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重癥急性胰腺炎營(yíng)養(yǎng)治療的時(shí)機(jī)與途徑 
摘要：營(yíng)養(yǎng)支持是重癥急性胰腺炎（SAP）治療的核心問(wèn)題之一,。隨著營(yíng)養(yǎng)治療研究的不斷深入，大量證據(jù)表明SAP患者的營(yíng)養(yǎng)支持策略和方法,。同時(shí),，重癥患者急性期SAP的發(fā)病機(jī)制和代謝特征得到強(qiáng)化，這有助于更好地了解SAP的病理生理學(xué)和發(fā)病機(jī)制方面的營(yíng)養(yǎng)治療策略,。在本文中，我們通過(guò)檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed,、EMBASE和Web of Science）,，討論和分析SAP營(yíng)養(yǎng)支持的最新熱點(diǎn)，以幫助個(gè)性化實(shí)施營(yíng)養(yǎng)策略,。 期刊：J Translat Crit Care Med 關(guān)鍵詞：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),，營(yíng)養(yǎng)支持，重癥急性胰腺炎
急性胰腺炎（AP）的發(fā)病率每年增加,，重癥急性胰腺炎（SAP）約占AP發(fā)病率的20%,。根據(jù)修訂后的亞特蘭大分類（2012年），SAP被定義為出現(xiàn)持續(xù)性器官衰竭（>48小時(shí)）的AP患者,。SAP常伴有胰腺和胰腺周圍壞死以及器官衰竭,，死亡率為20%-40%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究已經(jīng)描述了AP發(fā)作時(shí)的病理生理過(guò)程,，對(duì)腺泡細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷和炎癥反應(yīng)增強(qiáng),，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS），導(dǎo)致AP死亡率增加,。SAP的治療包括早期復(fù)蘇,，疼痛管理，感染性壞死的局部治療（內(nèi)窺鏡或手術(shù)干預(yù)）和營(yíng)養(yǎng)支持,。SAP通常伴有顯著的分解代謝,，因此營(yíng)養(yǎng)支持是治療策略的重要組成部分。本文結(jié)合了最新的進(jìn)展,，并回顧了SAP營(yíng)養(yǎng)治療中仍然存在的爭(zhēng)議,，重點(diǎn)關(guān)注啟動(dòng)的方法和時(shí)機(jī)。AP 更常見(jiàn)于膽結(jié)石和酗酒患者,，其他致病因素包括藥物,、內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影、高鈣血癥,、高甘油三酯血癥,、手術(shù)和創(chuàng)傷。SAP的發(fā)病機(jī)制包括胰腺自體消化和白細(xì)胞過(guò)度激活-炎癥細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng),、胰腺泡鈣超負(fù)荷和細(xì)胞凋亡,。其中,，過(guò)早的胰蛋白酶原活化在胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用。酒精和其他胰腺毒素?fù)p害微管的功能,，從而損害腺泡細(xì)胞中酶原顆粒頂部的胞吐作用,，導(dǎo)致酶原顆粒在細(xì)胞中的積累，以及溶酶體和消化酶的合成,。溶酶體和酶原顆粒融合后,，溶酶體中的組織蛋白酶B激活胰蛋白酶原進(jìn)入胰蛋白酶，后者激活一系列消化酶,，這些酶被釋放到細(xì)胞質(zhì)中,，導(dǎo)致膜損傷和細(xì)胞壞死。最近關(guān)于SAP機(jī)制的研究表明,，在胰腺炎的早期階段,，除了胰蛋白酶原在腺泡細(xì)胞中的激活途徑外，核因子Kappa-B（NF-kB）途徑也可能起重要作用,。NF-kB激活和酶原激活途徑彼此平行;大約50%的腺泡細(xì)胞被早期胰蛋白酶原活化破壞,，而NF-kB活化導(dǎo)致嚴(yán)重的局部炎癥反應(yīng)，占另一半,。早期AP的進(jìn)展是由腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子及其促炎反應(yīng)引起的,，導(dǎo)致全身炎癥的擴(kuò)散。事實(shí)上,，AP中NF-kB的早期激活并不依賴于胰蛋白酶,。NF-kB激活炎癥因子/免疫細(xì)胞，導(dǎo)致晚期腺泡細(xì)胞壞死和SIRS,，這是AP的另一個(gè)重要途徑,。