吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome,，GBS）是一種自身免疫介導的周圍神經(jīng)病，主要損害神經(jīng)根,、神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng),，也可有腦神經(jīng)及自主神經(jīng)功能的損害。當呼吸系統(tǒng)受累嚴重和（或）自主神經(jīng)功能障礙嚴重者可危及生命,。盡管經(jīng)治療患者的預后可明顯得到改善,，但仍有不少患者會遺留有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前研究認為,，GBS的周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘及軸突的損害是由分子擬態(tài)引起,，細胞免疫和體液免疫均與其發(fā)病機制有關(guān)，這奠定了免疫療法在GBS治療中的基礎(chǔ),。

靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,，IVIg）和血漿置換（plasma exchange，PE）是目前治療GBS最常用的免疫療法,，雖然其作用機制尚不明確,，但大量臨床研究證實了其有效性,?；隗w外研究、原位觀察及動物模型數(shù)據(jù),，研究者已經(jīng)提出了幾種免疫調(diào)節(jié)療法,，如抑制或調(diào)節(jié)免疫反應的干擾素β-1a（IFNb-1a）、雷公藤多苷,；保護神經(jīng)和刺激軸突再生的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）,；從循環(huán)中去除致病因子的腦脊液濾過等，但其療效尚不明確,。因此,，深入了解GBS的發(fā)病機制、確定可接受藥物阻斷的途徑,，并對不同GBS變異體或?qū)E及IVIg療效不佳患者開展分子靶向治療研究具有重要意義?，F(xiàn)就GBS免疫治療的最新研究進展進行綜述。

1.1 IVIg

免疫球蛋白是一種血漿制品,，是從至少1000名健康獻血員的血漿中純化而來,，含有多種不同的抗體，具有多種免疫調(diào)節(jié)作用,，可減少脫髓鞘和軸突損傷,。近年研究發(fā)現(xiàn)，IVIg可誘導抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體的二聚化,，減輕抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體在GBS患者血清中的免疫反應性,，這在一定程度上表明IVIg對抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體陽性的GBS患者可能具有更好的療效,。

標準的IVIg治療方案為按體重0.4g/（kg·d）用藥，連續(xù)5d,。約20%的患者治療6個月后仍然不能行走,，20%-30%的患者需要機械通氣，3%-7%的患者死亡,，許多患者會有持續(xù)的殘余癥狀,，如疲勞和疼痛。在病程早期預后不良的患者可能會從其他治療中獲益,。既往研究認為,，當患者發(fā)生嚴重或不可逆的神經(jīng)損傷前，即在病程早期給予第2次IVIg治療可能有益,。然而2021年發(fā)表的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，第2次IVIg治療并沒有使不良預后GBS獲益，反而可能增加嚴重不良事件發(fā)生的風險,，表明對IVIg療效不佳的患者需改用其他的免疫治療方案,。

1.2 PE和免疫吸附（immunoadsorption，IA）

治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange,，TPE）是最早被證實治療GBS有效的方法,，其原理是利用自動化設(shè)備將全血從患者體內(nèi)取出，并在體外分離其成分,，清除血漿中的致病物質(zhì),，然后再將血漿通過置換液重新輸注給受試者。TPE能夠改變GBS患者輔助性T1細胞（Th1）與Th2細胞的比例,，改變B細胞和T細胞的數(shù)量和活化程度,，有助于降低血漿病原性成分的水平，如自身抗體,、免疫復合物,、補體、細胞因子或其他免疫活性物質(zhì),，進而可減少脫髓鞘和軸突損傷的程度,。

為使致病物質(zhì)在血管外和血管內(nèi)重新分布，通常在7-14d內(nèi)隔天進行3-5次的TPE,。TPE的次數(shù)和時間間隔與許多因素有關(guān),，例如患者的基礎(chǔ)疾病、血漿成分（IgG或IgM）在血管內(nèi)重新平衡分布所需的時間,，同時還要考慮將因為凝血因子耗竭而致的出血風險降至最低（纖維蛋白原是主要要考慮的因素,，因為它最易被清除）。

IA與TPE相似，也是借助體外循環(huán),，利用血漿分離,、置換、吸附等技術(shù)除去患者血漿中的致病物質(zhì),，達到血液凈化的目的,。其原理是基于吸附柱中蛋白質(zhì)和氨基酸之間的靜電和疏水相互作用，能較為特異地吸附并清除血液中的致病因子,。因此,，與PE相比，IA在很大程度上保留有用的其他血漿蛋白（如凝血因子）,，使IA的治療效率更高,，處理的血漿容量更大，可清除更多的免疫球蛋白,。

IA的療效與IgG亞型關(guān)系密切,，IgG1主要包括與視神經(jīng)脊髓炎有關(guān)的抗水通道蛋白4（AQP4）抗體、重癥肌無力的抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體,，IgG3主要包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,，IgG4主要有抗MuSK抗體。研究表明,，IA對IgG2和IgG4親和力好,，效果佳；而與IgG1和IgG3親和力差,，效果不佳,。

