這是一篇關(guān)于通過水凝膠給藥治療心肌梗塞的綜述，作者來自天津大學(xué),。這篇綜述對(duì)這種給藥方法進(jìn)行了全面總結(jié),，其中一個(gè)部分是氣體給藥，也對(duì)氫氣作用進(jìn)行了介紹,。考慮到這種方法給藥的新穎性,，通過水凝膠給一些能產(chǎn)生氫氣的納米材料，應(yīng)該成為包括心肌梗塞在內(nèi)的局灶性組織病變的治療策略,。這從學(xué)術(shù)創(chuàng)新和將來應(yīng)用方法上都值得探索,。氫思語給大家摘要介紹本綜述。

Zhang X, Liu W. Engineering Injectable Anti‐Inflammatory Hydrogels to Treat Acute Myocardial Infarction[J]. Advanced NanoBiomed Research, 2200008. Engineering Injectable Anti‐Inflammatory Hydrogels to Treat Acute Myocardial Infarction - Zhang - - Advanced NanoBiomed Research - Wiley Online Library

心血管疾病已成為人類死亡的最主要原因之一,，死亡人數(shù)每年繼續(xù)增加,。急性心肌梗死(AMI)是由冠狀動(dòng)脈閉塞引起的,，嚴(yán)重威脅著人類的健康,。心肌缺血時(shí)，流向心臟組織的血流減少,，氧和營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸受阻，導(dǎo)致心肌組織大量損傷,，心肌細(xì)胞凋亡/壞死,。成年哺乳動(dòng)物心臟終末分化心肌細(xì)胞退出細(xì)胞周期,，增殖能力極低,，限制了AMI后心肌組織的再生和修復(fù)。因此,，損傷的心肌細(xì)胞被疤痕組織替代,，以維持器官完整性，防止破裂,。此外,，受損的心肌組織發(fā)生纖維化和心臟擴(kuò)張,，30%的患者最終發(fā)展為致命的心力衰竭(HF),。及時(shí)再灌注,，包括藥物溶栓和手術(shù)干預(yù)，可有效降低心肌細(xì)胞死亡,。然而,，這些治療方案僅限于緩解癥狀，不能長期維持心臟功能,，不能促進(jìn)受損心肌組織的再生和修復(fù);這最終導(dǎo)致大量患者出現(xiàn)慢性心衰,。因此，開發(fā)新的治療方法對(duì)急性心肌梗死后心肌組織再生和修復(fù)具有重要意義,。

缺血損傷的病理生理反應(yīng)主要包括三個(gè)不同但重疊的過程,，即炎癥、增殖和重塑,。心肌缺血可引起心肌細(xì)胞損傷;如果缺血持續(xù)時(shí)間延長，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡,，觸發(fā)釋放強(qiáng)效的促炎信號(hào),，引起細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解和正常細(xì)胞功能障礙。受損心肌分泌損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)來招募炎癥細(xì)胞群,，介導(dǎo)缺血后連續(xù)階段的重塑,。受損細(xì)胞過表達(dá)核因子κB (NF-κB)依賴的細(xì)胞因子和趨化因子，并招募中性粒細(xì)胞進(jìn)入梗死心肌組織,。中性粒細(xì)胞通過分泌具有趨化特性的顆粒蛋白來促進(jìn)單核細(xì)胞的募集,。梗死心肌組織中招募的單核細(xì)胞和駐留的巨噬細(xì)胞分化為M1巨噬細(xì)胞，以消除壞死細(xì)胞并觸發(fā)炎癥反應(yīng),。在增殖期,，炎癥反應(yīng)逐漸被抑制。M2巨噬細(xì)胞在心肌巨噬細(xì)胞群中占多數(shù),，導(dǎo)致生長因子的產(chǎn)生,，從而激活血管生成。同時(shí),，許多常駐的成纖維細(xì)胞遷移到受損的心肌組織,，在那里轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞合成ECM，促進(jìn)心肌修復(fù),。心肌壁壓升高伴ECM合成增加,，提示發(fā)生了有益的“修復(fù)”纖維化。隨后,，膠原纖維形成,，取代壞死細(xì)胞，成熟的膠原纖維增加疤痕的抗拉強(qiáng)度,。各種金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑分泌和修飾ECM,，導(dǎo)致疤痕重塑,。任何對(duì)這些病理生理過程的障礙都可能阻礙心肌修復(fù)。2021年的一篇綜述提出了炎癥對(duì)包括組織修復(fù)和再生和恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)在內(nèi)的全身免疫的重要性,，強(qiáng)調(diào)失調(diào)的炎癥反應(yīng)對(duì)組織修復(fù)的損害作用,，以及最新的組織再生生物材料療法。因此,，迫切需要對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行空間調(diào)節(jié),，以減少白細(xì)胞數(shù)量和急性炎癥，防止炎癥因子向非梗死區(qū)擴(kuò)散,。

