作者：閔

結(jié)直腸癌常年位居我國(guó)癌癥發(fā)病率前五,，對(duì)人民的健康造成了嚴(yán)重威脅,。隨著技術(shù)的進(jìn)步，腸癌的治療也逐步豐富,，不再局限于化療,，輔助檢查手段也開(kāi)始增加，其中就包括基因檢測(cè),。

與非小細(xì)胞肺癌中不同,，很多腸癌病友對(duì)于基因檢測(cè)的了解還不深入，甚至不知道做這個(gè)是為了什么,，本文就簡(jiǎn)單的介紹一下基因檢測(cè)對(duì)于腸癌診療的幫助,。

• 腸癌基因檢測(cè)的意義及目的

腸癌基因檢測(cè)在診療上主要有三方面作用：1、用藥指導(dǎo),，即評(píng)估是否適合使用靶向治療,，也可評(píng)估能否單藥免疫治療；2,、預(yù)后評(píng)估,；3、遺傳性評(píng)估,，主要是林奇綜合征的篩查,。

不同于非小細(xì)胞肺癌的基因檢測(cè)主要是指導(dǎo)用藥，腸癌基因檢測(cè)的任務(wù)更為豐富一些,，尤其在遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌的篩查上,，對(duì)于部分擔(dān)心自身健康的家屬有一定幫助。

• 腸癌基因檢測(cè)項(xiàng)目

綜合我國(guó)腸癌診療專(zhuān)家共識(shí)以及NCCN指南,，腸癌目前的基因檢測(cè)項(xiàng)目可以分為I級(jí)推薦及II級(jí)推薦,。這樣或許大家很難理解之間的區(qū)別，我就大膽加一點(diǎn)個(gè)人解讀,，將之分別稱(chēng)為“必檢”（II級(jí)推薦）和“可選”（III級(jí)推薦）,，兩組的區(qū)別如同字面意思，一組是必檢的,，在確診是腸癌后就需要檢測(cè)的基因,，另一組則并非必須，根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)條件選擇，是一些暫時(shí)沒(méi)有明確療效但存在一定可能性的潛在靶點(diǎn),。

腸癌的“必檢”項(xiàng)目并不多,，主要為KRAS/NRAS/BRAF三個(gè)基因，再加上MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,，I級(jí)推薦）,，其具體檢測(cè)意義如下：

以上幾項(xiàng)是對(duì)腸癌診療具有比較重要的檢測(cè)項(xiàng)目，已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí)及治療指南的廣泛認(rèn)可與推薦,，可算是每個(gè)腸癌病人的必檢項(xiàng)目,。

除此以外，還有部分基因雖然尚未得到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的一致認(rèn)可,，但在小范圍研究?jī)?nèi)展現(xiàn)出了一定用藥潛力,，因此被納入II級(jí)推薦，也就是我個(gè)人所謂的“可選”基因,。目前腸癌潛在的“可選”基因主要為HER2與NTRK兩個(gè),，HER2陽(yáng)性可使用曲妥珠單抗治療，而NTRK融合陽(yáng)性則可使用拉羅替尼,，但此二者突變率較低,，且藥物療效或者購(gòu)買(mǎi)難度大，并不要求常規(guī)檢測(cè),。

• 檢測(cè)技術(shù)對(duì)于腸癌基因檢測(cè)的影響

腸癌基因檢測(cè)常用的檢測(cè)技術(shù)分為PCR技術(shù)與NGS（二代測(cè)序/高通量測(cè)序）技術(shù)兩種,，兩者皆可用于KRAS/NRAS/BRAF三個(gè)必檢基因的檢測(cè)（MSI/dMMR檢測(cè)涉及多種技術(shù)和不同對(duì)象，有機(jī)會(huì)另外介紹）,。

一般來(lái)說(shuō),，院內(nèi)基因檢測(cè)較常使用PCR技術(shù)，而第三方基因檢測(cè)公司則多數(shù)使用NGS技術(shù),。PCR技術(shù)投入臨床使用已有近10年時(shí)間,，憑借其操作方便、周期短,、費(fèi)用低的特點(diǎn)受到臨床歡迎,，很好的滿足了當(dāng)時(shí)臨床對(duì)于KRAS/NRAS/BRAF是否突變的基本檢測(cè)需求。

不過(guò)隨著近年來(lái)諸如AMG510,、MRTX-849等KRAS抑制劑的上市,，臨床對(duì)于KRAS基因的檢測(cè)已經(jīng)不再局限于僅僅是區(qū)分有無(wú)突變，而是要進(jìn)一步明確區(qū)分究竟是KRAS G12A/C/D/V中的哪個(gè)類(lèi)型,，因?yàn)槟壳吧鲜械腒RAS抑制劑主要是針對(duì)KRAS G12C突變,。

