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乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的癌癥,，且在全球絕大數(shù)國家乳腺癌的死亡率居首位,。

據(jù)統(tǒng)計，2020年全球女性乳腺癌新發(fā)病例2261419例,，死亡病例684996例,，分別占女性癌癥新發(fā)和死亡總數(shù)的24.5%和15.5%。根據(jù)以上數(shù)據(jù),，研究人員推算出,，乳腺癌標(biāo)化發(fā)病率和死亡率分別為47.8/10萬和13.6/10萬，0～74歲累積發(fā)病和死亡風(fēng)險分別為5.20%和1.49%[1],。

得益于過去幾十年的醫(yī)學(xué)進步，乳腺癌的治療有所改善,。通過化療,、放療結(jié)合手術(shù)治療，患者可達到90%或者更高的存活率,。這種臨床獲益,，在到一定程度上也得益于乳腺癌的分型，尤其是基于HR和HER2的分型,，讓患者從相關(guān)的內(nèi)分泌療法與靶向療法獲益,。

然而,，近年來，乳腺癌靶向療法正在不斷擴展,，包括鉑類藥物,、PARP抑制劑、PIK3CA抑制劑,、mTOR抑制劑,，以及以特異性針對HR/HER2亞型的雙重靶向HER2治療方案和免疫治療方案等[2-3]。

以上療法涉及的機制,，已經(jīng)遠超出HR/HER2表達囊括的范圍,，僅以HR/HER2作為評判標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性。因此,，探索HR/HER2之外的分子標(biāo)志物,，對于乳腺癌患者的個性化治療必然十分有益。

近日,，由美國加州大學(xué)Laura J. van't Veer,，Christina Yau和Denise M. Wolf領(lǐng)銜的研究團隊，在Cancer Cell雜志上發(fā)表重要研究成果,。

他們基于10種不同方案治療約990名乳腺癌患者的數(shù)據(jù),，提出＞11種乳腺癌亞型并確定與之相匹配的治療方案，并確定了能夠最大化整個患者群體病理完全緩解（pCR）率的治療方案和乳腺癌亞型對,。

使用他們提出的個性化治療方案,，能將患者群體的pCR率，從基于HR/HER2指導(dǎo)治療的51%提高到63%,。

論文首頁截圖

接下來,，我們就一起來看看van't Veer團隊是如何開展這項研究的。

這項研究是基于I-SPY2展開的,。I-SPY2是一項正在進行的,，多中心II期新輔助平臺試驗，旨在為高危早期乳腺癌患者提供最佳療法,。I-SPY2中的治療方案建立在標(biāo)準(zhǔn)療法之上,，即在紫杉醇周期療法和化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用多種新型藥物。

患者根據(jù)I-SPY2的適應(yīng)性隨機反應(yīng)原則分配到不同的聯(lián)合用藥試驗組中,，以達到pCR作為試驗成功標(biāo)準(zhǔn),。研究表明，I-SPY2試驗顯著提升了乳腺癌的pCR,，患者的預(yù)后得到極大改善[4],。

在I-SPY2試驗中，患者在治療前會先對腫瘤細胞進行分離純化,，以獲得腫瘤上皮,、間質(zhì)和腫瘤內(nèi)免疫細胞,，通過基因表達陣列和反向蛋白陣列（RPPA）檢測基因表達和蛋白/磷酸化水平。

試驗設(shè)計

這項試驗共有987位患者入組,。這些患者基于HR/HER2分型可被分為HR+HER2-型（38%）,，HR-HER2-型（37%）和HER2型（25%）；而根據(jù)MP等級分類可被分為MP1型（51%）和MP2型（49%）,。

I-SPY2試驗設(shè)置10個組別,。其中210位患者被納入對照組；71位患者被納入veliparib/卡鉑組,；93位患者被納入AKT抑制劑組,；106位患者被納入ganitumab組；94位患者被納入HSP抑制劑組,；134位患者被納入ANG1/2抑制劑組,；52位患者被納入TDM1/帕妥珠單抗組；44位患者被納入帕妥珠單抗組,；69位患者被納入帕博利珠單抗組,。最終6個試驗組成功達到預(yù)期效果，3個試驗組未達到預(yù)期目標(biāo),。

