金黃色葡萄球菌為“ESKAPE病原體”之一，盡管對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA)發(fā)病率有所下降,但仍被認(rèn)為需要緊急研發(fā)新的治療藥物,。萬(wàn)古霉素是通過(guò)抑制革蘭氏陽(yáng)性病原體細(xì)胞壁合成的具有優(yōu)良活性的糖肽類(lèi)藥物,，一直是治療MRSA的主力。然而，與甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）相比,，MRSA感染與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān),。萬(wàn)古霉素的缺陷已經(jīng)被認(rèn)識(shí)，即比苯唑西林殺菌更慢,，在肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中滲透性差,，及危重病人頻繁劑量不足使用致分布容積和腎超濾增加。

四個(gè)主要策略可以用來(lái)應(yīng)對(duì)萬(wàn)古霉素使用的相關(guān)問(wèn)題,。

 一,、對(duì)于肺炎和菌血癥患者，使用萬(wàn)古霉素的個(gè)體化給藥達(dá)到AUC / MIC≥400的PK / PD的目標(biāo),，似乎可改善臨床結(jié)局,。根據(jù)2009年美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)（IDSA）治療指南，萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量為25-30 mg/kg（實(shí)際體重）,，然后是15-20mg/kg q8-12小時(shí)維持,。萬(wàn)古霉素血清水平和萬(wàn)古霉素MRSA的MIC必須定期測(cè)量。谷濃度推薦水平在15-20μg/mL之間,，但高萬(wàn)古霉素MIC感染目標(biāo)達(dá)到的概率極低，且MIC值高于1μg/mL可顯著預(yù)測(cè)治療失敗和死亡率,。因?yàn)楦呷f(wàn)古霉素MIC和用氟氯西林治療MSSA感染的結(jié)果有相似的聯(lián)系,，這些結(jié)果可能不能反映抗生素本身失效，不如說(shuō)為特殊病原體毒力特征的一種標(biāo)志,。對(duì)于MRSA的MIC> 1μg/ mL的患者,，把治療目標(biāo)濃度訂的更高一些似乎是明智的。但是,，更高劑量與腎毒性的發(fā)生率增加相關(guān),。和間歇性給藥比較，連續(xù)輸注與腎毒性發(fā)生率降低（腎毒性閾值約28μg/mL）,，更高的穩(wěn)態(tài)濃度,，更快達(dá)到目標(biāo)濃度，在血清濃度更少的變異性,，及更簡(jiǎn)單的AUC評(píng)估相關(guān),；然而，沒(méi)有證據(jù)表明連續(xù)方案的有效性,。

  二,、使用新近研發(fā)的具有抗MRSA活性的抗生素。全球沒(méi)有藥物顯示優(yōu)于萬(wàn)古霉素治療MRSA感染,，可能的例外為利奈唑胺對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的治療,。一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）比較萬(wàn)古霉素對(duì)利奈唑胺治療MRSA HAP表明臨床和微生物治愈率利奈唑胺組顯著高于萬(wàn)古霉素組，但60天死亡率相似,。一項(xiàng)最近的meta分析納入上述試驗(yàn)并觀察到利奈唑胺和萬(wàn)古霉素相似的療效,，包括微生物學(xué)證實(shí)的MRSA肺炎,。達(dá)托霉素被肺表面活化劑滅活，目前是在治療MRSA菌血癥對(duì)萬(wàn)古霉素顯示非劣效性的唯一的抗生素,，甚至對(duì)于高萬(wàn)古霉素MIC 的MRSA感染一種可能的優(yōu)勢(shì),。達(dá)托霉素8-10mg/kg/天的劑量應(yīng)該用于復(fù)雜的菌血癥，并且可與其他藥物聯(lián)合,，既改善結(jié)局并減少耐藥性的出現(xiàn),，后者主要與之前萬(wàn)古霉素暴露及假體相關(guān)。頭孢洛林和頭孢托羅,，由于青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的親和性頭孢菌素具有抗MRSA的體外活性,，在MRSA的治療中提供了巨大前景，相比糖肽用于治療MSSA感染,，作為β內(nèi)酰胺與改善臨床結(jié)局相關(guān),。替加環(huán)素具有體外抗MRSA感染的甘氨酰環(huán)素活性，不推薦作為治療嚴(yán)重MRSA感染的一線治療,，高死亡率的報(bào)告和較低的治愈可能由于PK/PD所致,，包括高蛋白結(jié)合，標(biāo)準(zhǔn)劑量不足的AUC /MIC,，低血清濃度和差的組織滲透性,。但是，在聯(lián)合方案中它對(duì)于皮膚和軟組織或腹腔內(nèi)感染可能有用,。奧利萬(wàn)星,，達(dá)巴萬(wàn)星和特拉萬(wàn)星是半合成脂多肽萬(wàn)古霉素的類(lèi)似物，三個(gè)均顯示對(duì)MRSA和萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）活性,。前兩藥物由于長(zhǎng)半衰期和復(fù)雜PK使他們不適合危重病人,，除非不存在其他選擇。