此外，最近的研究表明,，胰管分泌物可以減少胰腺損傷,。胰腺炎在缺乏胰蛋白酶原活化的動(dòng)物模型中仍然發(fā)生和進(jìn)展，而細(xì)胞因子在預(yù)測(cè)AP的發(fā)生方面起著越來(lái)越重要的作用,。腺泡細(xì)胞中炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活可能導(dǎo)致自噬和溶酶體和線粒體功能障礙,。活性氧,，鈣信號(hào)通路和囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子的變化也是AP發(fā)病機(jī)制的重要機(jī)制,。酒精，尼古丁和膽汁酸也可以破壞acini并激活上述機(jī)制,。重癥急性胰腺炎營(yíng)養(yǎng)支持的爭(zhēng)議 在SAP中,，由壞死或繼發(fā)感染引起的炎癥會(huì)導(dǎo)致卡路里需求增加，大量蛋白質(zhì)的流失，以及腹痛,，腹脹]以及惡心和嘔吐,，這將導(dǎo)致食物攝入減少和胰腺外分泌功能下降。再加上一些并發(fā)癥,，這些事件會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)惡化和負(fù)氮平衡,，最后損害重要器官的功能和結(jié)構(gòu)。早年,，基于經(jīng)典的胰腺自我消化理論,，提出了許多針對(duì)嚴(yán)重胰腺炎的營(yíng)養(yǎng)治療概念，其主要目的是減少/抑制自我消化,，包括腸道休息（禁食,，胃腸道減壓和早期全胃腸外營(yíng)養(yǎng)[TPN]），以減少胰腺外分泌分泌,。 并通過(guò)胃液刺激（胃泌素）和小腸液刺激（膽囊收縮素）減少胰蛋白酶的活化。生長(zhǎng)抑素及其類似物也用于抑制胰腺外分泌酶的分泌,，這被認(rèn)為可以降低胰腺炎的嚴(yán)重程度,。早期的研究表明，在TPN治療期間胰腺外分泌和胰蛋白酶的減少可以減少胰蛋白酶誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),，這在理論上有利于胰腺功能的恢復(fù),。此外，TPN可以部分滿足身體的能量需求,，減少代謝相關(guān)的并發(fā)癥,。然而，最近的一項(xiàng) meta 分析表明,，與 TPN 相比,，建議將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) （EN） 作為 SAP 患者的初始治療選擇。目前,，越來(lái)越多的證據(jù)表明,，腸道休息與腸粘膜萎縮和細(xì)菌易位引起的感染性并發(fā)癥的增加有關(guān)。因此,，為了維持腸道屏障功能,，EN在SAP的營(yíng)養(yǎng)治療中受到越來(lái)越多的關(guān)注。營(yíng)養(yǎng)途徑：腸內(nèi)還是腸外,？最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示,，早期EN可以大大降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率，而與早期腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）相比,，危重患者的死亡率沒(méi)有顯著差異,。同樣，對(duì)重癥胰腺炎的研究表明，與PN相比,，EN可以顯著降低感染性胰腺周圍壞死和單器官衰竭/多器官衰竭的發(fā)生率,。事實(shí)上，缺乏EN的嚴(yán)重胰腺炎患者的腸道上皮受損,。在沒(méi)有食物刺激的情況下,，小腸的收縮力下降，這促進(jìn)了腸腔內(nèi)細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)并附著在腸上皮細(xì)胞上,，導(dǎo)致程序性細(xì)胞凋亡和腸屏障功能障礙,。其次，內(nèi)臟血流量的減少導(dǎo)致缺血再灌注損傷,，這會(huì)增加腸道血管通透性,，并使細(xì)菌能夠激活血管中的巨噬細(xì)胞。一旦巨噬細(xì)胞被激活,，循環(huán)中性粒細(xì)胞就會(huì)被激活并擴(kuò)散到很遠(yuǎn)的地方（如肺,、肝和腎），進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激,。這些病理過(guò)程可能會(huì)增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng),。因此，EN和PN不僅在營(yíng)養(yǎng)方法上有所不同,。EN治療具有許多理論和實(shí)驗(yàn)室優(yōu)勢(shì),，包括保護(hù)胃腸道屏障功能（如緊密連接），保存腸道B細(xì)胞/淋巴組織,，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)以維持腸道菌群的正常生長(zhǎng),，刺激腸道血流促進(jìn)內(nèi)源性因子的釋放，保護(hù)腸道免疫功能,。 同時(shí),，它可能有助于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并通過(guò)腸肺軸保護(hù)遠(yuǎn)端器官,。
