撰文:挑食的喵 來(lái)源:閑談Immunology ● ● ● 免疫系統(tǒng)可抵御絕大多數(shù)病原體,而最佳狀態(tài)的免疫功能需要先天和后天(適應(yīng)性)通力合作,。先天免疫通過(guò)少數(shù)的模式受體識(shí)別微生物的保守成分,;但適應(yīng)性免疫,利用了T細(xì)胞和B細(xì)胞受體隨機(jī)重組產(chǎn)生的幾乎無(wú)限的受體庫(kù),。雖然,,隨機(jī)重組產(chǎn)生大量的淋巴細(xì)胞受體多樣性,但代價(jià)是也產(chǎn)生潛在的自身反應(yīng)受體,。自反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn),,通過(guò)淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的檢查點(diǎn)來(lái)減輕,包括中心耐受和外周耐受,。然而,,這些機(jī)制是不完善的,因此會(huì)產(chǎn)生自身免疫性炎癥,。在自反應(yīng)中,,輔助T細(xì)胞(Th)在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。今天,,我們聊一聊Th分化的細(xì)胞亞群,,在自身免疫性疾病中的表現(xiàn),。-01- 公元1986年,蒂姆·莫斯曼和羅伯特·考夫曼發(fā)表了一篇開(kāi)創(chuàng)性論文,,描述了效應(yīng)細(xì)胞CD4 Th細(xì)胞的異質(zhì)性,,他們將其分為兩個(gè)不同的亞群,即Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞,。Th1細(xì)胞在誘導(dǎo)胞外致病菌或胞內(nèi)致病菌的保護(hù)性免疫反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用,。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)與細(xì)胞毒性和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答,參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的形成,,故亦稱為炎癥性T細(xì)胞,。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ, IL-2, TNF-α和LN-α等,介導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化,,殺傷胞內(nèi)病原體,,在細(xì)胞免疫中發(fā)揮作用。 Th1細(xì)胞在器官特異性自身免疫性疾病中起重要作用,,包括胰島素誘導(dǎo)的1型糖尿病(TIDM),、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病(IBD)和多發(fā)性硬化(MS),。在Th17細(xì)胞發(fā)現(xiàn)之前,,Th1/Th2亞群之間的失衡被認(rèn)為是自身免疫的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。Th2是保護(hù)性的,,而Th1是致病性的,。Th1分泌的細(xì)胞因子(IFN-γ,,IL-18等)都有致病作用,。-02- 1986年,Th2細(xì)胞獨(dú)特的細(xì)胞因子譜以及IgE類別轉(zhuǎn)換中的意義被開(kāi)始報(bào)道,。后來(lái),,發(fā)現(xiàn)其在放大和維持以嗜酸性粒細(xì)胞招募和肥大細(xì)胞激活為標(biāo)志的炎癥至關(guān)重要。在宿主防御蠕蟲(chóng)和其他細(xì)胞外寄生蟲(chóng)的情況下,,Th2反應(yīng)是保護(hù)性的,。Th2也可能是有害的,并導(dǎo)致哮喘和環(huán)境過(guò)敏的發(fā)展,。誘導(dǎo)Th2分化的是IL-4,,當(dāng)與IL-4α和γc鏈組成的異二聚體受體結(jié)合時(shí),導(dǎo)致STAT6的磷酸化和激活,,誘導(dǎo)GATA-3的表達(dá),。然后GATA-3轉(zhuǎn)錄激活許多Th2特異性細(xì)胞因子(最顯著的是IL-4、IL-5和IL-13,,這些細(xì)胞因子有共同的遺傳位點(diǎn)),。促進(jìn)Th2分化的分子途徑同時(shí)反調(diào)節(jié)其他效應(yīng)Th亞群的發(fā)育,,特別是Th1細(xì)胞。例如,,GATA-3可以下調(diào)STAT4和IL-12Rβ2等促Th1基因的表達(dá),。