  三,、聯(lián)合用藥,。兩種主要活性藥物聯(lián)合（如萬(wàn)古霉素加利奈唑胺）或慶大霉素或利福平聯(lián)合萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素并沒(méi)有證明有協(xié)同作用。雖然MRSA是固有的耐幾乎所有的β-內(nèi)酰胺抗生素,，但在多個(gè)體外研究和少量的觀察性研究中,，這一類(lèi)的藥物一貫顯示出與萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素的協(xié)同作用的證據(jù)。該機(jī)制可能包括β-內(nèi)酰胺誘導(dǎo)抗金黃色葡萄球菌的宿主防御肽活性增強(qiáng),，β-內(nèi)酰胺誘導(dǎo)MRSA細(xì)胞壁的改變,，其可提高與萬(wàn)古霉素結(jié)合，或“蹺蹺板”效應(yīng),，借以降低萬(wàn)古霉素敏感性使mecA的轉(zhuǎn)錄減少和增加β-內(nèi)酰胺的易感性,。關(guān)于MRSA菌血癥患者的回顧性單中心研究中，那些接受萬(wàn)古霉素加一個(gè)β-內(nèi)酰胺的患者比接受萬(wàn)古霉素單獨(dú)的患者更可能經(jīng)歷MRSA根除。最近,，關(guān)于MRSA菌血癥的多中心RCT中,，患者接受萬(wàn)古霉素1.5 g IV每日兩次，并隨機(jī)分配氟氯西林2 g IV q6h,，7天或無(wú)額外治療,，聯(lián)合治療組顯示出MRSA菌血癥持續(xù)更短的時(shí)間，但28和90天死亡率,，轉(zhuǎn)移性感染,，腎毒性或肝毒性無(wú)差異。

  四,、抗金黃色葡萄球菌主動(dòng)和被動(dòng)免疫治療,。這是正在進(jìn)行深入的研究工作，不幸的是,，幾乎所有嘗試提供對(duì)金黃色葡萄球菌主動(dòng)免疫均失敗且專(zhuān)家不知道這種方法可能所致的臨床意義,。非特異性被動(dòng)免疫治療已被報(bào)道用于控制金黃色葡萄球菌外毒素是有用的。專(zhuān)家目前推薦高劑量非特異性人免疫球蛋白和抗生素聯(lián)合使用可能抑制機(jī)體對(duì)克林霉素,，利福平或利奈唑胺等產(chǎn)物刺激的反應(yīng),。生物技術(shù)導(dǎo)致高特異性人單克隆抗體產(chǎn)生。那些旨在金黃色葡萄球菌毒素A具有針對(duì)MSSA和MRSA的療效,，似乎非常有前途,，他們作為金黃色葡萄球菌感染的預(yù)防（MEDI4893：NCT02296320）或輔助治療（AR-301：NCT01589185），目前正在進(jìn)行多中心II期臨床研究,。

   總之，危重病人的萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥,，旨在實(shí)現(xiàn)AUC/MIC≥400,，因此監(jiān)測(cè)血清水平和Etest萬(wàn)古霉素MIC信息是正確的萬(wàn)古霉素使用策略。 HAP/VAP MRSA患者和MRSA菌血癥患者,，利奈唑胺和達(dá)托霉素均可優(yōu)選,，特別是在高MIC MRSA和正使用高劑量達(dá)托霉素和聯(lián)合治療時(shí)。難治療的MRSA菌血癥患者,，萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素聯(lián)合抗葡萄球菌的β-內(nèi)酰胺可能改善微生物根治的結(jié)局,。

原文請(qǐng)參閱Intensive Care Med. 2016. DOI 10.1007/s00134-016-4572-4

關(guān)注“重癥之聲”的方法：