本文綜述了腦衰老發(fā)病的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制,，包括膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng),、氧化應(yīng)激損傷、干細(xì)胞耗竭,、DNA修復(fù)損傷,、線粒體功能障礙等機(jī)制的研究進(jìn)展；總結(jié)了近些年來(lái)運(yùn)動(dòng)與腦健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新方法,，包括表觀遺傳學(xué),、外泌體、腸道菌群,、運(yùn)動(dòng)因子,、異體共生、組學(xué)分析等的研究和應(yīng)用,；提出了運(yùn)動(dòng)干預(yù)腦衰老從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化的可行性思考,。?

衰老是慢性疾病最大的危險(xiǎn)因素，包括癌癥,、心血管或代謝疾病,、阿爾茨海默病、關(guān)節(jié)炎等,。作為受衰老影響最大的人體器官之一,，腦衰老在其中受到的影響不言而喻。

隨著世界人口老齡化問(wèn)題的日益嚴(yán)峻，如何積極應(yīng)對(duì)老齡化,，延緩腦衰老,，促進(jìn)健康水平，維持腦健康成為全球矚目的社會(huì)話題,。

健康的生活方式已被認(rèn)為是對(duì)抗衰老,、阻止由腦衰老而伴隨的認(rèn)知、情緒等能力的改變,，延緩腦衰老的重要選擇,。

已有大量的研究表明運(yùn)動(dòng)有益于大腦的結(jié)構(gòu)和功能，特別是在老年群體,，可起到維持腦健康,、改善認(rèn)知能力、延緩腦衰老的作用,。

腦衰老過(guò)程的復(fù)雜性,，決定了尋找在衰老過(guò)程中維持腦功能和抗病能力并使其保持最佳狀態(tài)的方法是一項(xiàng)極具艱巨的挑戰(zhàn)。衰老本身與多個(gè)生理系統(tǒng)的漸進(jìn)性穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān),，這會(huì)損害機(jī)體的儲(chǔ)備,、恢復(fù)力和內(nèi)在能力。

綜合研究人員在腦衰老領(lǐng)域展開(kāi)的細(xì)胞和分子水平上的研究可知,，其分子生物學(xué)機(jī)制包括膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng),、氧化應(yīng)激損傷、干細(xì)胞衰竭,、DNA修復(fù)功能受損等。

腦衰老的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制

衰老腦中小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出激活狀態(tài),，其特征是獲得變形蟲樣形態(tài),，產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。在腦衰老和神經(jīng)退行性疾病中,，免疫細(xì)胞的異常激活還會(huì)導(dǎo)致突觸變性,、功能損傷。

目前研究表明,，體育鍛煉可以對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響,，調(diào)節(jié)各種抗炎因子的表達(dá)。然而,，運(yùn)動(dòng)下調(diào)相關(guān)促炎因子的機(jī)制尚不清楚,，其可通過(guò)多種來(lái)源分泌，其潛在機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究,。

活性氧（reactiveoxygen species,，ROS）是生理功能產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物，但在高水平時(shí)可能有害,。最新研究表明,，累積的氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致認(rèn)知老化和AD等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵機(jī)制之一,。

運(yùn)動(dòng)可以作為一種溫和的刺激方式，促進(jìn)適應(yīng),，從而增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng),、改善線粒體功能和誘導(dǎo)氧化還原重塑。

成體干細(xì)胞對(duì)于維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和再生至關(guān)重要,，干細(xì)胞的定量和定性下降,，被稱為干細(xì)胞衰竭，是衰老的驅(qū)動(dòng)因素之一,。

眾多研究表明,，干細(xì)胞耗竭與眾多腦疾病的產(chǎn)生機(jī)制相關(guān)，包括帕金森病,、AD等,，具體表現(xiàn)為NSCs在神經(jīng)元分化和DNA修復(fù)等方面存在缺陷。