Th2細(xì)胞在自身免疫性疾病中的作用是復(fù)雜的。它們與促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的同型轉(zhuǎn)換有關(guān),。高水平的IL-4和IL-13常見(jiàn)于系統(tǒng)性硬化癥患者,。在寄生蟲(chóng)感染較為常見(jiàn)的地區(qū),許多炎癥性自身免疫性疾病的發(fā)病率較低,。對(duì)無(wú)癥狀腸道寄生蟲(chóng)病患者的縱向研究表明,,這些患者的疾病比未感染的對(duì)照者要輕,已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn),,以評(píng)估從豬線蟲(chóng)(一種不能生產(chǎn)性感染人類的豬線蟲(chóng))中使用卵子對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的有效性和安全性,。早期研究表明,40%以上的重癥患者在臨床上有顯著改善,,而安慰劑反應(yīng)率為17%,。-03- Th9細(xì)胞,通過(guò)激活初始T細(xì)胞而產(chǎn)生的(在TGF-β細(xì)胞和IL-4存在下),,同時(shí)產(chǎn)生IL-9和IL-10,。與Th2細(xì)胞相似,Th9細(xì)胞也需要轉(zhuǎn)錄因子IRF4和STAT6,;然而,,IL-9的產(chǎn)生獨(dú)特地依賴于TGF-β誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子PU.1。 Th9細(xì)胞高表達(dá)Foxo1轉(zhuǎn)錄因子,,促進(jìn)多個(gè)Th細(xì)胞亞群,,表達(dá)IL-9。 Th9細(xì)胞參與多種免疫反應(yīng),,包括抗蠕蟲(chóng)反應(yīng),,過(guò)敏性肺炎。在腸炎模型中,,也發(fā)現(xiàn)了Th9細(xì)胞的作用,。 Th9細(xì)胞具有可塑性,可以由其他CD4 Th細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái),。 -04- 雖然,,Th1細(xì)胞被認(rèn)為是器官特異性自身免疫的主要驅(qū)動(dòng)因素,但缺乏IFN-γ或IFN-γR和STAT1的動(dòng)物,,實(shí)際上易感多種自身免疫性疾病,,包括實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎和膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)。▉ Th17細(xì)胞分化 2005年,,分泌IL-17的Th17開(kāi)始被發(fā)現(xiàn)命名,。Th17細(xì)胞的產(chǎn)生,,最初被認(rèn)為是由IL-23驅(qū)動(dòng)的,但初始T細(xì)胞不表達(dá)IL-23R,;相反,,Th17的分化需要細(xì)胞因子TGF-β和IL-6的存在。如果單獨(dú)在TGF-β存在的條件下,,初始T細(xì)胞向Treg細(xì)胞方向分化,;如果在同時(shí)存在TGF-β和IL-6,則初始T細(xì)胞則向Th17細(xì)胞方向分化,。許多因素(包括IL-2,、IL-21、維甲酸和芳基烴受體(AHR)配體)已被證明對(duì)Treg和Th17細(xì)胞具有相反的作用,,并通過(guò)兩者分化平衡來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),。有趣的是,在沒(méi)有IL-6的情況下,,TGF-β還可以與IL-21合作誘導(dǎo)Th17分化,,而且由于Th17細(xì)胞也產(chǎn)生IL-21,因此還可以促進(jìn)了Th17細(xì)胞自我擴(kuò)增,。另外,,IL-1β也可與IL-6協(xié)同,刺激Th17的分化,。IL23R與人類自身免疫性疾病(包括銀屑病,、強(qiáng)直性脊柱炎和克羅恩病)的易感性有遺傳聯(lián)系。這提示我們:IL-23可能是人類產(chǎn)生自身免疫性T細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵,。數(shù)據(jù)表明,,典型的Notch信號(hào)通路通過(guò)驅(qū)動(dòng)IL-23R表達(dá),從而控制Th17的致病性 ,。IL-23通過(guò)增強(qiáng)Th17轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生IL-22(可促進(jìn)上皮生長(zhǎng),,誘導(dǎo)急性期反應(yīng)物和β-防御素的表達(dá),從而促進(jìn)屏障功能),。