很遺憾的是PCR技術(shù)顯示出了它的不足，目前市面上使用的腸癌PCR檢測(cè)試劑盒只能檢測(cè)有無(wú)突變,，并不能區(qū)分具體是KRAS G12A/C/D/V其中哪一個(gè),，因此可能導(dǎo)致部分KRAS G12C突變的患者錯(cuò)過(guò)靶向藥機(jī)會(huì),。

與PCR技術(shù)不同，NGS的技術(shù)特點(diǎn)決定了其能夠明確區(qū)分具體突變位點(diǎn),，因此更加適合新形勢(shì)下的腸癌基因檢測(cè)；NGS同時(shí)還具有高通量的特點(diǎn),，一次檢測(cè)可覆蓋多個(gè)基因位點(diǎn),，多基因套餐中可納入HER2、NTRK等“可選”的潛力基因,，從而為治療提供更多可能,。不過(guò)NGS的檢測(cè)費(fèi)用也相對(duì)高很多，上述所提到的靶向藥價(jià)格也較高,，各位根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)情況選擇,。

• 腸癌靶向治療的部分研究數(shù)據(jù)

KRAS/NRAS陰性

2016年秦叔逵教授在ESMO大會(huì)上匯報(bào)了他領(lǐng)銜的TAILOR研究結(jié)果^[1]，對(duì)比西妥昔+FOLFOX-4方案與單獨(dú)FOLFOX-4方案一線治療RAS野生型腸癌的療效,。研究納入393名RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,，聯(lián)合組193名，化療組200名,，結(jié)果表明：聯(lián)合組ORR為61.1%,，化療組為39.5%；PFS對(duì)比為9.2個(gè)月vs 7.4個(gè)月,；OS對(duì)比為20.7個(gè)月vs 17.8個(gè)月,，總體來(lái)說(shuō)西妥昔+FOLFOX-4聯(lián)合方案比單獨(dú)FOLFOX-4化療方案有效率更高，患者獲益明顯,。

KRAS G12C陽(yáng)性

2020年的ASCO會(huì)議上,，CodeBreak 100研究AMG510治療KRAS G12C突變型腸癌組的數(shù)據(jù)公布^[2]，共納入42名腸癌患者,，整體ORR為7.1%（3/42）,，DCR為76.2%（32/42），其中960mg組的ORR為12.0%（3/25）,，DCR為80.0%（20/25）,，PFS及OS暫未達(dá)到。

雖然樣本量較少且ORR也不理想,，但DCR相對(duì)較高,，表明AMG510對(duì)于腸癌有一定控制效果，另外960mg組的ORR及DCR均高于整體,，因此被選擇作為推薦劑量,。

BRAF V600E陽(yáng)性

2017年發(fā)表的SWOG S1406研究^[3]對(duì)比了伊立替康+西妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合維莫非尼的療效，研究納入106名一二線治療失敗的腸癌病人,，最終納入100名患者隨機(jī)分配至兩組,，允許耐藥后交叉治療。結(jié)果表明，聯(lián)合組ORR為17%,，非聯(lián)合組僅4%,；聯(lián)合組DCR為65%，非聯(lián)合組僅21%,；PSF方面4.2個(gè)月vs 2.0個(gè)月,；OS為9.6個(gè)月 vs 5.9個(gè)月，但兩組間無(wú)顯著差異,，交叉后非聯(lián)合組有效率為76%,。

2015年發(fā)表于JCO的一篇研究納入了43名BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人^[4]，其中有22人既往接受過(guò)≥3線治療,，所有患者均接受達(dá)拉非尼（150mg一天兩次）+曲美替尼（2mg一天一次）治療,。結(jié)果表明，其中有5人有效（ORR為12%）,，中位PFS為3.5個(gè)月,，其中有10個(gè)病人接受治療超過(guò)6個(gè)月。

MSI-H

2021年6月15日下午,，默沙東中國(guó)官方公布：腫瘤免疫療法PD-1抑制劑帕博利珠單抗(商品名：可瑞達(dá)?)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),，單藥治療KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型,，不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型(dMMR)結(jié)直腸癌(CRC)患者的一線治療,；而在2017年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)K藥用于MSI-H/dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療了,。

