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一箭雙雕,，一步到位，維持血糖穩(wěn)態(tài),，預(yù)防不良反應(yīng)2型糖尿病（T2DM）是一種慢性代謝性疾病,，人類對它的觀察早可以追溯到公元前1500年[1]，而對它病因和發(fā)病機制的探索也已超過200年,，從胰腺到肝臟和腸道,，從胰島素到到腸促胰素，T2DM的發(fā)病機制錯綜復(fù)雜,。隨著對T2DM機制的了解不斷深入,，T2DM的治療方法也經(jīng)歷了更新迭代，從單機制單靶點,，過度到雙機制多靶點,，嘗試獲得兼顧療效和安全性的復(fù)合性更優(yōu)解。人們對于糖尿病的描述始于對其癥狀的觀察,，3500年前埃及人描述其癥狀為“大量排尿,，四肢肌肉消解從尿液排出,；一種慢性疾病，一旦患病消瘦越快,、死亡越快”,。直到1788年，Thomas Gamley發(fā)現(xiàn)胰腺損傷會引起糖尿病[2,，3],，人們開始將更多精力投入到胰島及其功能與糖尿病發(fā)病之間的關(guān)系。1910年,，胰島素缺乏被明確為糖尿病病因[2],；1921年Banting和Best提取出胰島素[2]；1936年,，Harold Himsworth首次提出糖尿病不僅僅是一種胰島素缺乏的疾病,，許多糖尿病患者也存在胰島素抵抗[4]，即胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥,。胰島素的發(fā)現(xiàn)及其深入研究造就了糖尿病發(fā)病機制進入分子生物學(xué)層面的里程碑事件，人們開始以胰島素為切入點,，系統(tǒng)地研究T2DM的發(fā)病,，探索干預(yù)手段。胰島素是通過與胰島素受體結(jié)合,，將葡萄糖的轉(zhuǎn)運至靶器官細(xì)胞內(nèi),，完成葡萄糖的存儲或利用。胰島素受體是由由兩個α亞基和兩個β亞基組成的四聚體,，當(dāng)胰島素與受體α亞基結(jié)合,，β亞基的構(gòu)型改變，酪氨酸蛋白激酶被激活,，胰島素受體自身磷酸化,，從而激活下游PI3K通路和Ras通路，分別調(diào)控細(xì)胞代謝（對葡萄糖的轉(zhuǎn)運,，蛋白質(zhì),、脂質(zhì)的合成）以及細(xì)胞的增殖分化，參與葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)[5-7],。 人們對T2DM發(fā)病機制的認(rèn)知層層深入,，已經(jīng)認(rèn)識到，在胰腺β細(xì)胞分泌障礙基礎(chǔ)上,，多個組織器官的生理改變都參與T2DM的發(fā)病,，機制涉及脂代謝紊亂、腸促胰島素效應(yīng)減弱,、基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高,、腎臟對葡萄糖的處理失調(diào)以及神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂等[8-10],。其中，腸促胰素效應(yīng)減弱,、基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高是糖尿病患者長期高血糖和餐后血糖升高的重要原因（圖1）,。腸促胰素效應(yīng)是指口服葡萄糖負(fù)荷刺激產(chǎn)生的胰島素明顯多于靜脈注射葡萄糖刺激產(chǎn)生的，這是由腸道分泌的兩種關(guān)鍵肽類激素胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide,，GIP）引起的效應(yīng)：T2DM患者GLP-1分泌減少，胰高糖素不能被有效降低,，導(dǎo)致了餐后高血糖,，促進了肝糖輸出增加；GIP分泌過度,，但不能刺激胰島素分泌增加,，導(dǎo)致循環(huán)葡萄糖不能被轉(zhuǎn)化吸收。與此同時,，T2DM患者胰島α細(xì)胞功能障礙使得患者在空腹?fàn)顟B(tài)下有明顯的高胰高糖素血癥[10,，11]。 
圖1 胰島素受體和GLP-1受體介導(dǎo)的信號通路異常對糖代謝的影響因此,，胰島素受體功能異常導(dǎo)致胰島素抵抗,，GLP-1受體功能異常導(dǎo)致腸促胰島素效應(yīng)減弱，二者均可促使T2DM發(fā)病,，雙機制可能同時存在,。我們已經(jīng)知道T2DM的發(fā)病是多重靶器官和分子通路失常共同造成的，因此對其調(diào)控和干預(yù)也應(yīng)是多層次,、多維度的,。胰島素類藥物和GLP-1RA類藥物已經(jīng)在T2DM患者中顯示出較好的作用，但胰島素方案存在低血糖風(fēng)險和體重增加的副作用,，而且對于α細(xì)胞功能障礙的患者,，單純補充胰島素可能會加重高胰高糖素血癥；而GLP-1RA則會導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng),。因此，治療方案的探索轉(zhuǎn)向了胰島素和GLP-1RA合二為一的雙受體新型制劑這一嶄新領(lǐng)域,，其中德谷胰島素利拉魯肽注射液在基礎(chǔ)研究中積累了一定經(jīng)驗,。德谷胰島素利拉魯肽注射液包含德谷胰島素和利拉魯肽兩種成分。德谷胰島素是在胰島素的分子結(jié)構(gòu)上去掉了B鏈30位蘇氨酸,，在B鏈29位賴氨酸上,，通過一個谷氨酸連接子，與16碳脂肪酸側(cè)鏈相連,。德谷胰島素經(jīng)皮下注射珂形成多六聚體長鏈的皮下儲庫,，延長皮下吸收時間,；其末端解離出的德谷胰島素單體緩慢進入血液循環(huán)后與白蛋白可逆性結(jié)合，延緩到達(dá)靶組織的時間（半衰期=25小時,，持續(xù)作用時間=42小時）[12],。