Yu Li、Qing Xiao等來自四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科,，相關(guān)研究此前發(fā)表在Int J Nanomedicine,，原文標(biāo)題為Extracellular Vesicles: Emerging Therapeutics in Cutaneous Lesions。細(xì)胞外囊泡 (EVs) 作為包含 DNA,、RNA,、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的納米級膜囊泡，已成為皮膚病的有前途的診斷和治療劑,。在這里,，研究人員總結(jié)了皮膚的基本生理學(xué)和 EV 的生物學(xué)特性。此外,，研究人員描述了EV在治療皮膚病方面的應(yīng)用,，例如皮膚感染、炎癥性皮膚病,、皮膚修復(fù)和再生以及皮膚癌,。特別是討論了植物衍生的EV和臨床試驗。 關(guān)注公眾號,，了解更多行業(yè)信息 細(xì)胞外囊泡（EVs）是由細(xì)胞釋放的一組異質(zhì)的納米級膜囊泡，根據(jù)它們的生物發(fā)生和生物物理特性,，可大致分為外泌體（50-150 nm）和微囊泡（50-1000 nm）,。雖然最初被認(rèn)為是細(xì)胞碎片，但由于其貨物主要包括DNA,、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì),。 此外,，EV 可以通過操縱其親代細(xì)胞、遺傳或代謝工程或通過將外源材料導(dǎo)入 EV 來進(jìn)行修飾,。因此,，在重新設(shè)計后，EV 可以用作納米載體,。在綜述中,，研究人員重點(diǎn)介紹了細(xì)胞外囊泡在皮膚病學(xué)應(yīng)用中的最新研究，包括傳染病,、免疫性皮膚病,、色素沉著、脫發(fā),、傷口愈合,、疤痕、皮膚再生和皮膚癌（下圖）,。
皮膚是身體質(zhì)量最大的器官,，也是第一道防線，因為它是保護(hù)身體免受有害外部環(huán)境因素（如病原體,、機(jī)械損傷和紫外線 (UV) 輻射）的屏障,。皮膚具有多種復(fù)雜的成分和生理功能，對其正常結(jié)構(gòu)和功能的干擾會導(dǎo)致各種皮膚異常,，包括炎癥,、免疫性皮膚病和皮膚老化。改善皮膚狀況和治療皮膚疾病的方法有多種,，包括使用化妝品,、藥物、激光療法和細(xì)胞療法。然而,，這些方法都沒有達(dá)到理想的效果,，并且可能有副作用。因此,，開發(fā)有效和安全的皮膚修復(fù)和再生療法至關(guān)重要,。 炎癥性皮膚病 越來越多的研究關(guān)注 EV 在炎癥性皮膚病中的免疫調(diào)節(jié)作用，包括銀屑病,、特應(yīng)性皮炎,、扁平苔蘚、大皰性類天皰瘡,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和系統(tǒng)性硬化癥 (SSc),。許多評論也強(qiáng)調(diào)了免疫或非免疫細(xì)胞分泌的 EV 可影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。因此,，它們可用作炎癥性皮膚病的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物或治療劑,。 更具體地說，角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要成分,，也可以釋放 EV 并調(diào)節(jié)皮膚穩(wěn)態(tài),，包括免疫反應(yīng)和傷口愈合。 新出現(xiàn)的證據(jù)還表明,，miRNA 參與免疫疾病的進(jìn)展,。值得注意的是，EV 含有大量 miRNA 貨物,，并被證明具有免疫活性,，其水平與炎癥性皮膚病患者的疾病活動相關(guān)。由于 EV 存在于前面提到的體液中,，它們也可用于評估疾病的進(jìn)展和治療效果,。 重要的是，作為納米載體,，EV 為抗炎治療提供了強(qiáng)大的傳遞系統(tǒng),。例如，核因子 κB (NF-κB) 轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)各種疾病的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,，包括敗血癥和銀屑病,。因此，實(shí)施了一種光基因工程外泌體系統(tǒng),，將大量 NF-κB 的超級阻遏物抑制劑加載到 EV 中,。這些工程 EV 能夠降低膿毒癥小鼠模型中的死亡率和全身炎癥，表明 EV 在皮膚炎癥中的有效作用,。 