最近對(duì)AMI病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)的進(jìn)展,，促進(jìn)了可以縮小梗死面積的藥物的開發(fā)。在過去的幾十年里,，人們進(jìn)行了廣泛的研究,，以確定潛在的藥物干預(yù)來改善AMI后的炎癥反應(yīng)。雖然大多數(shù)靶向治療的臨床前研究顯示了良好的結(jié)果,，但這些治療策略中許多未能減少梗死面積或改善AMI后的臨床結(jié)局,。這些藥物通常有局限性，如半衰期短,、生物利用度低和嚴(yán)重的不良反應(yīng),。使用納米粒子(NPs)來傳遞治療分子是克服這些局限性的一種很有前途的策略。與常規(guī)靜脈制劑相比,，納米藥物通過簡單的修飾提高了藥代動(dòng)力學(xué),，降低了全身毒性，提高了靶向性,。AMI后心血管通透性增加，NPs可通過類似于“增強(qiáng)滲透/留存”(EPR)的機(jī)制到達(dá)心臟組織,，并在靜脈注射后有效停留在損傷部位,。同時(shí)，納米載體可以保護(hù)包裹在NPs中的藥物分子在循環(huán)系統(tǒng)中不被降解,，從而改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性,。雖然可能發(fā)生EPR效應(yīng)，但心臟內(nèi)NPs濃度仍相對(duì)較低,。在靜脈注射后,，大量NPs往往被困在肝、腎等代謝器官中,，從而增加了對(duì)這些器官的毒性,。副作用的風(fēng)險(xiǎn)和持續(xù)給藥的需要進(jìn)一步增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,，靶向,、高度控制和緩釋治療對(duì)于減少急性心肌梗死后的炎癥反應(yīng)和梗死面積至關(guān)重要,。

為了克服這些限制并實(shí)現(xiàn)有效的治療效果，由具有ecm樣結(jié)構(gòu)和粘彈性的3D聚合物網(wǎng)絡(luò)組成的水凝膠可以用作定位和傳遞藥物分子的理想基質(zhì),。[28-30]隨著材料技術(shù)的進(jìn)步,，大量由合成或天然聚合物組成的水凝膠被開發(fā)為傳遞各種信號(hào)分子的載體。通過結(jié)合藥物或納米修復(fù),，可預(yù)先設(shè)計(jì)的水凝膠可以容易地植入或直接注射到靶部位,，實(shí)現(xiàn)局部控制藥物釋放，從而避免靜脈給藥引起的全身副作用,。這些生物材料的臨床前和臨床研究取得了顯著進(jìn)展,，為AMI的有效治療策略的制定做出了貢獻(xiàn)。

本文綜述了各種生物材料平臺(tái),，特別是水凝膠材料,，作為抗炎策略在AMI治療中的應(yīng)用。首先,，簡述長期炎癥對(duì)AMI的影響及影響炎癥的因素,。然后，我們將詳細(xì)討論以水凝膠為基礎(chǔ)的注射型抗炎治療策略,。最后,，指出了急性心肌梗死慢性炎癥治療中存在的問題和發(fā)展趨勢。本文對(duì)近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)和分析,，對(duì)該領(lǐng)域的研究人員具有一定的參考價(jià)值,。

