)則支持,。

人工智能輔助計(jì)算（AIDD）就需要定義一個(gè)目標(biāo),，這個(gè)模型或者一套流程究竟要干什么，這需要好好規(guī)劃,，不然就會(huì)出現(xiàn)定義目標(biāo)對(duì)選擇框架太難的情況,，最后導(dǎo)致罷工。

當(dāng)然AIDD最好特點(diǎn)就是超高通量,，我們也曾經(jīng)做過超高通量實(shí)驗(yàn),，以分子對(duì)接數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)訓(xùn)練機(jī)器體系模型，發(fā)現(xiàn)這個(gè)模型速度能提高一百到二百倍，七八億量級(jí)數(shù)據(jù)庫,，大約半天就能完成初步篩選,。

AI模型能夠涵蓋很多其他因素，而這些涵蓋的這么多其他因素,，如果直接編程,，代碼量會(huì)非常恐怖,。所以,，現(xiàn)階段CADD和AIDD基本一起使用，才能夠帶來更好效果,。

接下來介紹一個(gè)比較工具,，這是多維度配體的虛擬篩選。

我們把這部分放在先導(dǎo)優(yōu)化步驟,，其實(shí)本身也是有爭(zhēng)議的,，因?yàn)樗鼞?yīng)該是介于發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化之間的這么一個(gè)工具，我們就先簡(jiǎn)單把它歸在先導(dǎo)優(yōu)化這里來,。

簡(jiǎn)單說一下基于配體的虛擬技術(shù),。

基于配體的虛擬篩選技術(shù)和我剛才講的基于受體結(jié)構(gòu)不太一樣，這里實(shí)際上有一個(gè)假設(shè)：就是相似配體可以結(jié)合在相似口袋當(dāng)中,，也就是有可能鑰匙不是原配鑰匙,，但也能開這把鎖。

基于配體虛擬篩選技術(shù)的一個(gè)核心概念就是：相似分子需要相似性質(zhì)，這涉及分子表征問題,，即如何說明兩個(gè)分子很像,。

目前主流技術(shù)上會(huì)做分子描述符、二維分子表征和三維分子表征,，核心就是度量問題,。

分子描述符分為定量和定性兩方面描述一個(gè)分子,。

其中有很多性質(zhì)可以來描述兩個(gè)分子是否相同：例如最基礎(chǔ)可以通過實(shí)驗(yàn)表征，比如光譜數(shù)據(jù)比較像不像,，然后從結(jié)構(gòu)式上就能看出氫鍵供體數(shù)目,，物理化學(xué)性質(zhì)。

對(duì)于二維分子表征,，二維分子指紋是其關(guān)鍵特征，大概有幾種類型：

第一,，按照路徑把它看成一個(gè)圖,，就像一筆畫一樣從一個(gè)點(diǎn)到另一個(gè)點(diǎn)，走怎樣路徑,；

第二,，就像剝洋蔥一樣，以一個(gè)點(diǎn)為中心在它周圍畫圈,，再使用哈希方式對(duì)它進(jìn)行指紋化處理,；

第三，用一些方式直接找其中關(guān)鍵結(jié)構(gòu),；

第四,，藥效團(tuán)，它實(shí)際上更多的是把分子性質(zhì)作為一個(gè)散列化處理,。

除了二維指紋之外,，目前也有人去設(shè)計(jì)三維分子指紋,，三維分子指紋相比二維來說就會(huì)復(fù)雜一些。因?yàn)榉肿尤S構(gòu)象還比較多變,，所以三維指紋目前用的還不如二維指紋多,。

總結(jié)來說,，AI多維度配體虛擬篩選，其實(shí)還有很多應(yīng)用場(chǎng)景,。

例如細(xì)胞實(shí)驗(yàn),，它可能比分子實(shí)驗(yàn)或生化實(shí)驗(yàn)更早建立體系，可以進(jìn)行高通量篩選獲得活性小分子,，這可能并沒有確定靶標(biāo)或只有假設(shè)靶標(biāo),，對(duì)于比較感興趣的小分子，會(huì)進(jìn)一步在大庫里搜索,。