胰島素通過與胰島素受體結(jié)合，在肝臟,、骨骼肌和脂肪等靶組織器官發(fā)揮降糖作用,，但單純的胰島素治療可能存在低血糖風(fēng)險或體重增量等不良反應(yīng)[13]。利拉魯肽是在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上將第34位賴氨酸替換為精氨酸,，并在第26位的賴氨酸增加一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈[14,，15]。利拉魯肽經(jīng)皮下注射后能夠維持七聚體結(jié)構(gòu),，延長注射部位的吸收入血過程,，釋放出單體后與白蛋白可逆性結(jié)合，不易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解,，延長其半衰期（半衰期=13小時,，持續(xù)作用時間=24小時）[16，17],。GLP-1RA與GLP-1受體結(jié)合,，可改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，促進葡萄糖依賴性胰島素分泌和合成,；降低葡萄糖依賴性胰高糖素分泌[18],，同時作用于肝臟、胃,、大腦和心臟等多個組織器官實現(xiàn)多重獲益,。可以看出，德谷胰島素和利拉魯肽在T2DM患者中可以從不同角度為患者帶來獲益,，但要做到一種制劑同時激活胰島素及GLP-1RA雙受體是具有一定難度的,。研究表明，在pH 8.2及每6個胰島素分子8個鋅離子的情況下,，德谷胰島素利拉魯肽注射液與單組分制劑的穩(wěn)定性相近[19,，20]。藥代動力學(xué)研究和藥效學(xué)研究[21]表明,，使用德谷胰島素利拉魯肽注射液時,，二者組分保持穩(wěn)定，其藥代動力學(xué)特征與單獨注射時相當(dāng),，藥效學(xué)特征能夠各自保持,，二者均能發(fā)揮相應(yīng)降糖作用。德谷胰島素利拉魯肽注射液采用獨特的雙受體作用機制，一方面能夠作用于多組織器官的胰島素受體,，增加葡萄糖消耗,，有效實現(xiàn)長效控糖；另一方面能夠作用于GLP-1RA受體,，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用,，有效把控降糖尺度，同時促進上游β細(xì)胞獲益,，促進患者長期糖代謝收益,。這樣的雙受體機制不但能夠從多臟器多靶點共同調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，還能夠減少胰島素治療帶來的體重增加,、低血糖風(fēng)險增加等影響,。一系列臨床試驗多維度驗證了德谷胰島素利拉魯肽注射液在T2DM患者中的臨床有效性和治療安全性。DUAL系列研究表明,，德谷胰島素利拉魯肽注射液能夠顯著降低T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）,，降幅在1.4%~2.0%，同時,，HbA1c達(dá)標(biāo)的患者比例最高可達(dá)89.9%（圖2）,。亞組人群分析研究了相較于其單藥成分（德谷胰島素、利拉魯肽）,，治療26周后,，德谷胰島素利拉魯肽注射液組HbA1c從8.2%降至6.3%，降幅顯著高于德谷胰島素,，同時胰島素及C肽分泌增加,，胰島β細(xì)胞功能改善[22-32]。
圖2 德谷胰島素利拉魯肽注射液治療T2DM患者HbA1c達(dá)標(biāo)比例在安全性方面,，德谷胰島素利拉魯肽注射液同樣有顯著的效果,。DUAL系列研究表明，相較于其他單組分方案,，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療T2DM患者,，可降低患者低血糖發(fā)生風(fēng)險（圖3），減輕患者體重,，或者減少患者體重增加程度,，且胃腸道不良事件較少[22-32]。
圖3 德谷胰島素利拉魯肽注射液治療T2DM患者低血糖風(fēng)險因此,，通過臨床數(shù)據(jù)可知,，德谷胰島素利拉魯肽注射液的雙受體機制既能顯著提升HbA1c達(dá)標(biāo)的患者比例、改善β細(xì)胞功能,，助力患者追求長效收益，又能降低單組分的不良反應(yīng),，控制降糖副作用,。T2DM發(fā)病機制復(fù)雜,，涉及多個分子信號通路和組織器官的生理改變，最終導(dǎo)致糖代謝異常,，德谷胰島素利拉魯肽注射液通過實現(xiàn)兩組分同時作用于“雙受體”,，針對T2DM多個靶器官發(fā)揮“機制互補”的調(diào)節(jié)代謝作用。DUAL系列研究已證實德谷胰島素利拉魯肽注射液能夠既能幫助T2DM患者強效控糖,，同時可以降低患者低血糖,、肥胖風(fēng)險，減少胃腸道不良事件,，實現(xiàn)T2DM治療“增效減副”,。 參考文獻(xiàn)： [1] KARAMANOU M, PROTOGEROU A, TSOUCALAS G, et al. Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors [J]. World J Diabetes, 2016, 7(1): 1-7.[2] Timeline: Insulin and diabetes [J]. Cell Metab, 2021, 33(4): 846.[3] AHMED A M. History of diabetes mellitus [J]. Saudi Med J, 2002, 23(4): 373-8.