10個組別

而若根據(jù)HR/HER2對患者進行分型,，即使在治療效果最好的試驗組中依然有70%的HR+HER2-患者，40%的HR-HER2-患者和26%的HR-HER2+患者未達到pCR由此可見,，進一步探究更優(yōu)的生物標(biāo)志物和更精準(zhǔn)的乳腺癌分型對精準(zhǔn)治療十分必要,。

根據(jù)HR/HER2對患者進行分型的pCR率

研究人員對除ganitumab組和HSP抑制劑組外的739位患者進行了全轉(zhuǎn)錄組測序。

基于基因表達和蛋白/磷酸化特點,，鑒定出27種不同作用機制的合格生物標(biāo)志物,，并對這些生物標(biāo)志物進行了富集分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn),，這些生物標(biāo)志物均能被富集到生物學(xué)相關(guān)通路中,，且這些通路相比于HR/HER2能夠更好地對患者分型。

研究人員進一步將這些生物標(biāo)志物與10個試驗組的pCR和不同亞型之間進行相關(guān)性比較,，發(fā)現(xiàn)這27種生物標(biāo)志物不僅在某一個試驗組中表現(xiàn)突出,，而是具有更廣泛的預(yù)測作用，尤其在免疫,、增殖以及ER/Luminal通路中具有最高的預(yù)測價值,。

基于這些合格的生物標(biāo)志物，研究人員創(chuàng)新地提出治療反應(yīng)預(yù)測亞型（RPSs）,，即在HR/HER2的基礎(chǔ)上添加了Proliferation,、DRD,、Immune,、Luminal,、Basal和HER2ness分型標(biāo)準(zhǔn)，以供排列組合,。

研究涉及的數(shù)據(jù)類型

他們首先組合出5種亞型（RPS-5）,，發(fā)現(xiàn)用RPS-5與相應(yīng)的治療方案時，患者的總體pCR率能夠達到58%,，相比基于HR/HER2的分型方法提高了7%,。然而該分型標(biāo)準(zhǔn)存在亞型依賴性，一些亞型的患者并沒有觀察到明顯的pCR率升高,，并且考慮到未來試驗中可能增加新藥,，他們進一步提出了RPS-7分型標(biāo)準(zhǔn)。

這種分型方法使患者的pCR率相比基于HR/HER2的分型方法提升11%,。這些結(jié)果提示我們不同的分型標(biāo)準(zhǔn)能夠影響患者的用藥和pCR率,，因此RPSs有助于幫助患者確定用藥優(yōu)先級，進而最大限度地提高患病人群的整體pCR,。

pCR相關(guān)性分析

總的來說,，這項研究提供了一個全新的數(shù)據(jù)平臺，鑒定出27種具有不同作用機制的生物標(biāo)志物,，并基于這些生物標(biāo)志物將乳腺癌患者分為超過11種亞型,，利用RPSs分型指導(dǎo)患者的用藥優(yōu)先級，進而最大程度地提高整個人群的治療效果,。

這個平臺有望繼續(xù)發(fā)展,，研究人員計劃將RPSs應(yīng)用于I-SPY2.2研究中，在I-SPY2的基礎(chǔ)上添加順序多任務(wù)隨機試驗（SMART）方案,，從而根據(jù)個體生物學(xué)與特異性反應(yīng)進行適應(yīng)性治療,。

這一系列研究對乳腺癌的個性化治療和藥物研發(fā)具有重要意義，為乳腺癌患者帶來了巨大的福音,。

參考文獻：

[1].Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He,Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center, 2022, ISSN 2667-0054, dio:10.1016/j.jncc.2022.02.002

[2]Bergin ART, Loi S. Triple-negative breast cancer: recent treatment advances. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1342. Published 2019 Aug 2. doi:10.12688/f1000research.18888.1

[3] McAndrew NP, Finn RS. Management of ER positive metastatic breast cancer. Semin Oncol. 2020;47(5):270-277. doi:10.1053/j.seminoncol.2020.07.005

[4]Nanda R, Liu MC, Yau C, et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial. JAMA Oncol. 2020;6(5):676-684

[5] Wolf DM, Yau C, Wulfkuhle J, et al. Mechanism of action biomarkers predicting response to AKT inhibition in the I-SPY 2 breast cancer trial. NPJ Breast Cancer. 2020;6:48. Published 2020 Oct 2. doi:10.1038/s41523-020-00189-2

責(zé)任編輯丨BioTalker