這個(gè)時(shí)候如果用對(duì)接搜索,，計(jì)算量會(huì)非常大，所以直接用基于配體搜索,，就像我們用搜索引擎一樣把它變成字符串搜索,，就能很快得到相關(guān)度最高分子,。

這是我們和合作者在去年發(fā)表的一篇綜述,，里面對(duì)一些分子指紋和基于配體的虛擬篩選提供一些總結(jié)，大家可以參考一下,。

這是在我們平臺(tái)上做的實(shí)現(xiàn),，我簡(jiǎn)單介紹一下流程,。

這是非常常見的場(chǎng)景，例如我們?cè)谧x文獻(xiàn)的時(shí)候,，發(fā)現(xiàn)一個(gè)化合物很不錯(cuò),，這時(shí)就可以通過截圖方式把它用AI方式直接識(shí)別成一個(gè)計(jì)算機(jī)可讀的分子格式，然后直接提交多維相似性搜索,，最后對(duì)搜索結(jié)果用AI模型進(jìn)行全面性質(zhì)評(píng)估,。

這個(gè)過程非常友好，因?yàn)槲覀冊(cè)谧x文獻(xiàn)的時(shí)候突然來了一個(gè)靈感,，但非常不想打斷靈感打開軟件一點(diǎn)點(diǎn)畫出來,，只想趕緊知道究竟有哪些與它相似分子，在這個(gè)平臺(tái)可以得到很快驗(yàn)證,。

我們的多維相似性搜索，提供了一共7個(gè)維度來做這個(gè)事情,。

為什么目前提供7個(gè)維度呢,，因?yàn)槲覀円彩亲隽四Ｐ蛅raining和調(diào)整，讓函數(shù)整體表示相對(duì)比較平滑,，不會(huì)出現(xiàn)分子指紋斷層問題,。

說完了基于配體的虛擬篩選,，我們?cè)賮碇v一下基于受體的分子生成。

分子生成是目前人工智能主要的發(fā)力點(diǎn),，不管是有監(jiān)督和無監(jiān)督學(xué)習(xí)還是強(qiáng)化學(xué)習(xí),，都會(huì)在這些上面進(jìn)行發(fā)力。

因?yàn)榉肿由墒腔谝延蟹肿咏Y(jié)構(gòu),、已有活性,，然后學(xué)習(xí)它們的性質(zhì)，在這個(gè)空間附近擾動(dòng),，獲得新分子,，這種情況下主要利用配體信息，也就是利用鑰匙信息。

當(dāng)然更多情況下,，我們也可以利用鎖信息,，也就是利用受體信息對(duì)空間進(jìn)行限制。

化合物空間實(shí)際上可能有10⁶⁴之多,，但真正針對(duì)到某一個(gè)體系肯定不會(huì)有那么多,，受體信息確定后，空間將被大幅縮小,。

左邊程序叫LigBuilder,，是我們以前做基于片段的全新藥物設(shè)計(jì)程序，它能夠在完成全新藥物設(shè)計(jì)以及多目標(biāo)優(yōu)化的同時(shí),，產(chǎn)生類藥性很好,，可合成性高的虛擬庫。

右邊是AI分子逆合成分析,，是我們基于AI模型開發(fā)的逆合成方法,，如果使用AI逆合成方式，結(jié)合全新藥物設(shè)計(jì),，它的計(jì)算效率會(huì)有很好提高,。

這個(gè)流程我簡(jiǎn)單說一下,，這基本上就是我們分子生成的設(shè)計(jì)流程。

一般我們會(huì)根據(jù)項(xiàng)目需求,，假設(shè)我們選擇了進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)靶標(biāo)生成,，就會(huì)先進(jìn)行一輪生成，然后再基于活性進(jìn)行優(yōu)化,，優(yōu)化之后還要對(duì)它進(jìn)行綜合評(píng)估,。

就像我們前面說的AI模型對(duì)于ADMET藥物性質(zhì)預(yù)測(cè)以及毒性預(yù)測(cè)，已經(jīng)有比較好的效果,。

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)對(duì)其中毒性片段會(huì)發(fā)出一些警示信息,；對(duì)于某些影響性質(zhì)片段也能夠做一定指示。

