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20年前,，一粒藥片就能解決的事情，現(xiàn)在得打針,。再過10年,，我們可能需要副作用更嚴(yán)重的抗生素，甚至還治不好它,。再往后,，淋病甚至可能成為一種不治之癥。 淋病是一種我們較常聽說的性傳播疾病（sexually transmitted disease,，STI）,。不過，今年2月份,，英國公共衛(wèi)生官員報(bào)告了3例特殊的淋病病例——他們感染的是具有高度抗藥性的菌株,。這種“超級(jí)淋病”有可能成為當(dāng)今所謂“后抗生素時(shí)代”首個(gè)具有廣泛傳播風(fēng)險(xiǎn)的健康威脅。淋病的病原體是淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoeae）,，俗稱淋球菌,，是一種專性寄生于人類的病原體，1879年由德國醫(yī)生Albert Neisser首次分離出來,。像許多傳染病一樣,，淋病早已可用抗生素很好地對(duì)付，但是抗藥性菌株的出現(xiàn)讓一些疾病重新成為問題,，淋病便是其中之一,。圖1. 淋病雙球菌|圖源：phil.cdc.gov/details.aspx?pid=16874 抗藥性菌也稱為“超級(jí)病菌”（superbug）。2019年,，在世界范圍內(nèi),，超級(jí)病菌直接造成的死亡人數(shù)加起來高達(dá)127萬，甚至高于當(dāng)年結(jié)核病,、艾滋病,、瘧疾這三大傳染病造成死亡人數(shù)的總和。根據(jù)近期發(fā)表在《柳葉刀》上的報(bào)道,，涉及超級(jí)病菌的死亡人數(shù)加起來可能已經(jīng)達(dá)到500萬,。一項(xiàng)2018年發(fā)表的研究估計(jì)，2010年,，死于超級(jí)病菌的美國人多達(dá)16萬,。這些超級(jí)病菌一般是在我們最脆弱的時(shí)候——生病的時(shí)候——找上我們的。醫(yī)院常常成為這些超級(jí)病菌的溫床。一是因?yàn)?，這里的人群多有這樣那樣的健康狀況,；二是因?yàn)榭股卦卺t(yī)院廣泛使用，更容易篩選出抗藥菌,。所以現(xiàn)在抗擊超級(jí)病菌主要關(guān)注的是醫(yī) 院等醫(yī)療場(chǎng)所,。但這并不意味著抗生素就只用在這些地方，養(yǎng)殖場(chǎng)也是抗生素廣泛使用的場(chǎng)所（詳見《餐桌上的危機(jī)：我們還能安全吃肉嗎,？》）。但淋病的分布要廣泛得多,。而且這些年來,，我們用了各種藥來對(duì)付它，它都形成了抗性,。對(duì)于許多中招的病人來說,，淋球菌是他們面臨的第一種超級(jí)病菌。其實(shí)我們一開始使用抗生素,，就面臨著細(xì)菌演化出逃逸機(jī)制的風(fēng)險(xiǎn),。仔細(xì)看淋病治療的歷史，就會(huì)發(fā)現(xiàn),，淋球菌抗性問題在1930年就出現(xiàn)了,。最先開始使用的是磺胺類抗生素，隨即大夫們就開始碰到治療失敗——一開始就有了,，只是感染人類的非抗性菌慢慢被抗性菌所取代,，出現(xiàn)治療失敗的情況隨著時(shí)間越來越多。皮尤慈善信托基金（The Pew Charitable Trusts）抗生素抗性項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人David Hyun指出,，這件事情反映了整個(gè)抗生素抗性形成的歷史脈絡(luò),。近年來，我們與淋病的軍備競(jìng)賽發(fā)展到了標(biāo)準(zhǔn)治療中推薦使用的抗生素只剩兩種的地步——口服藥阿奇霉素（azithromycin）以及注射劑頭孢曲松（ceftriaxone）,，而且情況還在變?cè)恪?/strong>阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,，可通過與細(xì)菌50S核糖體亞單位的23S rRNA結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,，并且抑制50S核糖體亞單位的合成,。