[4] H.P.HIMSWORTHM.D. DIABETES MELLITUS: ITS DIFFERENTIATION INTO INSULIN-SENSITIVE AND INSULIN-INSENSITIVE TYPES [J]. Lancet, 1936, 227(5864): 127-30.[5] RAHMAN M S, HOSSAIN K S, DAS S, et al. Role of Insulin in Health and Disease: An Update [J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(12).[6] WHITE M F, KAHN C R. Insulin action at a molecular level - 100 years of progress [J]. Mol Metab, 2021, 52: 101304.[7] FREYCHET P, ROTH J, NEVILLE D M, JR. Insulin receptors in the liver: specific binding of ( 125 I)insulin to the plasma membrane and its relation to insulin bioactivity [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1971, 68(8): 1833-7.[8] DEFRONZO R A, FERRANNINI E, GROOP L, et al. Type 2 diabetes mellitus [J]. Nat Rev Dis Primers, 2015, 1: 15019.[9] ABDUL-GHANI M A, DEFRONZO R A. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus [J]. Endocr Pract, 2008, 14(6): 782-90.[10] DEFRONZO R A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus [J]. Diabetes, 2009, 58(4): 773-95.[11] REED J, BAIN S, KANAMARLAPUDI V. A Review of Current Trends with Type 2 Diabetes Epidemiology, Aetiology, Pathogenesis, Treatments and Future Perspectives [J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2021, 14: 3567-602.[12] JONASSEN I, HAVELUND S, HOEG-JENSEN T, et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin [J]. Pharm Res, 2012, 29(8): 2104-14.[13] GROUP I H S. Hypoglycaemia, cardiovascular disease, and mortality in diabetes: epidemiology, pathogenesis, and management [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(5): 385-96.[14] GOUGH S C, JAIN R, WOO V C. Insulin degludec/liraglutide (IDegLira) for the treatment of type 2 diabetes [J]. Expert Rev Endocrinol Metab, 2016, 11(1): 7-19.[15] DEGN K B, JUHL C B, STURIS J, et al. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes, 2004, 53(5): 1187-94.[16] HARRIS S, ABRAHAMSON M J, CERIELLO A, et al. Clinical Considerations When Initiating and Titrating Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) in People with Type 2 Diabetes [J]. Drugs, 2020, 80(2): 147-65.[17] JACOBSEN L V, FLINT A, OLSEN A K, et al. Liraglutide in Type 2 Diabetes Mellitus: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics [J]. Clin Pharmacokinet, 2016, 55(6): 657-72.[18] CAMPBELL J E, DRUCKER D J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action [J]. Cell Metab, 2013, 17(6): 819-37.[19] PATENT U S. Pharmaceutical compositions comprising GLP-1 peptides or extendin-4 and basal insulin peptide. [Z]. 