總體來說,，我們希望能夠在項(xiàng)目早期得到性質(zhì)比較好的分子,，對(duì)后面一系列實(shí)驗(yàn)會(huì)有很大幫助。

我簡(jiǎn)單介紹一下我們平臺(tái)智藥大腦。這個(gè)平臺(tái)目前有很多個(gè)工具組成,，需要CADD,、AI,、藥物化學(xué)家、藥理,，還有生物靶標(biāo)上游很多知識(shí)匯集,。智藥大腦本身是為大家提供了平臺(tái)對(duì)話工具，是真正用AI來驅(qū)動(dòng)研發(fā),。

接下來我來說一下我的看法,。

首先,，AI輔助藥物設(shè)計(jì)這件事情，目前肯定是正在開啟一個(gè)新的時(shí)代,，它肯定能夠讓藥物的研發(fā)更快,，成本更低，效率更高,，尤其是去年AlphaGo2橫空出世,，確實(shí)也給我們很大震撼，真的覺得AI能夠幫到藥物研發(fā),。

其次,，制藥工業(yè)在我們國家確實(shí)是進(jìn)入換擋提速的過程，我們也緊跟國外創(chuàng)新藥先進(jìn)治療方法,，有些時(shí)候甚至是需要提前布局,。

但目前AI還有很多問題，對(duì)于AI輔助藥物設(shè)計(jì)這種方法以及實(shí)用性仍還存在問題,。諸多瓶頸問題依然限制著AI方法和技術(shù)在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用,，目前多數(shù)AI輔助藥物設(shè)計(jì)方法和系統(tǒng)的實(shí)用性仍需努力。

智藥大腦最后完成之后,，還需要大家一起來評(píng)價(jià)，不是簡(jiǎn)單的AI模型堆砌,，而是針對(duì)實(shí)際新藥研發(fā)問題應(yīng)用場(chǎng)景,，開發(fā)和整合多個(gè)底層AI藥物研發(fā)工具和工作流程。

它本身就是集成了很多業(yè)界認(rèn)可的一個(gè)藥物設(shè)計(jì)工具,，底層很強(qiáng)調(diào)基于物理原理的科學(xué)解釋和對(duì)生物學(xué)機(jī)制的理解,。

我們也希望智藥大腦能夠已經(jīng)被業(yè)界認(rèn)可的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工具，提供基于物理原理的解釋,，為醫(yī)藥企業(yè)和藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物提供完整實(shí)用的解決方案,。

最后是整體總結(jié)和展望,。

藥物研發(fā)本身肯定是非常復(fù)雜極具挑戰(zhàn)的過程,，因?yàn)橹芷诒容^長，所以這個(gè)過程中任何一個(gè)失敗都很難接受,。所以AI的技術(shù)發(fā)展,，為整個(gè)制藥行業(yè)提供了一個(gè)新的機(jī)遇，當(dāng)然挑戰(zhàn)也是有的,。

目前來看,，主要就是在每一個(gè)環(huán)節(jié)和模塊上，都有很高不確定性,，對(duì)這些不確定性,，我們能夠提供更多證據(jù)鏈來盡可能降低不確定性，例如：

• 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)構(gòu)建AI模型預(yù)測(cè)來提供基于統(tǒng)計(jì)的證據(jù)鏈,；

• 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)構(gòu)建AI模型預(yù)測(cè)來提供基于統(tǒng)計(jì)的證據(jù)鏈,；

• 利用理論計(jì)算模擬提供一些可解釋的證據(jù)鏈；

• 專家基于經(jīng)驗(yàn)和各類證據(jù)鏈進(jìn)行合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證,；

• 利用新一輪的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)迭代優(yōu)化AI模型和理論計(jì)算模型,，從而提供新的證據(jù)鏈。

Q&A問答環(huán)節(jié)

Q1：請(qǐng)教一下,，您覺得目前做業(yè)務(wù)的核心壁壘在哪里,？

張偉林：我們國家最近也在做交叉學(xué)科的布局，以前我們交叉學(xué)科研究院已經(jīng)有過一些實(shí)踐,。

其實(shí)不同領(lǐng)域的人面對(duì)的問題難點(diǎn)是不一樣的,。

比如我以前是做計(jì)算模擬，其實(shí)到現(xiàn)在還是覺得有些IT問題對(duì)我來說是一個(gè)問題,，但這些問題對(duì)于IT專業(yè)人員來說覺得不是問題,。