頭孢曲松的抗菌機(jī)制和青霉素一樣，能結(jié)合一種或多種青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins,，PBPs）抑制肽聚糖合成最后的轉(zhuǎn)肽步驟,，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，進(jìn)而進(jìn)而抑制細(xì)菌生長(zhǎng),。不同的是,，頭孢曲松對(duì)β-內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）具有很高的穩(wěn)定性,。2015年前后，有些地區(qū)出現(xiàn)了大批阿奇霉素抗性菌株,，因此在美國等許多國家，醫(yī)生們采取兩藥聯(lián)用的策略,。2018年,，專家們最害怕的情況出現(xiàn)了：一位英國病人感染了對(duì)上述聯(lián)合用藥也具有高度抗性的菌株。很快,，澳大利亞報(bào)道了兩個(gè)類似的病例,。這些病例可以回溯到東南亞，所以有人懷疑超級(jí)淋球菌和那里的性旅游產(chǎn)業(yè)有關(guān)系,。但懷疑者沒有任何確切的證據(jù),，只是根據(jù)一位歐盟官員的調(diào)查（3位病人中只有1位承認(rèn)自己是從那里的性工作者感染到的）而做出的猜測(cè)。Hyun指出,，許多發(fā)展中國家追蹤抗性菌株的能力有限,，這意味著在所謂“泛抗性感染”（pan-resistant infection）出現(xiàn)燎原之勢(shì)以前，我們無法了解到它的動(dòng)態(tài),。現(xiàn)有的關(guān)于淋病抗性的硬數(shù)據(jù)看起來并不樂觀,。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）科學(xué)家發(fā)表在《柳葉刀》上的報(bào)告顯示，2017到2018年,，阿奇霉素和頭孢曲松抗性在全球73個(gè)國家呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[2],。美國疾控中心（CDC）估計(jì)，2020年大概有一半的淋病感染對(duì)上述兩種抗生素的至少一種具有抗性,，通常是抗阿奇霉素,，所以CDC等組織已經(jīng)停止推薦對(duì)無并發(fā)癥的淋病病人使用阿奇霉素[3]。唯一的選擇只剩頭孢曲松——較往常更高劑量的頭孢曲松,。至少在美國,，現(xiàn)在淋病對(duì)頭孢曲松的抗性還比較低。但是沒法保證它會(huì)一直這么低,，畢竟現(xiàn)在一線治療就剩這一個(gè)選擇,。2020年12月，大概是CDC停止推薦使用阿奇霉素的同時(shí),，醫(yī)生們報(bào)道了美國首例攜帶能應(yīng)對(duì)頭孢曲松的突變淋球菌株（即具有頭孢曲松抗性）,。圖2. 淋球菌一路過關(guān)斬將的抗性發(fā)展史。2010年發(fā)現(xiàn)頭孢克肟（Cefixime）抗性往后的多種藥抗性淋球菌被稱為超級(jí)病菌[6],。 淋病往往難以引起注意,。數(shù)據(jù)顯示，大概半數(shù)的病例沒有任何癥狀,。但有的時(shí)候病人會(huì)感到很惡心,，可能出現(xiàn)嘔吐物狀的排泄物,，排尿伴隨疼痛感或灼燒感，經(jīng)期女性還可能會(huì)流血增加,。但其實(shí)淋病最危險(xiǎn)的情況是沒有得到治療,。特別是女性，淋病引起的炎癥會(huì)造成生殖系統(tǒng)永久損壞,，進(jìn)而導(dǎo)致不育,。淋球菌進(jìn)入血液的情況比較罕見，但萬一發(fā)生了,，可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎,、心內(nèi)膜炎或腦膜炎之類的并發(fā)癥，危及生命,。如果產(chǎn)婦有淋病,，生產(chǎn)時(shí)母親傳染給嬰兒，病菌可能讓嬰兒失明甚至死亡,。淋病還會(huì)增加感染其它性傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn),，特別是艾滋病。