目前,，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)EN可以減少感染并發(fā)癥，甚至減少住院和機(jī)械通氣的時(shí)間,，并改善預(yù)后并且更經(jīng)濟(jì),。然而，危重患者經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道功能障礙,，導(dǎo)致喂養(yǎng)不足,，從而增加營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、感染和重癥監(jiān)護(hù)病房 （ICU） 住院治療,。PN可以很容易地達(dá)到攝食目標(biāo),，避免營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。理論上也有可能避免刺激的胃腸道胰腺外分泌分泌;然而，發(fā)現(xiàn)PN會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)（有爭(zhēng)議的）,，容易出現(xiàn)過(guò)度喂養(yǎng)和代謝并發(fā)癥,，并增加成本。綜上所述,，許多目前的指南和共識(shí)認(rèn)為,，包括SAP在內(nèi)的危重患者更傾向于EN治療而不是PN。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)途徑：鼻空腸還是鼻胃管,？鼻空腸喂養(yǎng)被認(rèn)為可以減少胰腺分泌,，這有助于恢復(fù)腸道粘膜的完整性，而胃或十二指腸喂養(yǎng)被認(rèn)為可以刺激胰腺分泌,，導(dǎo)致胰腺炎癥過(guò)程的惡化,。然而，最近關(guān)于胰腺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （RCT） 并未發(fā)現(xiàn)在死亡率,、感染性并發(fā)癥,、胃腸道并發(fā)癥、能量平衡或住院時(shí)間長(zhǎng)短方面,，鼻空腸喂養(yǎng)比胃腸道喂養(yǎng)具有顯著優(yōu)勢(shì),。喂養(yǎng)不耐受，誤吸風(fēng)險(xiǎn)和肺炎風(fēng)險(xiǎn)是危重患者在選擇鼻空腸或鼻胃管途徑時(shí)需要考慮的主要因素,。與胃喂養(yǎng)相比,，空腸喂養(yǎng)肺炎的發(fā)病率相對(duì)較低,，同時(shí)保持了較高的營(yíng)養(yǎng)效率,，但在死亡率或ICU入院方面沒(méi)有差異。如果不能在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行鼻空腸喂養(yǎng)方法,，建議不要等待并選擇鼻胃管喂養(yǎng),。根據(jù)目前的研究，胃喂養(yǎng)不耐受和無(wú)效的促動(dòng)力藥物患者,，以及誤吸風(fēng)險(xiǎn)高的患者,，應(yīng)給予鼻空腸喂養(yǎng)。目前對(duì)AP的研究也表明,，早期鼻胃管EN并不優(yōu)于經(jīng)口喂養(yǎng),。對(duì)于輕度 AP，美國(guó)和歐洲指南都建議盡早經(jīng)口喂養(yǎng),，只要患者能夠耐受,。然而，AP通常并發(fā)腹痛,，惡心,，嘔吐，甚至麻痹性腸梗阻，導(dǎo)致早期經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)的困難,。營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)間安排 早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與延遲腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),？對(duì)危重患者早期EN與延遲EN的研究表明，早期EN可降低危重患者的死亡率和感染率,，AP的研究也表明,，與早期喂養(yǎng)相比，延遲喂養(yǎng)顯著增加了胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn),。