PE和IVIg治療的價格昂貴，對于大多數(shù)患者來說負擔較重,。這在一定程度上解釋了低收入國家患者的發(fā)病率和死亡率更高。小容量血漿置換（small volume plasma exchange,，SVPE）是基于與傳統(tǒng)等離子體相同的原理（選擇性去除等離子體）,，使用一種更加新穎、簡單的技術(shù),，成本低得多,。2018年一項開放性研究探討了SVPE的安全性和可行性，該研究招募了20例成年（>18歲）GBS患者,，經(jīng)SVPE治療4周后,，14例（70%）患者GBS殘疾評分至少降低一個等級，且無患者死亡,，表明針對GBS患者,，SVPE似乎是一種安全可行的治療方法，且成本降低,，但其確切療效尚需進一步研究,。

1.3 激素

根據(jù)目前的證據(jù),，不推薦使用類固醇治療GBS。雖然單獨靜脈注射甲強龍對GBS患者不會產(chǎn)生明顯損害,，但與單獨使用IVIg治療相比,，IVIg聯(lián)合靜脈注射甲強龍對GBS的長期療效無顯著影響。Hughes等一項系統(tǒng)綜述納入了6個針對皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素與陰性安慰劑對照或單獨支持治療GBS的隨機對照研究,，共587例GBS患者,，結(jié)果表明皮質(zhì)類固醇不會明顯促進GBS的恢復或影響GBS的遠期預后，作者推測軸突損傷后皮質(zhì)類固醇的抗修復作用可能抵消其在GBS最初的抗炎作用,?？傊?span>皮質(zhì)類固醇不建議用于GBS的一般管理,，而其在GBS罕見亞型中的療效尚有待進一步研究,。

2.1 拉鏈法

確診GBS后應立即開始TPE治療，行第1次TPE治療時,，用5%的白蛋白作為置換液,，置換1.5倍體積的血漿，結(jié)束后立即按體重0.4g/kg給予IVIg,。24h后,，行第2次TPE，置換相同體積的血漿,。每次TPE后給予IVIg,，循環(huán)重復5次，7d左右完成整個治療,。由于存在低纖維蛋白原血癥的風險,，第3次TPE中使用新鮮冷凍血漿作為替代液。這種治療策略被命名為“拉鏈法”,，是重癥GBS患者治療的新選擇,。在拉鏈法中，TPE可強烈清除血漿中的抗體,，控制高細胞因子血癥,，減少白細胞脫顆粒，立即啟動TPE可抑制巨噬細胞活化和吞噬作用,。在每個TPE結(jié)束后立即開始IVIg阻斷Fc受體,，并通過抑制補體激活阻止膜攻擊復合物的形成。

有學者認為,，TPE清除血漿自身抗體后,，自身抗體開始從組織轉(zhuǎn)移到血漿，通過血漿交換去除自身抗體可能會刺激自身抗體的反彈合成，此時立即給予IVIg可中和這些再生的自身抗體,。這些抗體從組織到血漿的移動在24h內(nèi)完成,，因此傾向于在完成IVIg后24h內(nèi)開始下一次TPE。這與既往認為的TPE可將IVIg清除而降低其療效的觀點有所不同,。

研究表明,，拉鏈法在需要重癥監(jiān)護的GBS患者中取得良好的療效，可降低死亡率,，有利于脫離機械通氣,，縮短住院時間。Kesici等采用拉鏈法治療9例需要機械通氣的兒童重癥GBS患者,，結(jié)果顯示患者平均機械通氣時間為7d,，平均住院時間為18d，患者均康復較快,，能夠獨立行走,。盡管IVIg聯(lián)合TPE治療增加了治療成本，但由于縮短了住院時間,，減少神經(jīng)后遺癥的發(fā)生,，拉鏈法的實際成本仍可減低。目前,，有關(guān)對拉鏈法的確切療效仍需進一步的隨機對照試驗證實,。

2.2 補體抑制劑

研究結(jié)果顯示在GBS患者和GBS模型中均存在補體沉積和激活。補體系統(tǒng)在GBS神經(jīng)損傷的誘導中作為一種終末效應因子發(fā)揮作用,，這使補體因子抑制劑作為GBS潛在治療手段成為可能,。

依庫珠單抗（eculizumab）是一種特異性結(jié)合補體成分5（C5）的人源化單克隆抗體，能有效抑制促炎性C5a和C5b-9的產(chǎn)生（與GBS的軸突損傷有關(guān)）,。2018年日本一項研究探討了依庫珠單抗治療GBS的有效性,。該研究將34例患者分為依庫珠單抗（n=23）組和安慰劑組（n=11），治療第4周后,，依庫珠單抗組能夠獨立行走（功能等級≤2）患者的比例為61%,，34例患者均發(fā)生了不良事件，其中3例出現(xiàn)嚴重不良事件,，依庫珠單抗組2例（1例出現(xiàn)過敏反應，另1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血和膿腫）,，安慰劑組1例（抑郁）,，不能排除過敏反應和顱內(nèi)膿腫與依庫珠單抗有關(guān)的可能性。該臨床試驗主要結(jié)果未達到預定的應答率,，且沒有與安慰劑組進行統(tǒng)計比較,。因此，依庫珠單抗的療效和安全性需進一步隨機對照研究證實。