如果淋病變得難治了,，那上述這些情況就更嚴(yán)重了,，對(duì)于感染者來說，生活可能會(huì)更加辛苦,。20年前,，一粒藥片就能解決的事情，現(xiàn)在得打針,。再過10年,，我們可能需要副作用更嚴(yán)重的抗生素，甚至還治不好它,。再往后,，淋病甚至可能成為一種不治之癥。每一例治療失敗都意味著淋病會(huì)繼續(xù)存在,，傳染給他人的可能性也就繼續(xù)存在,。在2018年的一個(gè)采訪中，WHO的性傳播疾病專家Teodora Wi說過,，如果抗藥性淋病廣泛傳播,，可能導(dǎo)致每年最多30萬人死亡[4]。即使死亡人數(shù)沒有這么多,，其他后果也十分沉重：更多的人會(huì)失去擁有親生子女的機(jī)會(huì),，更多新生兒會(huì)失去視力。好在,，如此糟糕的情形還是有可能避免的,。根據(jù)皮尤基金今年2月的最新報(bào)道,，有四種潛在的、可用于治療淋病的新抗生素即將獲得批準(zhǔn),。但需要指出的是,，其中只有兩種算是新型藥物。藥物類型的區(qū)別在這里很重要,，因?yàn)閷?duì)于已在使用的藥物的類似物,，細(xì)菌會(huì)更容易形成抗性。為了提供更長(zhǎng)期的保護(hù),，我們需要某種淋病疫苗——只有疫苗不會(huì)給細(xì)菌那么多機(jī)會(huì)形成抗藥性的。由于人類不會(huì)自然地對(duì)淋病形成持久的免疫力,，要?jiǎng)?chuàng)造出一種淋病疫苗并非易事,。好在，起碼有一種藥物已經(jīng)走到二期臨床試驗(yàn),，有希望克服這個(gè)障礙,。去年，牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)也宣布正在研制他們自己的候選藥物,。我們甚至可能從現(xiàn)有的疫苗中獲取一些幫助,。2022年4月份發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，打了血清組B型腦膜炎球菌（meningococcal serogroup B bacteria,，一種淋球菌近親）疫苗的青少年獲得了一些對(duì)淋病感染的保護(hù)力[5],，保護(hù)力中等，大約為33%,，但并不清楚能持續(xù)多久,。目前美國只推薦對(duì)有較高風(fēng)險(xiǎn)患嚴(yán)重腦膜炎的青少年使用這種疫苗，還不清楚以后是否會(huì)推薦給每個(gè)人接種,。新的藥物和疫苗是一方面,，另一方面，我們針對(duì)超級(jí)淋病的長(zhǎng)期策略還是要切斷傳播途徑,，這點(diǎn)和應(yīng)對(duì)大多數(shù)傳染病是一樣的,。不幸的是，事情正朝著相反的方向發(fā)展,。今年4月份,，美國疾控中心宣布，2020年美國的淋病和梅毒病例連續(xù)7年增長(zhǎng)并創(chuàng)歷史新高,，達(dá)到67萬例,。世界范圍內(nèi)，自上世紀(jì)90年代起,，每年性傳播疾病感染率一直在降低,，但一項(xiàng)2022年4月發(fā)表的研究顯示,，2019年的絕對(duì)病例數(shù)目是在攀升的。患上任何性傳播疾病都會(huì)讓人羞于啟齒,，淋病也不例外,。但是這種病菌已經(jīng)和人類共存了數(shù)千年，和其它傳染病一樣,，淋病已經(jīng)一次次學(xué)會(huì)擊敗我們招數(shù),。病菌的演化和抗生素抗性的形成的確是不可避免的——但我們現(xiàn)在的困境卻是本可以避免的。十多年前,，美國淋病感染率達(dá)到有史以來最低,，可后來我們節(jié)節(jié)敗退，是因?yàn)檎疀]能夠?yàn)楣娞峁┓奖惬@取的避孕套和科普資料,，沒能夠說服公眾進(jìn)行安全的性活動(dòng),，并幫助人們定期做檢查。我們賴以生存的醫(yī)療系統(tǒng)一直在被腐蝕,。和許多事情一樣,，新冠疫情只是讓情況變得更糟糕。疫情拉伸了醫(yī)療系統(tǒng)的帶寬和容量,，增加了醫(yī)療環(huán)境相關(guān)的感染病例,，其中自然也包括具有抗生素抗性的感染。我們幾乎一開始就知道,，抗生素并非像它們一開始看起來那樣是不可戰(zhàn)勝的奇跡,。幾十年來，科學(xué)家一直在警告我們抗藥性的問題,，呼吁大家改變我們使用和開發(fā)這些寶貴資源的方式,。