1　延長抗生素輸注時間的必要性

早期恰當?shù)目股刂委煂Ω纳浦匕Y感染患兒的預后至關重要,，對發(fā)生膿毒性休克的患兒更是如此^[1]。但重癥患兒的病理生理多發(fā)生改變：如當患兒存在系統(tǒng)性炎癥反應綜合征,、毛細血管滲漏或低蛋白血癥時,，可導致藥物的分布容積增加；此外,，有研究發(fā)現(xiàn)近2/3的重癥患兒都存在腎臟清除率增加的問題,；上述情況均可引起藥物的PK/PD發(fā)生變化，難以達到目標血藥濃度^[2-4],。眾多體內(nèi)及體外的研究均表明,，延長β-內(nèi)酰胺類抗生素的輸注時間有利于患者實現(xiàn)有效的抗生素暴露，最大化殺菌效果^[5],。2021年Richter等^[6]發(fā)表的一項回顧性前后對照研究表明：延長β-內(nèi)酰胺類抗生素的輸注時間與降低膿毒性休克患者的病死率顯著相關,，且對縮短有創(chuàng)機械通氣的時間、促進膿毒癥相關的器官功能衰竭的恢復可能存在益處,。此外,，Ma等^[7]進行的一項多中心研究也評估了持續(xù)輸注萬古霉素的安全性和有效性：與標準輸注時間相比，接受持續(xù)輸注萬古霉素產(chǎn)生腎毒性的風險更低,，是常規(guī)劑量下難以達到目標血藥濃度時的一種可選擇的給藥策略,。因此，當重癥患兒發(fā)生嚴重的耐藥菌感染,，或存在免疫抑制狀態(tài),，或常規(guī)給藥方式難以達到目標血藥濃度時，延長抗生素輸注時間理應成為改善血藥濃度達標情況的抗生素管理策略之一,。

重癥患兒常發(fā)生的耐藥菌感染主要包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌,、耐碳青霉烯的假單胞菌和克雷伯菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)^[8],。Moehring等^[9]在2021年發(fā)表的一項回顧性研究中將抗生素分為四類：窄譜抗生素,、廣譜抗生素、超廣譜抗生素及保護性抗生素,。故根據(jù)重癥患兒的感染特點,，本文主要圍繞具有抗多重耐藥菌和假單胞菌活性的超廣譜抗生素和保護性抗生素進行探討，分別包括萬古霉素,、派拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam，TZP),、頭孢吡肟和美羅培南,。

2　β-內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺類抗生素為時間依賴性抗生素，其殺菌活性與給藥間歇游離藥物濃度高于病原菌最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,，MIC)的時間(fT>MIC)百分比有關,，當fT>MIC至少維持在40%~70%時，其殺菌活性可處于最大化狀態(tài)。法國藥理和治療學會及法國重癥麻醉醫(yī)療會建議：在重癥患者中使用β-內(nèi)酰胺類抗生素進行治療時,，應將100%fT≥4~8 MIC作為治療目標,，以確保達到最佳的抗菌效果和臨床結局^[10]。但重癥患者的病理生理變化引起的藥物分布容積及腎臟清除率增加,，可導致抗生素血藥濃度不足^[2-3],。此外，β-內(nèi)酰胺類抗生素使用傳統(tǒng)間斷給藥的方式可能會形成不必要的峰濃度和谷濃度,，導致血藥濃度低于病原菌的MIC^[11],。

已有的體內(nèi)及體外藥物代謝動力學數(shù)據(jù)均顯示：相比標準間斷輸注的給藥方式，延長β-內(nèi)酰胺類抗生素的輸注時間更容易達到恰當?shù)目股乇┞?，使其殺菌活性最大化,，在發(fā)生耐藥革蘭陰性菌感染的重癥患者中實現(xiàn)更為良好的PK/PD達標情況；同時,，在成人中進行的研究顯示,，延長β-內(nèi)酰胺類抗生素的輸注時間可改善部分患者的臨床結局，包括免疫抑制患者,、未接受腎臟替代治療的重癥患者,、發(fā)生非發(fā)酵性革蘭陰性菌感染或呼吸道感染的患者^[12-16]。

2.1　TZP

TZP是廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶的聯(lián)合制劑,，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都有良好的抗菌效應,。根據(jù)患者特點和感染類型的不同，可將血藥濃度目標設定在100%fT>MIC,，以達到最佳的抗生素暴露^[10,17],。