然而,，PYTHON研究顯示，與3天后經(jīng)口喂養(yǎng)相比,，早期鼻腔喂養(yǎng)的患者在感染和死亡率方面沒(méi)有顯著益處,。事實(shí)上，關(guān)于危重患者和SAP患者早期開(kāi)始EN的研究尚未得到大型高質(zhì)量RCT的證實(shí),。盡管如此,，目前的指南一直建議盡早實(shí)施EN;由于EN啟動(dòng)的時(shí)間因研究而異，因此尚未就啟動(dòng)的特定時(shí)間達(dá)成共識(shí)建議,，如果可用,，可以在24-72小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)。SAP 的早期階段通常伴有血容量不足和分布性休克,。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的SAP患者,，主要重點(diǎn)是復(fù)蘇和呼吸支持。EN應(yīng)在復(fù)蘇后24-48小時(shí)內(nèi)或血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后開(kāi)始,，其定義為足夠的灌注壓力,，穩(wěn)定劑量的血管活性藥物，穩(wěn)定或降低的乳酸和代謝性酸中毒水平,，以及與改善結(jié)局相關(guān)的平均動(dòng)脈壓≥60 mmHg,。在NUTRIREA-2研究中，早期EN和PN在入院后24小時(shí)內(nèi)用機(jī)械通氣和血管活性藥物入院的患者進(jìn)行,，發(fā)現(xiàn)早期PN組的腹瀉,，嘔吐，胃腸缺血和假性腸梗阻在早期EN組中較少,，但兩組之間的死亡率和感染率沒(méi)有顯著差異,。隨后的血液學(xué)分析還表明，盡管早期EN組中反映腸上皮細(xì)胞質(zhì)量的瓜氨酸水平顯著增加,，但也伴隨著腸脂肪酸結(jié)合蛋白水平的增加,，這反映了腸缺血，這表明早期EN需要注意腸血流量和腸功能,。SAP早期階段的特征通常是循環(huán)不穩(wěn)定和腹膜灌注減少,，以及胰腺炎癥引起的微血管滲漏和大量液體流失,，導(dǎo)致內(nèi)臟血管收縮，腹腔內(nèi)高壓（IAH）,，甚至腹部骨筋膜室綜合征（ACS）,，這可能會(huì)影響腸血流和腸功能。動(dòng)物研究表明,，腹內(nèi)壓（IAP）升高導(dǎo)致腹腔灌注壓降低,，腸系膜上動(dòng)脈和門靜脈血流量減少，內(nèi)臟器官灌注減少,，微循環(huán)血流量減少,，導(dǎo)致腸粘膜和全身性循環(huán)性酸中毒。Smit等人的一項(xiàng)研究納入了59例SAP病例,，其中29例持續(xù)監(jiān)測(cè)IAP;13例（44.8%）進(jìn)展為ACS,，其中10例接受開(kāi)放性減壓，并顯示不同程度的腸缺血和壞死（小腸/末端回腸/乙狀結(jié)腸/結(jié)腸,，局部或全缺血性壞死）,。因此，在SAP中提供早期EN時(shí),，應(yīng)特別注意胃腸道功能和血流,。通常，IAH需要胃腸道減壓,，這也導(dǎo)致早期EN實(shí)施困難,。此外，EN是否增加IAP以及IAH患者是否耐受也是需要考慮的問(wèn)題,。在一項(xiàng)針對(duì)60名SAP患者的研究中,，與延遲EN（8天后開(kāi)始）相比，早期EN（48小時(shí)內(nèi)）不引起IAH,，但增加了喂養(yǎng)不耐受,。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn),，當(dāng)IAP為≥15 mmHg時(shí),，無(wú)論早期或延遲EN如何，喂養(yǎng)不耐受都會(huì)顯著增加,。盡管如此,，早期EN仍然縮短了ICU的住院時(shí)間，改善了MODS,，并減少了感染,。對(duì)于IAH患者，當(dāng)IAP≤20 mmHg時(shí),，應(yīng)更早給予EN,，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)喂養(yǎng)不耐受和IAP的變化;如果采取積極措施后喂養(yǎng)不耐受未能改善或IAP仍然增加,，應(yīng)減少或暫停腸內(nèi)喂養(yǎng);對(duì)于 IAP 和 ACS 等級(jí) III 級(jí)或更高等級(jí)的患者，應(yīng)延遲 EN,。結(jié)合歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)最近的建議,，如果血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并且當(dāng)EN沒(méi)有禁忌癥時(shí),，應(yīng)在24-48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行早期EN;在循環(huán)不穩(wěn)定,，缺氧/酸中毒，腸缺血,，ACS和胃殘余容積>500ml / 6小時(shí)的情況下,，需要延遲EN。