但人們還是一直在濫用抗生素，不管是在醫(yī)療中,，還是在農(nóng)業(yè)場(chǎng)景中,。與此形成鮮明對(duì)比的是，新抗生素的研發(fā)比蝸牛還慢,。好在,，世界上還有許多人、許多機(jī)構(gòu)致力于改變?nèi)祟惻c超級(jí)病菌之戰(zhàn)的局勢(shì),。我們希望采用新的激勵(lì)模型,、投入新的資金，試著說服制藥公司重新投入到抗生素研發(fā)中去,。還有人呼吁采取更激進(jìn)的措施,，比如讓政府牽頭集體研發(fā)抗生素。但不管是哪一種,，我們得抓緊了,。Hyun提醒說：“如果我們不采取多種措施力挽狂瀾,，我們真的很可能在不久的將來看到一些曾經(jīng)很容易治好的疾病變得沒那么好對(duì)付了?！?/span>抗藥性淋球菌可能會(huì)成為感染你身邊的人的第一種超級(jí)病菌,，但除非情況得到改變，它一定不會(huì)是最后一種,。[1] https:///the-rise-of-super-gonorrhea-1848808707[2] Unemo, M., Lahra, M. M., Escher, M., Eremin, S., Cole, M. J., Galarza, P., Ndowa, F., Martin, I., Dillon, J. R., Galas, M., Ramon-Pardo, P., Weinstock, H., & Wi, T. (2021). WHO global antimicrobial resistance surveillance for Neisseria gonorrhoeae 2017-18: a retrospective observational study. Lancet Microbe, 2(11), e627-e636. https:///10.1016/S2666-5247(21)00171-3[3] https://www./blog/articles/2020-update-to-cdcs-treatment-for-gonococcal-infections[4] https://www./campaigns/world-antimicrobial-awareness-week/2018/features-from-around-the-world/super-gonorrhoea-q-a-with-dr.-teodora-wi[5] Abara, W. E., Bernstein, K. T., Lewis, F. M. T., Schillinger, J. A., Feemster, K., Pathela, P., Hariri, S., Islam, A., Eberhart, M., Cheng, I., Ternier, A., Slutsker, J. S., Mbaeyi, S., Madera, R., & Kirkcaldy, R. D. (2022). Effectiveness of a serogroup B outer membrane vesicle meningococcal vaccine against gonorrhoea: a retrospective observational study. Lancet Infect Dis, 22(7), 1021-1029. https:///10.1016/S1473-3099(21)00812-4[6] Unemo, M., & Shafer, W. M. (2011). Antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: origin, evolution, and lessons learned for the future. Ann N Y Acad Sci, 1230, E19-28. https:///10.1111/j.1749-6632.2011.06215.x本文編譯自https:///the-rise-of-super-gonorrhea-1848808707
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