Q2：AI發(fā)現(xiàn)出來的藥物最大的難點(diǎn)是在分子合成砌塊？

張偉林：我覺得這不一定是最大難點(diǎn),，因?yàn)榭梢越Y(jié)合比較簡(jiǎn)單反應(yīng)來做,，這一點(diǎn)我們和有機(jī)化學(xué)家如果能夠有充分合作，和他們進(jìn)行交流,，有機(jī)合成到底應(yīng)該是怎么做,。

以前都是從前往后設(shè)計(jì)，到最后反饋合成出問題就前功盡棄,，對(duì)于寫算法的人來說,，他可能沒有專業(yè)知識(shí)，他沒寫這些限制,，所以最后就會(huì)出問題,，所以分子合成砌塊我覺得并不一定是最大的難點(diǎn)，但確實(shí)是一個(gè)比較重要的點(diǎn),。

Q3：如何看待AI用于晶型預(yù)測(cè)劑型這兩個(gè)環(huán)節(jié)的價(jià)值,？

張偉林：還是非常有價(jià)值的,，因?yàn)榫皖A(yù)測(cè)和劑型預(yù)測(cè)，以前只能通過實(shí)驗(yàn)來做,，但目前這個(gè)領(lǐng)域可以用AI來進(jìn)行處理,。

晶型其實(shí)定義更廣泛一些來說，它其實(shí)是材料范疇,，物理化學(xué)規(guī)則更嚴(yán),，所以說它能夠獲得很好數(shù)據(jù)，也能夠很好反饋到上游,。

Q4：用AI篩選的藥物如何平衡活性與毒性,？

張偉林：這件事情我們可以做這樣一個(gè)假定，假定靶標(biāo)本身沒那么大毒性,。

因?yàn)榈袠?biāo)處在復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)中,，那么稍微干預(yù)一下靶標(biāo)，可能整個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)都?jí)牧?，這也就意味這個(gè)靶標(biāo)毒性很高,，那治療窗口就比較窄，這種情況下有可能應(yīng)該換靶標(biāo)或者使用靶標(biāo)組合,。

所以如果靶標(biāo)選的好,，它的治療窗口就會(huì)比較寬，活性和毒性平衡也就會(huì)比較容易,，所以靶標(biāo)一定要慎重考慮好好選擇,。

Q5：AI研發(fā)到達(dá)成熟估計(jì)得多久？

張偉林：這個(gè)問題其實(shí)很難回答,，因?yàn)楸热绯醮鶤lpha fold跟同期一些程序相比優(yōu)勢(shì)還不是特別明顯,，但到下一代集成很多專家、數(shù)據(jù)以及算力之后,，就達(dá)到非常高的水平,。

這其實(shí)是一個(gè)迭代過程，所需要用到的資源可能不是一個(gè)小單位能夠負(fù)擔(dān)得起,，當(dāng)然目前國內(nèi)一些課題組做得都非常好,，也開發(fā)出一些非常先進(jìn)的工具，但我們還需要繼續(xù)向人學(xué)習(xí),。

我舉個(gè)簡(jiǎn)單例子，雖然Alpha fold2對(duì)于一些本身結(jié)構(gòu)比較好的蛋白,，它已經(jīng)能夠做一個(gè)預(yù)測(cè),，但要說真的解決結(jié)構(gòu)問題，還需要做實(shí)驗(yàn),。

所以AI藥物研發(fā)達(dá)到成熟需要多久,，我覺得會(huì)一直在路上,，因?yàn)楝F(xiàn)在一些算法本身到了一定程度以后就不更新，可能就需要等它成熟以后,，五年甚至十年才能知道這件事情,，來告訴我們答案。

Q6：AI研發(fā)的原始數(shù)據(jù)獲取來源都有哪些,？

張偉林：還是很多數(shù)據(jù)來源的,，例如公開數(shù)據(jù)來源、自有數(shù)據(jù)來源等都很重要,，但最重要還是如何理解這些數(shù)據(jù)質(zhì)量控制,，質(zhì)量控制是最重要保證。