在正常的細(xì)胞功能過(guò)程,，線粒體和細(xì)胞核中的DNA經(jīng)常受到ROS的破壞,，因其內(nèi)存儲(chǔ)著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護(hù)DNA分子的完整性對(duì)細(xì)胞至關(guān)緊要,。

在正常的細(xì)胞中,，受損的DNA可通過(guò)其修復(fù)途徑將受損的DNA堿基迅速清除，并用未損壞的堿基取代,，包括同源重組,、錯(cuò)配修復(fù)、核苷酸切除修復(fù),、堿基切除修復(fù),。

對(duì)人和嚙齒動(dòng)物腦組織的分析研究表明，在衰老過(guò)程中,，受損的核DNA和線粒體DNA數(shù)量增加,、DNA修復(fù)蛋白表達(dá)和酶活性的降低。

線粒體功能障礙被認(rèn)為是衰老的主要特征,。研究表明,，健康的線粒體和線粒體DNA在延長(zhǎng)健康衰老和延長(zhǎng)壽命方面起著重要作用。相反,，線粒體和mtDNA的異常會(huì)加速過(guò)早衰老,。

在衰老的過(guò)程中，線粒體的數(shù)量會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少,。另外,，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的老化組織中，研究發(fā)現(xiàn)mtDNA缺陷積累，ROS產(chǎn)生增加,，以及在其腦組織中線粒體功能的降低,，表明與年齡相關(guān)的mtDNA缺陷積累與衰老有關(guān)。

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）調(diào)控機(jī)制包括DNA甲基化,、組蛋白修飾,、非編碼RNA作用等。研究指出表觀遺傳的改變是導(dǎo)致衰老的重要因素之一,，表觀遺傳修飾有望成為一個(gè)有潛力的抗衰老治療策略,。

DNA甲基化是在衰老過(guò)程中廣泛研究的表觀遺傳修飾，隨著衰老的發(fā)生,，生物體DNA總體甲基化水平下降,。最近的研究表明：運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過(guò)表觀遺傳重編碼來(lái)防止加速的生物老化并保持身體機(jī)能。

組蛋白修飾包括組蛋白的甲基化,、乙?；⒘姿峄?、泛素化等,。不同修飾狀態(tài)的組蛋白，均能調(diào)控細(xì)胞的衰老和壽命,。通過(guò)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠進(jìn)行干預(yù),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)大鼠海馬組蛋白乙酰化的選擇性變化,，并伴隨著記憶的改善,。

miRNA也在細(xì)胞衰老過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，多個(gè)miRNAs可通過(guò)負(fù)調(diào)控衰老相關(guān)性通路中的靶基因影響細(xì)胞衰老的進(jìn)程,。近年來(lái),，有關(guān)lncRNA的研究逐漸增多，有研究證明急性強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)可以改善lncRNA的表達(dá),，堅(jiān)持長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)，小鼠腦功能在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中得到較好的改善,。

外泌體從細(xì)胞外環(huán)境中衰老細(xì)胞釋放的microRNA,，能夠在周圍細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老。外泌體介導(dǎo)的神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互通信失調(diào)會(huì)引發(fā)疾病,，同時(shí)外泌體也可以從神經(jīng)細(xì)胞中隔離神經(jīng)毒性成分,，并產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)性成分。

在一項(xiàng)使用T2DM的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),，含有幾種miRNA的心臟來(lái)源的外泌體,，在通過(guò)急性耐力運(yùn)動(dòng)后被釋放，并由此推測(cè)，這些特定miRNA的增加會(huì)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶9基因表達(dá)產(chǎn)生負(fù)面影響,，并減輕心臟纖維化,。

在低至高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下鍛煉大鼠，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外囊泡中含有的miRNA含量與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度之間存在相關(guān)關(guān)系,。

“微生物群-腸道-腦軸”即腸道微生物通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫功能,、感覺(jué)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和代謝活動(dòng)來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。衰老過(guò)程中,，腸道微生物群隨年齡變化而變化,。

