在非小細(xì)胞肺癌治療中,，靶向治療需要檢測的基因除了EGFR、ALK基因以外,，還需要檢測ROS1基因。近年來,，針對ROS1靶點(diǎn)的靶向藥物也逐漸應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療,。

根據(jù)我國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,，ROS1陽性占非小細(xì)胞肺癌的2%-3%左右，雖然比例不高,，但是作為NCCN指南推薦的肺癌初診患者四大必檢基因之一，ROS1突變對肺癌患者的影響力明顯提升,，近年來針對ROS1的靶向藥物不斷涌現(xiàn),，并且各有不同優(yōu)勢,。

1、什么是ROS1基因突變,？

ROS1基因在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá),，可激活與細(xì)胞分化,、增殖、生長以及存活相關(guān)的信號(hào)通路,，進(jìn)而造成細(xì)胞過度生長及增殖。

ROS1基因表達(dá)的蛋白缺失細(xì)胞膜外的部分,，只保留細(xì)胞膜內(nèi)的激活區(qū)域,，并與其他蛋白放生融合，長期處于過度活躍狀態(tài),，持續(xù)傳遞生長增殖的信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞異常增多,。

2、ROS1基因突變的特點(diǎn)

ROS1陽性基因突變常見于年輕的肺腺癌患者中,，肺鱗癌和大細(xì)胞肺癌中也發(fā)現(xiàn)ROS1重排,，但是比較罕見,。

ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌在不吸煙或者輕度吸煙的人群中更為多見，大約67.7%的ROS1陽性患者沒有吸煙史,。

ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌在女性患者中更為常見，女性患者約占64.5%,。

ROS1基因突變具有較強(qiáng)的排他性，與EGFR突變同事出現(xiàn)的概率極小約為0.5%,，基本上不會(huì)和ALK基因突變同時(shí)出現(xiàn),。

3,、ROS1基因突變的靶向藥物

（1）ALK抑制劑

說到ROS1突變的靶向治療藥物，就不得不提起肺癌“鉆石突變”——ALK突變,。ROS1與ALK有相似的激酶活性區(qū)域,，所以許多針對ALK突變的靶向藥物也能用于ROS1突變的治療,。

克唑替尼作為最早獲批的靶向治療藥物之一，也是唯一同時(shí)獲批ALK和ROS1的靶向藥物,。克唑替尼治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌的有效率高達(dá)70%-80%,，可有效延長患者生存期,，但是克唑替尼對已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者療效比較差,。

二代靶向藥物色瑞替尼、布加替尼也被批準(zhǔn)用于ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌一線治療。色瑞替尼既可以用于沒有接受過克唑替尼治療的患者,，也可以用于已經(jīng)接受過克唑替尼治療，但病情繼續(xù)進(jìn)展或者耐藥的患者后續(xù)治療,。并且色瑞替尼對于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者也頗有療效。

如果患者對克唑替尼,、色瑞替尼都產(chǎn)生耐藥,，根據(jù)NCCN指南推薦,，應(yīng)該選擇勞拉替尼繼續(xù)治療。

（2）針對ROS1基因突變靶向藥物

卡博替尼可以替換克唑替尼進(jìn)行治療,。臨床研究發(fā)現(xiàn),，ROS1融合的患者使用克唑替尼耐藥的其中一個(gè)原因就是ROS1基因發(fā)生了基因突變,，比如G2032R和D2033N突變，更換卡博替尼后可以很好的逆轉(zhuǎn)耐藥,，但是要根據(jù)再次基因檢測結(jié)果酌情替換。

還有一種廣譜抗腫瘤靶向藥物——恩曲替尼,，對ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者同樣有效果,。恩曲替尼（Entrectinib）是一種新型,、可口服的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的酪氨酸激酶抑制劑,。恩曲替尼（Entrectinib）可通過血腦屏障,，對于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者療效優(yōu)于克唑替尼,，并且其產(chǎn)生不良反應(yīng)的程度比克唑替尼要低。

（3）新一代靶向治療藥物

對于非小細(xì)胞肺癌靶向藥物的研究一直都是“正在進(jìn)行時(shí)”,，所以目前有兩種更新的ROS1抑制劑正在研究中。

Taletrectinib是ROS1和NTRK1/2/3雙重抑制劑,。它在體外和體內(nèi)均能顯著抑制G2032R突變型癌癥的發(fā)展,，并在臨床前模型中顯示對攜帶G2032R突變的克唑替尼耐藥的ROS1陽性癌癥有效。

Turning Point Therapeutics公司開發(fā)了洛普替尼,，它是ROS1，ALK和NTRK1/2/3抑制劑,，專門用于克服溶劑前沿突變,。在臨床前模型中,，洛普替尼具有針對ROS1 G2032R和D2033N溶劑前沿突變的有效活性。

總結(jié)

雖然ALK與ROS1基因有相似性,，但并不是所有的ALK突變靶向藥物都適用于ROS1陽性肺癌患者,。ALK二代靶向藥物阿來替尼就對ROS1陽性肺癌患者無效,，所以在選擇靶向藥物時(shí)要謹(jǐn)慎。

目前,，克唑替尼是國內(nèi)醫(yī)保唯一獲批用于ROS1突變的靶向藥物。色瑞替尼和布加替尼雖然在國內(nèi)也已經(jīng)上市,，但適應(yīng)癥為ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌,，至于其他藥物在國內(nèi)還未上市。