IL-23驅(qū)動(dòng)Th17表達(dá)IL-7Rα,從而使Th17細(xì)胞對(duì)IL-7反應(yīng),,致病性Th17細(xì)胞最終分化,,存活和擴(kuò)增。IL-23和IL-1β可以驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞產(chǎn)生GM-CSF,,促使APC產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(包括IL-6和IL-23在內(nèi)的),,從而放大Th17的反應(yīng),同時(shí)還招募巨噬細(xì)胞等,,從而進(jìn)一步擴(kuò)大組織炎癥,。Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10抑制Th17的炎癥及增殖,。Th17細(xì)胞通過(guò)影響Th1的轉(zhuǎn)錄因子(T-bet),產(chǎn)生IFN-γ,,促進(jìn)炎癥發(fā)展,,也是其病理作用的一部分。IL-17和IFN-γ雙重產(chǎn)生細(xì)胞是IL-23依賴的Th17,。非致病性Th17細(xì)胞是組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,,致病性Th17細(xì)胞是自身免疫性炎癥的驅(qū)動(dòng)因素。因此,,下一代治療,,最好包括靶向致病性Th17細(xì)胞,同時(shí)保護(hù)非致病性Th17細(xì)胞,。-05- 除了Th17細(xì)胞,,Th22也可產(chǎn)生IL-22。Th22細(xì)胞,,主要來(lái)源于Th17細(xì)胞譜系,。Th22參與了在銀屑病,強(qiáng)直性脊柱炎,、橋本甲狀腺炎和多發(fā)性硬化等疾病的發(fā)生,。在銀屑病中,Th22細(xì)胞(表達(dá)皮膚均勻性受體CCR4和CCR10)在其表面明顯致病,,并通過(guò)過(guò)度產(chǎn)生IL-22(直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞)而導(dǎo)致棘皮病和角化過(guò)度,。在多發(fā)性硬化(MS)中,Th22細(xì)胞可能參與早期致病過(guò)程,。值得注意的是,,腦脊液中的Th22細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CCR6,而不是CCR4和CCR10,,表明Th22細(xì)胞中趨化因子受體的表達(dá)依賴于疾病類型,。在炎癥性腸病(IBD)中,Th22細(xì)胞起保護(hù)作用,,其中IL-22促進(jìn)屏障功能和干細(xì)胞介導(dǎo)的上皮再生 ,。-06- 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg),是機(jī)體主要維持自身耐受,,平衡免疫穩(wěn)態(tài)的抑制性免疫細(xì)胞,。Treg細(xì)胞是一種CD4 CD25 FoxP3 T細(xì)胞群體。Treg抑制功能的機(jī)制:通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子(IL-10,,TGF-β),;或者通過(guò)改變APC功能,間接抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖;或通過(guò)抑制APC成熟,;或通過(guò)降低B7-1或B7-2的表達(dá),。-07- Tr1是一種抑制性Th細(xì)胞亞群(與Treg相比,沒(méi)有FoxP3轉(zhuǎn)錄因子),,主要通過(guò)IL-10發(fā)揮作用,,其分化依賴于IL-27激活STAT1和STAT3,通過(guò)TGF-β增強(qiáng),。外源性IL-27還可促進(jìn)C-Maf,、IL-21和誘導(dǎo)共刺激因子(ICOS)的轉(zhuǎn)錄。隨后,,IL-21作為自分泌生長(zhǎng)因子促進(jìn)Tr1細(xì)胞增殖,。這個(gè)表明:IL-27和IL-21協(xié)同產(chǎn)生Tr1細(xì)胞。與Tr1細(xì)胞分化有關(guān)的其他轉(zhuǎn)錄因子包括:AHR,、HIF1α,、IRF1和BATF,但尚未決定單個(gè)譜系的轉(zhuǎn)錄因子 ,。LAG-3和CD49b的共表達(dá)是現(xiàn)在鑒別這類細(xì)胞的標(biāo)志物,。-08- 濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells, Tfh),是體液免疫中輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的T細(xì)胞亞群,。在淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)被抗原激活,,然后遷移到B細(xì)胞卵泡的外緣,在這里遇到抗原特異性B細(xì)胞,。這類抗體反應(yīng)發(fā)生在淋巴濾泡的生發(fā)中心(GC),,需要抗原特異性B和Th細(xì)胞之間的相互作用。將Tfh細(xì)胞歸巢到GC依賴于兩步趨化過(guò)程,,這一過(guò)程始于CCR7的下調(diào)(CCR7是趨化因子CCL19和CCL21的受體,,產(chǎn)生于淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)),然后誘導(dǎo)CXCR5,,使 Tfh 細(xì)胞沿著趨化因子CXCL13梯度遷移到GC中,。首先,Bcl6(B細(xì)胞淋巴瘤6蛋白)是調(diào)節(jié)Tfh細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子,。Bcl6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,,下調(diào)CCR7和上調(diào)CXCR5是由Bcl6驅(qū)動(dòng)的。第二個(gè)轉(zhuǎn)錄因子Ascl2被發(fā)現(xiàn),,它獨(dú)立于Bcl6控制CXCR5的上調(diào),,并且可能在誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞命運(yùn)和遷移到GC的早期起作用,Bcl6的穩(wěn)定誘導(dǎo)也嚴(yán)重依賴于T和B細(xì)胞的物理相互作用,。 Tfh細(xì)胞分化是由IL-21和IL-6介導(dǎo)的,而Tfh細(xì)胞需要STAT3和C-MAF才能產(chǎn)生。隨著B(niǎo)cl6的激活,,Tfh細(xì)胞開(kāi)始分泌IL-21(Tfh是最主要的IL-21分泌細(xì)胞),,這證明是B細(xì)胞存活和促進(jìn)GC反應(yīng)所必需的。IL-4和CD40L是Tfh細(xì)胞為B細(xì)胞的發(fā)育提供幫助的其他關(guān)鍵信號(hào),。Tfh細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的多巴胺,,這對(duì)于正確的GC反應(yīng)很重要。T濾泡調(diào)節(jié)(Tfr)細(xì)胞,,除了Tfh細(xì)胞外,,還有Foxp3 CD4 T細(xì)胞。Tfr分化需要CD28和ICOS表達(dá),,而PD-1和CTLA-4的表達(dá)似乎抑制Tfr分化,,盡管CTLA-4的表達(dá)也是Tfr 抑制B細(xì)胞反應(yīng)的重要途徑。Tfr能夠間接地抑制B細(xì)胞的反應(yīng)(例如通過(guò)調(diào)節(jié)Tfh細(xì)胞的功能,,以及通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞的代謝),,而Tfr介導(dǎo)的抑制可以通過(guò)IL-21來(lái)克服。 許多自身免疫性疾病的特點(diǎn)是存在自反應(yīng)自身抗體,,有人認(rèn)為GC可能驅(qū)動(dòng)自身抗體的致病產(chǎn)生,。例如,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡動(dòng)物模型中,,自發(fā)生成的GC與血清自身抗體濃度的增加有關(guān),。來(lái)自Tfh細(xì)胞的同源協(xié)助已被證明:能促進(jìn)自反應(yīng)B細(xì)胞的存活、擴(kuò)張和分化,,最終導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生并促進(jìn)組織損傷,。此外,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中,,Tfh細(xì)胞功能的異??梢源龠M(jìn)疾病的發(fā)展,其特征是GC擴(kuò)張,,增加IL-21和TFH細(xì)胞在囊外部位的擴(kuò)張,。喵評(píng):一切研究成果都是階段性成果,未來(lái)無(wú)限可能…… 主要參考文獻(xiàn) Mosmann, T.R., Cherwinski, H., Bond, M.W., Giedlin, M.A., Coffman, R.L., 1986. 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