延長TZP輸注時間與提高PK/PD達標率存在相關性^[18-21]。2016年De Cock等^[22]進行的一項藥物代謝動力學研究分析顯示,，在重癥患兒中每6~8小時予75~100 mg/kg派拉西林做短時間輸注(0.25~2.00 h),，盡管隨著藥物輸注時間的延長，血藥濃度達標可能性(possibility of target attainment,，PTA)有所增加,，但PTA仍波動在5.9%~34.0%的較低水平；而在1 h內(nèi)予患兒75 mg/kg的負荷劑量,，隨后以300 mg/(kg·24 h),、350 mg/(kg·24 h)、400 mg/(kg·24 h)的劑量持續(xù)輸注,，PTA則可維持在90%以上(MIC＝16 mg/L),。在感染敏感病原菌的重癥患兒中，每8小時予TZP≥80/10 mg/kg,，持續(xù)輸注大于4 h可達到恰當?shù)目股乇┞?；當MIC＝32 mg/dL時,，每6小時予患兒80~100 mg/kg派拉西林，持續(xù)輸注3 h,，PTA也可達到90%以上^[23],。

目前，通過延長TZP輸注時間來改善患兒臨床結局的證據(jù)仍有限,。2019年Solrzano-Santos等^[24]發(fā)表的一項非盲性隨機對照試驗評估了通過持續(xù)輸注TZP治療發(fā)熱伴中性粒細胞減少患兒的臨床結局：接受TZP持續(xù)輸注和間斷輸注的兩組患兒在體溫下降,、臨床治愈率及病死率等方面均無統(tǒng)計學差異。

2.2　頭孢吡肟

頭孢吡肟是一種半合成的第四代頭孢菌素,，對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有良好的抗菌效應,。通常，兒童和青少年患者可每8小時予 50 mg/kg的頭孢吡肟靜脈輸注(每天不超過6 g),，維持時間常超過30 min,；新生兒則每12小時予30 mg/kg，當發(fā)生由銅綠假單胞菌引起的腦膜炎或重癥感染時,，單次給藥的劑量可增加至 50 mg/kg^[25],。頭孢吡肟同為時間依賴性抗生素，其殺菌效應與fT>MIC相關,。與成人相比,，頭孢吡肟在兒童中的半衰期更短、藥物分布容積更大^[26],，因此在治療重癥患兒常見病原菌感染時,，常規(guī)推薦劑量下的頭孢吡肟往往不能達到恰當?shù)腜K/PD目標^[27]。通過延長頭孢吡肟的輸注時間或許可以改善PK/PD目標達標情況^[27],。Shoji等^[28]的研究表明,，在年齡大于30 d的患兒中治療MIC為8 μg/mL的病原菌時，每8小時或每12小時予患兒50 mg/kg的頭孢吡肟,，其PTA分別為68.6%和32.0%,；當每8小時予患兒同樣的藥物劑量并將滴注時間延長至3 h 時，其PTA可達90%以上,。Nichols等^[29]證明了在兒童患者中延長頭孢吡肟輸注時間的可行性,，在153例接受延長頭孢吡肟輸注時間的患兒中，有93%的患兒在治療過程中沒有改變給藥方式,，但該研究并未對臨床結局進行評估,。臨床應完善相關研究，進一步評估延長頭孢吡肟輸注時間對患兒臨床結局帶來的影響,。

2.3　美羅培南

美羅培南屬于碳青霉烯類抗生素,，因其廣泛的抗菌譜和良好的安全性在PICU中得到廣泛應用^[25]。在臨床狀況穩(wěn)定的患兒中,，美羅培南推薦的標準劑量為每8小時予20~40 mg/kg,，因其可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生重構、降解,，故美羅培南多在30 min內(nèi)輸注完畢^[27,30],。在重癥患兒中，半小時內(nèi)予以輸注標準劑量的美羅培南往往難以達到恰當?shù)目股乇┞?/span>^[31],。美羅培南的不恰當使用會導致產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌感染率增加^[25],。根據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)報告，截至2018年,，我國肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升至2018年的25.0%和26.3%,；不動桿菌屬(其中92.5%為鮑曼不動桿菌)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為73.2%和73.9%；銅綠假單胞菌對上述兩藥的耐藥率為30.7%和25.8%,；耐藥率呈現(xiàn)逐年上升趨勢^[32],。因此，為了減少耐藥菌的出現(xiàn),，優(yōu)化其給藥方式,，提高血藥濃度達標可能性就顯得更為重要。