如果一個(gè)數(shù)據(jù)量很大,，里面什么數(shù)據(jù)都有,，例如在某一個(gè)靶標(biāo)活性里面，把各種各樣?xùn)|西甚至是沒法比較東西都放在一起就會(huì)很麻煩,。

Q7：AI平臺(tái)physics-based modeling比較其他模型有什么優(yōu)勢(shì)呢,？

張偉林：AI平臺(tái)操作里一個(gè)特點(diǎn)就是有物理原理在里面之后，其實(shí)可以通過其他物理原理來對(duì)它進(jìn)行檢驗(yàn),，也就是可解釋性是非常好,，這是physics-based modeling本身的一個(gè)特質(zhì)。如果別的AI模型,，具有理解這種底層進(jìn)行劃分的話,，同樣可以很好。

Q8：英飛目前有哪些產(chǎn)品和管線呢,？

張偉林：目前我們的產(chǎn)品主要是智藥大腦這個(gè)平臺(tái),，供內(nèi)部使用，也相當(dāng)于是不斷打磨內(nèi)測(cè)過程,；然后還和我們一些合作伙伴進(jìn)行應(yīng)用場(chǎng)景探討,。

Q9：請(qǐng)問英飛有大分子藥物的管線嗎？

張偉林：我們主要部署管線是抗病毒癌癥方向,，當(dāng)然大分子也有很多好處,，大分子本身特異性還蠻好的，如果我們經(jīng)費(fèi)再高一點(diǎn),，計(jì)算資源多一點(diǎn),，大分子藥物我們也會(huì)考慮去做，但目前我們并沒有計(jì)劃在大分子藥物上進(jìn)行布局,。

Q10：我是在校計(jì)算化學(xué)學(xué)生,，最近也在自學(xué)CS，您介紹基于配體分子篩選-多維度相似性搜索,，其中將文獻(xiàn)中結(jié)構(gòu)式識(shí)別成電腦能懂的語言,，是需要通過圖像識(shí)別算法去實(shí)現(xiàn)嗎,？

張偉林：覺得廣義上主要看你想怎么做，就是具體用什么算法來實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的,，而且還是要看算法能不能滿足最終目的,。

圖像識(shí)別算法實(shí)際上是可以的，就是文獻(xiàn)結(jié)構(gòu)中識(shí)別為電腦能懂的,，圖像識(shí)別還是個(gè)蠻不錯(cuò)的算法,，因?yàn)榭山忉屝愿谩?/p>

Q11：請(qǐng)問像英飛這樣的AI輔助藥物研發(fā)公司的商業(yè)模式是怎樣的？

張偉林：主要商業(yè)模式是這樣,，我剛才提到我們是以創(chuàng)新藥為最終目標(biāo),，所以我們致力于開發(fā)一個(gè)用AI技術(shù)平臺(tái)，基于平臺(tái)驅(qū)動(dòng)開發(fā)創(chuàng)新藥物產(chǎn)品管線,。

但新藥研發(fā)的流程很長,，所以也會(huì)和其它單位進(jìn)行合作，大家一起做確實(shí)能夠形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),。

Q12：請(qǐng)問在治療疾病方面,，大分子藥物與小分子藥物哪種應(yīng)用更廣？哪種更有前景,？

張偉林：治療疾病這件事有時(shí)候診斷更重要,，因?yàn)樵\斷對(duì)了之后，用對(duì)了藥才會(huì)有實(shí)際效果,，如果診斷不對(duì)的話,，實(shí)際很難講存活率和效果。

例如癌癥5年存活率,，例如PD1響應(yīng)率,，這些成功率都還在于對(duì)疾病機(jī)理的理解，也就是一個(gè)疾病還沒有清楚原因的時(shí)候,，很難講選擇什么樣的路徑,。

但大分子本身就是因?yàn)楸旧肀容^大，性質(zhì)比較穩(wěn)定,，所以基礎(chǔ)性質(zhì)比較好,，小分子好處在于生產(chǎn)比較容易，保存比較方便,，所以很難講哪個(gè)更有前景,，應(yīng)該是并重的。