相比成年人來(lái)說(shuō)，老年組中升高的一些代謝物（膽堿,、三甲胺,、N8-乙酰亞精胺）是動(dòng)脈硬化和結(jié)直腸癌等年齡相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)的降壓作用涉及自發(fā)性高血壓大鼠腸道菌群的重塑和“腸-腦”軸的改善,。

從肌肉和其他組織中分泌“運(yùn)動(dòng)因子”可向大腦發(fā)出信號(hào),，介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)腦功能的效果：運(yùn)動(dòng)刺激海馬組織攝取血液釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1），促進(jìn)神經(jīng)再生,；運(yùn)動(dòng)后血液產(chǎn)生抗炎因子-補(bǔ)體信號(hào)抑制因子簇集蛋白(Clusterin),，產(chǎn)生抗炎作用，有益于大腦,；運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)血液中糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D1(GPLD1)的水平,，改善老年小鼠的認(rèn)知功能障礙。

大量研究證實(shí)通過(guò)運(yùn)動(dòng)因子的產(chǎn)生會(huì)對(duì)大腦起到保護(hù)作用,，可能構(gòu)成一種保護(hù)或修復(fù)突觸功能并防止衰老引起認(rèn)知功能下降的新治療策略,。

運(yùn)動(dòng)與腸道菌群多樣性（來(lái)源：Clauss等；https://www./articles/10.3389/fnut.2021.637010/full）

異體共生又稱聯(lián)體共生,，是指運(yùn)用外科手術(shù)的方法將年輕和年老的動(dòng)物的皮膚和血管進(jìn)行縫合,，使其血液交叉混合，該研究在運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域較為熱門,，最近研究利用尾靜脈注射方法,，將青年或老年運(yùn)動(dòng)小鼠血液注射入老年非運(yùn)動(dòng)動(dòng)物體內(nèi)，達(dá)到異體共生的目的,。

De Miguel等將28 d輪轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)小鼠血漿注射到不運(yùn)動(dòng)組年輕小鼠中,，發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)海馬DG區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的新生,，并提高空間記憶能力,。

單細(xì)胞測(cè)序（single cell sequencing，SCS）技術(shù)可以在單個(gè)細(xì)胞水平上通過(guò)對(duì)其所攜帶的遺傳信息進(jìn)行測(cè)序?qū)ζ溥M(jìn)行組學(xué)分析,，目前廣泛應(yīng)用于微生物生態(tài)學(xué),、神經(jīng)科學(xué),、癌癥研究以及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性研究等領(lǐng)域。

但該技術(shù)在運(yùn)動(dòng)干預(yù)腦衰老研究中的應(yīng)用少有報(bào)道,，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用值得研究人員在此領(lǐng)域加以深入研究,。

轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA sequencing，RNA-seq）是利用高通量測(cè)序技術(shù)全面快速檢測(cè)轉(zhuǎn)錄本表達(dá)情況,，通常用于研究某一特定生理或病理狀態(tài)下器官,、組織或細(xì)胞的基因表達(dá)情況，以確定基因或轉(zhuǎn)錄表達(dá)的情況及變化和調(diào)節(jié)機(jī)制,，更加系統(tǒng)地研究轉(zhuǎn)錄組學(xué),。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)可從轉(zhuǎn)錄組水平上探究運(yùn)動(dòng)對(duì)腦衰老的影響及作用機(jī)制，將促進(jìn)研究人員在此領(lǐng)域的研究和認(rèn)識(shí),。

本文探討的衰老過(guò)程是在經(jīng)歷成熟期后出現(xiàn)的生理性退化過(guò)程,，也稱為生理性衰老，而非由于各種外來(lái)因素所導(dǎo)致出現(xiàn)的病理性衰老變化,。

雖然衰老并非定義為一種疾病,，但其確是與多種慢性疾病發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，與慢性病以及多種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān),，包括心血管疾病,、代謝類疾病、肌肉骨骼疾病,、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥等,。