2017年Cies等^[31]發(fā)表的一項研究表明：美羅培南在半小時內(nèi)輸注完成的前提下,，即便使用美國食品和藥品監(jiān)督管理局推薦的最大劑量(40 mg/kg,，每8小時1次)也無法達到任何敏感致病菌恰當?shù)目股乇┞?40%fT>MIC)；而通過延長給藥時間至3~4 h或24 h,，針對MIC最大為4 mg/L革蘭陰性菌感染,，則可以達到40%fT>MIC的血藥濃度目標；此外,，每天予重癥患兒120~160 mg/kg美羅培南持續(xù)輸注,，針對所有敏感的革蘭陰性菌感染，均可達到80%fT>MIC,。在腎功能不全的重癥患兒中(重度腎功能衰竭患兒除外),，予患兒每天60 mg/kg和120 mg/kg的美羅培南持續(xù)24 h輸注，是達到50%fT>MIC和100%fT>MIC(假定MIC>4 mg/L)的最佳給藥方式^[33],。延長美羅培南輸注時間可以改善患者的臨床結局^[12,16,34],。Shabaan等^[35]在由革蘭陰性菌感染引起的遲發(fā)性膿毒癥新生兒中進行的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，相比標準輸注時間,，延長美羅培南輸注時間(4 h)可以顯著提高患兒臨床好轉率,、微生物清除率，降低患兒病死率,、急性腎損傷發(fā)生率及縮短患兒接受呼吸支持的時間,；兩組患兒在不良反應發(fā)生時間上并無明顯差異。

在延長美羅培南輸注時間的同時,，也應關注其藥物穩(wěn)定性,。美羅培南在溶液中的穩(wěn)定性與輸注時間,、濃度及溫度有關^[36]。已有研究顯示,，在22 ℃的條件下,，濃度為2%(20 mg/dL)的美羅培南在治療開始后的17.5 h和24.0 h后，其濃度分別為初始濃度的90.0%以上和86.6%^[36-37],。根據(jù)歐洲及美國藥學會建議,，當藥物濃度在整個給藥期間均維持在初始濃度的90%以上時，可認為該藥物具有穩(wěn)定性^[37],。因此,，Liebchen等^[37]推薦，美羅培南在實際臨床應用中可以選擇每天2次給藥,，每次持續(xù)輸注12 h的給藥方式,。

β-內(nèi)酰胺類抗生素為時間依賴性抗生素，延長輸注時間可以優(yōu)化抗生素的暴露情況^[38],。盡管延長TZP和頭孢吡肟的輸注時間對改善兒科患者臨床結局的證據(jù)有限,，但仍有著良好的安全性及耐受性。2021年Zembles等^[15]的研究顯示,，延長β-內(nèi)酰胺類抗生素的輸注時間與降低重癥患兒病死率,、降低骨髓移植患兒再入院率等存在顯著相關性。臨床需進一步根據(jù)患兒的年齡,、感染部位及類型,、腎臟功能及免疫狀況完善相關研究。

3　糖肽類

萬古霉素是糖肽類抗生素的一種,，在成人和兒童中都可用于治療包括MRSA和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌感染^[39],。在成人患者中，我們通常將萬古霉素的血漿濃度-時間曲線下面積(area under curve,，AUC)與MIC的比值,，即AUC/MIC>400作為預測嚴重感染患者臨床和細菌學療效的最佳預測指標^[40]。因AUC指標在臨床中往往難以獲得,，故2009年由美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會,、感染性疾病協(xié)會和感染性疾病藥劑師協(xié)會等聯(lián)合發(fā)表的萬古霉素監(jiān)測共識推薦通過監(jiān)測谷濃度水平并將其維持在15~20 mg/L作為目標AUC/MIC的替代指標^[41]。然而,，近年來越來越多的報道提示,，以谷濃度水平監(jiān)測作為AUC/MIC的替代指標可能會增加患者發(fā)生腎損傷的風險^[42]。因此最新指南推薦,，在治療嚴重的MRSA感染時仍應進行以AUC為基礎的治療監(jiān)測,，無論成人或兒童患者，都可將AUC/MIC維持在400~600(假設MIC為1 mg/L)，以確保達到最佳的臨床效果,，同時降低腎損傷發(fā)生風險^[42],。