傷口愈合和疤痕 皮膚在保護(hù)身體免受微生物入侵和感知環(huán)境刺激（包括空氣污染物）方面起著至關(guān)重要的作用,。然而,，皮膚經(jīng)常因受傷而受損，并且在糖尿病和使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等疾病的情況下可能無法愈合,。 盡管過去幾十年在促進(jìn)傷口愈合方面取得了巨大進(jìn)展,，但仍然存在挑戰(zhàn)慢性傷口的恢復(fù)，因為傷口愈合是一個復(fù)雜且動態(tài)的生理過程,，包括止血,、炎癥、血管生成,、增殖和重塑,。 由于 EV 具有靶向特定受體細(xì)胞和一系列生物分子級聯(lián)的潛力，因此人們相信它們有望成為可促進(jìn)傷口愈合的治療藥物,。最近的評論表明,，來自多種細(xì)胞類型的 EVs 貨物，包括 MSC,、人羊膜上皮細(xì)胞,、內(nèi)皮祖細(xì)胞、尿源性干細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和纖維細(xì)胞,，具有特異性和有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號通路和炎癥介質(zhì)的能力調(diào)節(jié)皮膚傷口愈合,。此外，體液中的外泌體也可以參與皮膚傷口愈合,。 促進(jìn)頭發(fā)生長 脫發(fā)（皮膚科最常見的病例之一）是一組異質(zhì)性脫發(fā)疾病,，包括雄激素性脫發(fā)、斑禿和瘢痕性脫發(fā),。該病的治療主要包括使用米諾地爾,、非那雄胺、草藥提取物,、根據(jù)脫發(fā)的類型,，病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、誘發(fā)接觸性過敏和毛發(fā)移植,。 一些新的治療方法已經(jīng)開發(fā)出來,，包括使用富血小板血漿 (PRP)、脂肪來源的干細(xì)胞治療,、角質(zhì)形成細(xì)胞治療,。條件培養(yǎng)基和低強(qiáng)度激光治療 (LLLT)。然而,，這些方法都沒有顯示出令人滿意的結(jié)果,。值得注意的是,，毛發(fā)生長和毛囊 (HF) 的發(fā)育涉及上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。來自間充質(zhì)干細(xì)胞和上皮的真皮乳頭細(xì)胞 (DPCs) 和外根鞘細(xì)胞 (ORSCs) 分別是 HF 發(fā)展和生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,，其中 DPCs 更為重要,。最近的研究表明，DPCs 調(diào)節(jié)HF主要通過旁分泌機(jī)制促進(jìn)毛發(fā)生長,。此外,，來自其他細(xì)胞的 EV 也被證明可以調(diào)節(jié)毛發(fā)生長。因此,，EVs 是一種治療脫發(fā)的有前途的方法,。 色素沉著—白癜風(fēng) 白癜風(fēng)是一種獲得性慢性脫色性疾病，是全世界最常見的脫色原因,，估計患病率從 0.5% 到 2%,。 以前的研究表明，角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的外泌體調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞中的黑色素生成,。此外,，攜帶選定 miRNA 的 EV 在黑素細(xì)胞中被靶向和調(diào)節(jié)。 例如,，來自角質(zhì)形成細(xì)胞的外泌體中的 miR-330-5p 可以通過降低黑素細(xì)胞中 MITF 的表達(dá)來抑制黑素生成,。然而，其他研究表明 miR-3196 和miR-203 通過增加 MITF 或 TYR 的表達(dá)上調(diào)黑色素生成,。此外,，先前的一項研究表明，白癜風(fēng)中角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的外泌體促進(jìn)黑色素細(xì)胞黑色素生成的能力較弱,。 據(jù)報道,，通過抑制 SOX1 激活 β-連環(huán)蛋白來增強(qiáng)黑素生成相關(guān)基因表達(dá)的 miR-200c 在白癜風(fēng)病變中角質(zhì)形成細(xì)胞的外泌體中下調(diào)。事實(shí)上,，熱休克 70 kDa 蛋白（ HSP70) 伴侶被證明在白癜風(fēng)小鼠模型的進(jìn)行性脫色中起作用,。 