2016年一項研究觀察了抗C1q的新型單克隆抗體（mAb）在急性運動性軸索神經(jīng)病和Miller Fisher綜合征小鼠模型中的作用,。在兩種GBS小鼠模型中,，抗C1q單克隆抗體治療可減弱補體級聯(lián)激活和沉積，減少免疫細胞募集和軸突損傷,，同時改善呼吸功能,，表明與依庫珠單抗在更下游水平抑制補體級聯(lián)反應的激活相比，抑制C1q具有更好的效果：在C5的抑制中,，3種補體激活途徑均被抑制,，且抑制過程中產(chǎn)生的C3a和C5a（趨化劑）可自由招募巨噬細胞和單核細胞至損傷部位；抗C1q治療可在不產(chǎn)生趨化產(chǎn)物的情況下發(fā)揮預防和治療作用,，其他補體途徑也可自由維持補體系統(tǒng)的功能和預防感染,。目前正在進行一項評估健康志愿者對抗C1q抗體（ANX005）的安全性和耐受性的1期臨床試驗。

2.3 其他免疫治療

GBS潛在的發(fā)病機制是形成抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,，降低致病性自身抗體水平可能是治療的關(guān)鍵,。釀膿鏈球菌分泌的免疫球蛋白G降解酶（immunoglobulin G-degrading enzyme of streptococcus pyogenes，IdeS）是一種半胱氨酸蛋白酶,，可將IgG分子切割成抗原結(jié)合片段F（ab'）2-和Fc兩部分,，在體外和體內(nèi)有效阻斷IgG介導的免疫攻擊，而不會產(chǎn)生明顯的副作用,。一項針對健康男性受試者的雙盲隨機對照研究結(jié)果顯示,，20名接受單次遞增劑量的靜脈注射IdeS的健康受試者，IgG于給藥后6-24h達到最低點,，然后緩慢恢復,，提示IdeS可能為IgG抗體介導的疾病提供了一個新的治療機會。

Fc受體（FcR）在IgG抗體的穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用,。在小鼠GBS模型中,，抑制FcR抗體可促進抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（特別是IgG抗體）降解，進而防止抗體介導的神經(jīng)元損傷,。由于這種方法會導致所有IgG的非特異性降解,，因此推測臨床上主要用于單相疾病（如GBS）的短期或脈沖治療,。然而,，目前尚未有利用FcRn抑制策略用于GBS的臨床試驗。

2018年Liu等發(fā)表的一篇綜述文獻中提到通過控制致病性白細胞從體循環(huán)經(jīng)血神經(jīng)屏障轉(zhuǎn)運至外周神經(jīng)或神經(jīng)根可以作為一種新的治療靶點,。致病性白細胞通過緊密連接形成的神經(jīng)內(nèi)膜微血管運輸,，形成血神經(jīng)屏障，這與GBS的發(fā)病相關(guān),。針對白細胞轉(zhuǎn)運的各個步驟可進行靶向分子免疫治療,，例如趨化因子受體CCR2拮抗劑可阻止致病性白細胞對激活的神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)皮細胞的趨化,，CD11b拮抗劑可阻止白細胞黏附。另外,，Fcγ受體和轉(zhuǎn)運蛋白拮抗劑可阻止致病性IgG抗體從血液循環(huán)穿過血神經(jīng)屏障進入外周神經(jīng)和神經(jīng)根,，這亦可能成為一種治療靶點。

除此之外,，國內(nèi)外的許多專家學者致力于研究的GBS分子生物學機制,，發(fā)現(xiàn)了許多治療靶點，例如Th17細胞及其細胞因子,、巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor）,、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y）等。

綜上所述,，除糖皮質(zhì)激素外,，IVIg、PE,、IA傳統(tǒng)的免疫治療均對GBS有較好的療效,。盡管如此，GBS仍具有相當高的發(fā)病率和死亡率,，且傳統(tǒng)的免疫治療不具有特異性,，因此需要深入研究疾病的病理生理學機制，為開發(fā)新的,、有針對性的和個性化的治療奠定基礎(chǔ),，進而優(yōu)化GBS的治療效果。越來越多的證據(jù)表明,，補體激活在GBS的病理生理學中起關(guān)鍵作用,。依庫珠單抗小規(guī)模的初步試驗結(jié)果為GBS的治療帶來了一些希望?？笴1q的新型單克隆抗體已被證實可能減輕脫髓鞘程度,，但其確切有效性仍需進一步明確。隨著研究的深入,，新的GBS潛在治療靶點被識別將為GBS的治療帶來更大希望,。