SAP本身以及無(wú)微弱的腸鳴音和腹瀉不是延遲EN的理由,。腸外營(yíng)養(yǎng)開(kāi)始的時(shí)間人們一致認(rèn)為,，早期和充分的EN可減少感染和ICU住院時(shí)間，并改善預(yù)后,。然而,，SAP患者通常表現(xiàn)為胃腸道功能障礙或喂養(yǎng)不耐受，導(dǎo)致喂養(yǎng)不足,。同時(shí),，SAP常并發(fā)腸梗阻、ACS 和腸系膜缺血,，這也是 EN 的禁忌證,。目前，人們普遍認(rèn)為,，當(dāng)EN不足時(shí)可以補(bǔ)充PN;然而,，關(guān)于腸內(nèi)喂養(yǎng)不足時(shí)添加PN的時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議。SAP患者SPN的發(fā)生時(shí)間可能是指對(duì)危重患者的研究,，因?yàn)镾AP患者缺乏證據(jù),。研究表明，早期加用PN可能會(huì)增加感染并發(fā)癥和住院時(shí)間,，而相反,，如果PN延遲，延遲PN可能導(dǎo)致低喂養(yǎng)和不良臨床結(jié)果,。根據(jù)能量代謝的特點(diǎn),，危重病由兩個(gè)不同的階段組成，即急性期和慢性康復(fù)期,。急性期包括兩個(gè)時(shí)期：代謝不穩(wěn)定和分解代謝增加的早期（1-2天）和肌肉萎縮和代謝紊亂穩(wěn)定的晚期（3-7天）,。更糟糕的是，胰腺炎癥會(huì)觸發(fā)SIRS,，增加代謝率,，并產(chǎn)生分解代謝狀態(tài),。危重癥患者早期急性期的特征是細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，交感神經(jīng)興奮（兒茶酚胺的大量釋放）以及比合成激素（糖皮質(zhì)激素,，胰高血糖素,，甲狀腺素）更多的分解代謝激素，這是創(chuàng)傷,，感染和休克的結(jié)果,。分解代謝水平高的患者通常表現(xiàn)為糖原分解加速、糖異生增強(qiáng)以及骨骼肌蛋白和細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白分解加速,。高分解代謝狀態(tài)產(chǎn)生大量的內(nèi)源性卡路里;因此,，在此階段添加SPN很容易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)過(guò)量。最近的研究和指南支持晚期施用SPN,，建議當(dāng)EN在1周內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)要求的60%時(shí)啟動(dòng)SPN;對(duì)于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者,，可給予早期 SPN。對(duì)于NRS 2002≥5或NUTRIC評(píng)分≥6的高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者,，如果EN在48-72小時(shí)內(nèi)不能滿足60%的目標(biāo)能量和蛋白質(zhì)需求,，則可以對(duì)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者進(jìn)行早期實(shí)施。雖然關(guān)于添加PN的時(shí)間的爭(zhēng)論仍然存在,，但最終,，臨床病情檢查將根據(jù)患者的病理生理學(xué)和代謝變化進(jìn)行個(gè)體化， 平衡營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和益處,。營(yíng)養(yǎng)支持是SAP治療的重要組成部分,，EN優(yōu)于PN;SAP 的早期管飼（包括胃部和幽門后）是可選的。應(yīng)盡早（48小時(shí)內(nèi)）實(shí)施EN,，但需要密切監(jiān)測(cè)胃腸道功能,。如果EN不能達(dá)到目標(biāo)能量攝入，則需要添加SPN,，并且時(shí)間需要與營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相結(jié)合,，通常在7天后，但對(duì)于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)高的人可以提前,。
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