在可疑或明確MRSA感染且腎功能正常的患兒中，對于3個月及以上的患兒,，可每日予60~80 mg/kg的萬古霉素,，每6小時或每8小時分次給藥，以達到AUC/MIC 400~600的目標^[42],。然而，重癥患兒常因其藥物分布容積,、蛋白結合率及藥物清除率等病理生理發(fā)生變化,，往往難以達到恰當?shù)目股乇┞?/span>^[3]。其中,，有近2/3危重癥患兒出現(xiàn)腎臟清除率增加現(xiàn)象^[4],。Sridharan等^[43]研究顯示，腎臟清除率增加的患兒在應用第1劑萬古霉素后,，均未能達到AUC 0-24(mg·h/L)>400,；在血藥濃度達到穩(wěn)定后，也僅有16%的患兒達到目標血藥濃度,。此外,，在兒童中通過間斷給藥的方式達到萬古霉素目標濃度常需要更大的藥物劑量和更短的給藥間歇^[44]，但藥物劑量增加也會隨之增加患兒發(fā)生腎損傷的風險^[45],。

盡管目前尚無指南推薦在兒科患者中常規(guī)進行萬古霉素的持續(xù)輸注,，但當患兒發(fā)生嚴重的革蘭陽性菌感染或通過標準間斷給藥難以達到目標血藥濃度時，延長萬古霉素的輸注時間是可選擇的一種給藥方式^[39,46],。一項在0~90 d嬰兒中進行的隨機對照試驗比較了接受萬古霉素持續(xù)輸注和間斷輸注患兒的藥代動力學結局,，接受持續(xù)輸注患兒的血藥濃度達標比例更高，所需時間更短,，且每日使用的萬古霉素劑量較間斷輸注組也有顯著減少^[47],。Hurst等^[44]研究了在兒童患者中進行持續(xù)輸注萬古霉素的可行性及安全性：240例接受萬古霉素標準間斷輸注的患兒在轉變?yōu)槌掷m(xù)輸注后，達到目標血藥濃度所需的藥物劑量更低,，且僅有1例患兒發(fā)生腎損傷,，1例患兒發(fā)生腎衰竭。萬古霉素的持續(xù)輸注可以降低急性腎損傷發(fā)生率,、改善藥代動力學目標達標情況^[48-49],，但無論在成人或兒童患者中，其可以改善臨床結局的證據(jù)仍有限^[39,48],。Gwee等^[47]進行的一項隨機對照試驗對入住NICU和PICU并接受持續(xù)或間斷輸注萬古霉素的111例患兒結局進行研究,，結果顯示：雖然持續(xù)輸注組患兒藥代動力學目標達標的比例更高，但兩組患兒在臨床結局改善方面并無顯著差異,。

持續(xù)輸注萬古霉素并不是改善藥代動力學的唯一方法,。貝葉斯法是近年來藥代動力學領域常用的一種統(tǒng)計學方法,。通過現(xiàn)代計算機工具及貝葉斯法這一統(tǒng)計學方法，可將已有的藥代動力學模型與患者的個體數(shù)據(jù)結合起來,，對個體藥代動力學數(shù)據(jù)進行估計,，并計算出達到目標血藥濃度所需的最佳劑量^[50]。Berthaud等^[51]發(fā)現(xiàn)對接受萬古霉素持續(xù)輸注的患兒進行早期治療濃度監(jiān)測并通過貝葉斯法調(diào)整用藥劑量可以顯著改善患兒AUC/MIC的達標情況：進行早期貝葉斯劑量調(diào)整的組別,，有85%的患兒在萬古霉素治療開始后的24 h內(nèi)達到了藥代動力學目標,，較對照組有顯著提高(85%比57%，P＝0.007),。因此,，我國2020年更新的《萬古霉素治療藥物監(jiān)測循證指南》推薦：重癥患兒在進行萬古霉素治療時應進行血藥濃度監(jiān)測，同時也可通過計算藥代動力學指標實現(xiàn)萬古霉素的個體化用藥^[52],。

綜上,，延長抗生素輸注時間在臨床應用存在一定合理性，但仍需進一步完善相關研究,，明確其對重癥患兒臨床結局的影響,。為了實現(xiàn)抗生素恰當應用、減少耐藥菌產(chǎn)生,、改善患兒預后的目標,，臨床醫(yī)生應加強對延長抗生素輸注時間這一給藥方式的重視。

參考文獻（略）

專家簡介：朱曉東