皮膚再生 皮膚老化是由內(nèi)在和外在因素（尤其是紫外線輻射）引起的，這些因素會導(dǎo)致皺紋,、質(zhì)地粗糙,、松弛、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著,。更重要的是,，皮膚老化會增加患皮膚病的風(fēng)險。 老化過程中的幾個特征已被確認(rèn),，包括細(xì)胞衰老,。細(xì)胞衰老包括細(xì)胞周期的永久停滯，并導(dǎo)致組織再生潛力的下降,。此外,，衰老細(xì)胞可以分泌 SASP（衰老相關(guān)分泌表型）,，包括促炎細(xì)胞因子和趨化因子，或釋放 EV 以維持或破壞皮膚穩(wěn)態(tài),。 先前的研究表明,，衰老的人類真皮成纖維細(xì)胞 (HDF) 通過提高中性鞘磷脂酶 (nSMase) 和改變?nèi)苊阁w活性，同時所有促凋亡蛋白的 miRNA 增加 > 80%,。此外,，與從年輕 HDF 中獲得的 EV 相比，來自衰老 HDF 的 EV 在支持角質(zhì)形成細(xì)胞分化和屏障功能方面的效果較差,。此外,，EV 和 miRNA 可以在 2D 細(xì)胞培養(yǎng)和3D 皮膚模型。因此,，EV在抗衰老皮膚再生方面受到了極大的關(guān)注,。 最近的一項研究還表明，在大規(guī)模生產(chǎn)方面,，細(xì)胞工程納米囊泡 (CENV) 與傳統(tǒng) EV 相比具有多個優(yōu)勢,。該研究通過將人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ iPSC） 連續(xù)擠出來將 CENV 應(yīng)用于衰老的人類 HDF。 結(jié)果表明,，CENVs 不僅刺激了年輕和衰老 HDFs 的增殖和遷移,，而且恢復(fù)了與衰老相關(guān)的基因表達(dá)變化。這涉及降低衰老 HDF 中 SA-β-Gal 的活性并抑制 p53 和 p21 的表達(dá),，這些是參與細(xì)胞周期停滯,、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老信號通路的關(guān)鍵因素?？傮w而言,，這些結(jié)果表明 iPSC-CENV可能是 iPSC-exo 治療皮膚老化的有希望的替代品,。 皮膚癌 皮膚癌是北美最常見的惡性腫瘤類型,，主要分為黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌。非黑色素瘤皮膚癌包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌（分別為 BCC 和 SCC）,。雖然黑色素瘤僅占 3% 左右在美國所有皮膚癌中,，它與大約 75% 的皮膚癌相關(guān)死亡有關(guān)。非黑色素瘤皮膚癌對患者和社會都造成了巨大的生理和心理負(fù)擔(dān),。 特別是,，癌變是一個長期過程，包括癌癥的發(fā)生,、促進(jìn)和進(jìn)展,。因此，需要特定的發(fā)生和進(jìn)展標(biāo)志物來促進(jìn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的早期檢測,，進(jìn)而改善臨床干預(yù)和患者生存,。值得一提的是,，液體活檢似乎是一種新的癌癥診斷方法，它避免了痛苦的組織活檢或有害的成像方法,。最常見的循環(huán)標(biāo)志物是循環(huán)腫瘤細(xì)胞,、循環(huán)腫瘤特異性核酸、EV 和自身抗體,。因為 EV 提供EV 具有穩(wěn)定和豐富的測試載體,，可以通過多種技術(shù)進(jìn)行豐富或操作，具有作為癌癥診斷和預(yù)后標(biāo)志物的巨大潛力,。 目前有 303 項基于 EV 的注冊或相關(guān)臨床試驗（2021 年 7 月 11 日）,，其中大部分主要集中在各種癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病的診斷,、治療或預(yù)后策略上,。迄今為止，這些臨床試驗表明,，基于 EV 的療法和給藥平臺的自體給藥沒有明顯的毒性和不良副作用,，突出了它們的安全性和可行性。 有幾個重要的問題需要考慮,，包括樣本量的確定,、樣本的收集、存儲和分析前的處理,。在這方面,，國際細(xì)胞外囊泡協(xié)會為 EVs 的循證框架分離和分析提供了建議。EVs 的分離方法包括超速離心,、超濾,、免疫親和捕獲、基于電荷中和的聚合物沉淀,、尺寸-排除色譜和微流體技術(shù),。 然而，現(xiàn)有的分離 EV 的方法不能滿足一刀切的要求,。例如,，超速離心仍然是最常用的分離方法。但它耗時且需要精密設(shè)備,。 更多有趣話題： |
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