根據(jù)KEYNOTE-177研究納入共307例確診為MSI-H / dMMR的mCRC患者（ECOG PS 0或1分）按1：1隨機(jī)分配接受一線pembrolizumab 200 mg Q3W 2年,，或接受mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±貝伐珠單抗或西妥昔單抗（隨機(jī)選擇化療方案）。

結(jié)果表明,，兩組確認(rèn)的ORR為43.8％（K藥組）和33.1％（化療組）,；K藥組的中位PFS顯著優(yōu)于化療組（16.5 個(gè)月vs 8.2 個(gè)月；HR 0.60; 95％CI,，0.45-0.80; P = 0.0002）,。Pembro組12個(gè)月和24個(gè)月PFS率為55.3％和48.3％，化療組為37.3％和18.6％,。

HER2擴(kuò)增陽(yáng)性

2016年的HERACLES研究^[5]納入了KRAS野生型HER2陽(yáng)性的經(jīng)一線西妥昔單抗治療失敗的結(jié)直腸癌,，接受HER2抑制劑曲妥珠單抗或者拉帕替尼治療。該研究最終納入27名HER2陽(yáng)性患者,，ORR為30%,。

總的來(lái)說(shuō)，HER2擴(kuò)增的相關(guān)研究數(shù)據(jù)還不充分,，樣本量偏少且腸癌中HER2陽(yáng)性偏低,。

NTRK融合陽(yáng)性

2021年ASCO上匯報(bào)了來(lái)自三項(xiàng)納入非原發(fā)性CNS且攜帶NTRK融合突變患者的研究^[6],，共納入218例患者，其中可評(píng)估療效患者206例,，涉及21種不同腫瘤類(lèi)型,。結(jié)果表明，整體ORR為75%（95%CI 68-81）,，其中45例CR（22%）,，109例PR（53%）；19例患者在基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移,，其中15例可評(píng)價(jià)療效。

腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為73%（95%CI 45-92）,，其中11例PR,；整體中位PFS為35.4個(gè)月（95%CI 23.4-55.7），中位隨訪時(shí)間為20.3個(gè)月,；中位隨訪22.3個(gè)月時(shí),，未達(dá)到中位總生存期（OS），36個(gè)月OS為77%（95%CI 69-84）,。

該研究表明拉羅替尼對(duì)于攜帶NTRK融合陽(yáng)性的實(shí)體瘤均可能有一定療效,，但暫時(shí)缺乏獨(dú)立的腸癌數(shù)據(jù)，因此還未被各國(guó)專(zhuān)家廣泛接受并納入指南優(yōu)先推薦,。

數(shù)據(jù)匯總：

• 總結(jié)

相較于非小細(xì)胞肺癌,，結(jié)直腸癌的靶向藥種類(lèi)明顯少很多，因此結(jié)直腸癌的“必檢”基因數(shù)量也僅KRAS/NRAS/BRAF等3個(gè),，另外加上一個(gè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI/錯(cuò)配修復(fù)dMMR檢測(cè),。

雖然檢測(cè)項(xiàng)目少，但這些項(xiàng)目對(duì)于結(jié)直腸癌診療的意義并不弱,，不僅用于評(píng)估是否能從靶向治療獲益,，幫助選擇靶向治療，還可以預(yù)測(cè)免疫治療獲益,，判斷是否具有遺傳性,。

除了上述“必檢”基因，目前還有個(gè)別具有治療潛力的基因,，如HER2,、NTRK等，但由于突變率,、藥物療效暫時(shí)尚未得到廣泛權(quán)威認(rèn)可,，暫時(shí)僅作為II級(jí)推薦，不強(qiáng)求必須檢測(cè),。

結(jié)直腸癌的基因檢測(cè)常用技術(shù)分為PCR技術(shù)與NGS技術(shù),，PCR技術(shù)在過(guò)往能夠很好的滿足腸癌項(xiàng)目少,、只需分辨有無(wú)突變的需求，但是隨著新藥上市,，臨床對(duì)于KRAS,、BRAF等基因的檢測(cè)不再局限于區(qū)分陰陽(yáng)性、有無(wú)突變,，而是要更精細(xì)的區(qū)分具體突變位點(diǎn),，以幫助選擇靶向藥物，因此在這種情況下,，個(gè)人建議盡量選擇NGS二代測(cè)序基因,。

至于套餐選擇，從經(jīng)濟(jì)實(shí)惠角度,，不必執(zhí)著所謂全基因,，只需包含上述必檢基因KRAS/NRAS/BRAF及MSI即可（一般也都會(huì)順便包含HER2及NTRK，因此不必特意選擇全基因,，經(jīng)濟(jì)條件較好另當(dāng)別論）,。