2022[20] ADMINISTRATION U S F A D. Xultophy? Highlights of Prescribing Information (FDA) [Z]. 2019[21] KAPITZA C, BODE B, INGWERSEN S H, et al. Preserved pharmacokinetic exposure and distinct glycemic effects of insulin degludec and liraglutide in IDegLira, a fixed-ratio combination therapy [J]. J Clin Pharmacol, 2015, 55(12): 1369-77.[22] GOUGH S C, BODE B W, WOO V C, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial [J]. Diabetes Obes Metab, 2015, 17(10): 965-73.[23] BUSE J B, VILSB?LL T, THURMAN J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) [J]. Diabetes Care, 2014, 37(11): 2926-33.[24] LINJAWI S, BODE B W, CHAYKIN L B, et al. The Efficacy of IDegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial [J]. Diabetes Ther, 2017, 8(1): 101-14.[25] RODBARD H W, BODE B W, HARRIS S B, et al. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IDegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-na?ve people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial [J]. Diabet Med, 2017, 34(2): 189-96.[26] LINGVAY I, PéREZ MANGHI F, GARCíA-HERNáNDEZ P, et al. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial [J]. Jama, 2016, 315(9): 898-907.[27] HARRIS S B, KOCSIS G, PRAGER R, et al. Safety and efficacy of IDegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial [J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6): 858-65.[28] BILLINGS L K, DOSHI A, GOUET D, et al. Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial [J]. Diabetes Care, 2018, 41(5): 1009-16.[29] ARODA V R, GONZáLEZ-GALVEZ G, GR?N R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(8): 596-605.[30] PHILIS-TSIMIKAS A, BILLINGS L K, BUSCH R, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(6): 1399-408.[31] NORDISK N. Cover Page for Statistical Analysis Plan Sponsor name: Novo Nordisk AS NCT number NCT03172494 Sponsor trial ID: NN9068-4148 Official title of study: A trial comparing the efficacy and safety of insulin degludec/liraglutide, insulin degludec, and liraglutide in Chinese subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic drugs (OADs) [Z]. 2020[32] PEI Y, AGNER B R, LUO B, et al. DUAL II China: Superior HbA1c reductions and weight loss with insulin degludec/liraglutide (IDegLira) versus insulin degludec in a randomized trial of Chinese people with type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin [J]. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(12): 2687-96.
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