已有大量研究聚焦于運(yùn)動(dòng)預(yù)防或減輕肥胖、II型糖尿病,、代謝綜合征,、心血管疾病等代謝性疾病，在某些情況下其效果甚至媲美于藥物,，因此運(yùn)動(dòng)干預(yù)也作為了一種潛在的治療策略,。

但對(duì)于部分群體而言，體育鍛煉卻并非易事,，由此將鍛煉的有益效果“裝到”藥片里,，開(kāi)發(fā)運(yùn)動(dòng)藥丸的觀點(diǎn)應(yīng)運(yùn)而生。

整體來(lái)說(shuō),，模擬鍛煉的藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域仍然處于初期階段,，但也有靶向肌肉代謝調(diào)控通路靶點(diǎn)的藥物研發(fā)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。不過(guò)機(jī)體對(duì)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的反應(yīng)極其復(fù)雜,，單一的模擬鍛煉藥物可能很難替代鍛煉的所有益處。

但大量基礎(chǔ)研究提示了通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)向臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化的可行性,，有望延緩衰老,，造福廣大阿爾茲海默病患者,。

神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域已有研究揭示腦衰老的分子、細(xì)胞,、器官,、系統(tǒng)多層級(jí)多種生物學(xué)特征，它們相互依賴,、彼此互為聯(lián)系,，共同構(gòu)成了腦衰老特征及其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性。

此外,，該領(lǐng)域新技術(shù)和新方法的應(yīng)用也使研究?jī)?nèi)容也得到了極大的豐富與發(fā)展,，可通過(guò)對(duì)分子生物學(xué)觀察、作用機(jī)制等方面對(duì)運(yùn)動(dòng)對(duì)腦衰老的影響進(jìn)行闡述,。

在對(duì)抗衰老過(guò)程中維持腦健康及其功能,，保持其最佳狀態(tài)，是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)和挑戰(zhàn),，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)改善腦衰老的生物學(xué)特征及生理功能,，從而促進(jìn)腦的可塑性。

因此,，在臨床實(shí)踐中,，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以作為一種補(bǔ)充策略用以改善衰老人群及相關(guān)慢性疾病患者的腦健康。運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式以有氧運(yùn)動(dòng)為主,，也涉及抗阻運(yùn)動(dòng),、多成分運(yùn)動(dòng)、太極等民族傳統(tǒng)體育干預(yù)的方式,，其均對(duì)延緩腦衰老的認(rèn)知功能衰退產(chǎn)生有益影響,。

以期在未來(lái)，通過(guò)研究人員的不懈努力,，找到運(yùn)動(dòng)延緩腦衰老的最佳運(yùn)動(dòng)方案,，改善認(rèn)知功能，預(yù)防腦衰老,，提升老年群體生活質(zhì)量,，預(yù)防阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病,，減輕家庭,、社會(huì)負(fù)擔(dān)，為緩解人口老齡化,，實(shí)現(xiàn)健康衰老提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo),。

《科技導(dǎo)報(bào)》創(chuàng)刊于1980年,，中國(guó)科協(xié)學(xué)術(shù)會(huì)刊，主要刊登科學(xué)前沿和技術(shù)熱點(diǎn)領(lǐng)域突破性的成果報(bào)道,、權(quán)威性的科學(xué)評(píng)論,、引領(lǐng)性的高端綜述，發(fā)表促進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展,、完善科技管理,、優(yōu)化科研環(huán)境、培育科學(xué)文化,、促進(jìn)科技創(chuàng)新和科技成果轉(zhuǎn)化的決策咨詢建議,。常設(shè)欄目有院士卷首語(yǔ)、智庫(kù)觀點(diǎn),、科技評(píng)論,、熱點(diǎn)專題、綜述,、論文,、學(xué)術(shù)聚焦、科學(xué)人文等,。