3.5可注射的水凝膠，用于氣體輸送,，增強(qiáng)抗炎活性

內(nèi)源性生成的氣體信號(hào)分子參與各種疾病的病理過程,，在廣泛的生物應(yīng)用中是不可替代的。醫(yī)用氣體,，特別是三種氣體信號(hào)分子,，一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氫(H2S),，已被證明對(duì)細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用,。NO可能是最廣為人知的關(guān)鍵氣體信號(hào)分子，可減少超氧化物的產(chǎn)生,，消除炎癥,，提高線粒體能量的產(chǎn)生。CO是另一種在許多方面與NO功能相似的氣體輸送劑,。H2S參與調(diào)節(jié)許多系統(tǒng)和器官的生理功能,。H2也被認(rèn)為是一種氣體信號(hào)分子，其生理和治療效果與NO,、CO和H2S相似,。本文重點(diǎn)綜述了NO,、H2S、CO和H2在缺血性心肌病中的生理意義以及抗炎藥控釋的生物材料平臺(tái),。

圖 可注射水凝膠輸氣以減輕急性心肌梗死后炎癥,。a)用于加載質(zhì)粒DNA-eNOs、NPs和ADSCs治療AMI的導(dǎo)電可注射水凝膠示意圖,。b,c)體外和體內(nèi)NO釋放,。d)H2S釋放水凝膠用于心臟修復(fù)示意圖。e) H2S體外和體內(nèi)釋放譜,。

氫分子是最輕的氣體和最小的分子,，它是有效的和無毒的。最初,，它經(jīng)常用于深海潛水,，以防止減壓病。此后,，越來越多的研究表明H2在治療許多活性氧/氮(ROS/RNS)相關(guān)疾病方面具有廣泛的潛力,。2007年的一項(xiàng)研究表明，臨床可行劑量的H2顯著降低培養(yǎng)細(xì)胞中的羥基自由基,，并提供神經(jīng)治療益處,。因此，H2可能是一種理想的抗氧化劑,。H2除具有抗氧化作用外,，還發(fā)揮著有益的作用，通過減少炎癥反應(yīng),，調(diào)節(jié)信號(hào)通路,，達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的。H2在許多病理?xiàng)l件下的保護(hù)作用已被研究,，如心臟纖維化,、肝損傷、神經(jīng)元疾病和糖尿病,。最常用的H2處理方法是吸入含氫空氣(HCA)、飲用富氫水(HRW)和注射富氫生理溶液(HRS),。吸入HCA可能更適合緩解急性氧化應(yīng)激狀態(tài),。與動(dòng)脈相比，飲用HRW可使心房中H2濃度增加10倍,。在大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型中,，在缺血開始及再灌注后60 min內(nèi)吸入2% H2，可減少梗死面積,，改善心功能,。此外,，腹腔注射HRS可通過其抗氧化和抗炎活性進(jìn)一步減少心臟損傷。然而,，宏觀管理無法精確控制H2向患病區(qū)域的傳遞,。因此，我們推測H2在病灶部位的可控高效釋放將大大提高H2的治療效果,。何前軍等合成了一個(gè)30 nm的Pd納米晶體,，并將大量的氫加入其中并穩(wěn)定形成了Pd氫化物。鈀納米晶體的氫化增強(qiáng)了近紅外吸收,，這使得光聲成像(PAI)引導(dǎo)的生物還原氫釋放和光熱治療成為可能,。在這項(xiàng)工作中，氫熱療法不僅發(fā)揮協(xié)同抗癌作用,，而且保護(hù)正常細(xì)胞免受光熱療法引起的高溫?fù)p傷,。氫也被用來減少缺血性心肌病造成的損害。Zheng等人報(bào)道了微氣泡(H2- mb)加載H2,，構(gòu)建超聲可見H2傳遞系統(tǒng),。H2- mb能有效釋放H2，減少缺血再灌注大鼠心肌梗死面積和心肌細(xì)胞凋亡,。

氫思語認(rèn)為,，由于過去并沒有通過水凝膠體內(nèi)輸送氫氣的研究論文，開展相關(guān)研究就顯得比較有新意,。當(dāng)然結(jié)合介入治療技術(shù),，這種局部進(jìn)行材料輸送的方法也存在潛在應(yīng)用價(jià)值。因此有必要開展相關(guān)研究,。當(dāng)然不僅是心肌梗塞,，腦梗死、皮膚疾病和關(guān)節(jié)炎等局灶性疾病損傷,，也具有同樣的研究價(jià)值,。