《Brain Tumor Research and Treatment》2022年4月刊載[10(2):83-93.]韓國昌原Sungkyunkwan University School of Medicine的Young Zoon Kim , Chae-Yong Kim , Do Hoon Lim 撰寫的《KSNO、NCCN和EANO膠質(zhì)瘤實(shí)用指南的概述,。The Overview of Practical Guidelines for Gliomas by KSNO, NCCN, and EANO》（doi: 10.14791/btrt.2022.0001.）,。

在韓國相對(duì)較小的一部分，膠質(zhì)瘤已經(jīng)被組織學(xué)診斷為第三大最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)原發(fā)性腫瘤,。盡管膠質(zhì)瘤非常罕見,，但與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相比，由于其多變的各種分子特征,，疾病實(shí)體非常動(dòng)態(tài),。由于各個(gè)國家的社會(huì)醫(yī)療環(huán)境不同，管理膠質(zhì)瘤患者的做法尚未在全球范圍內(nèi)確立為一個(gè)精確的標(biāo)準(zhǔn)指南,。韓國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)( The Korean Society for Neuro-Oncology ,，KSNO)于2019年發(fā)布了成人膠質(zhì)瘤管理指南，國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)( the National Comprehensive Cancer Network,，NCCN)和歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)(European Association of Neuro-Oncology,，EANO)分別于2021年9月和3月發(fā)布了指南。然而,，這些指南在實(shí)踐中有幾個(gè)不同的建議,，包括組織管理、手術(shù)切除后的輔助治療和復(fù)發(fā)/進(jìn)展性膠質(zhì)瘤的挽救性治療,。目前,，KSNO指南工作組正在準(zhǔn)備成人膠質(zhì)瘤管理指南的更新版本。本文對(duì)其共性進(jìn)行了驗(yàn)證,，并對(duì)不同之處進(jìn)行了分析,。因此,，本綜述有望為建立新的神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療KSNO指南提供有益的信息和高質(zhì)量的證據(jù)。

引言

膠質(zhì)瘤是美國最常見的原發(fā)性腦實(shí)質(zhì)性腫瘤,。在韓國相對(duì)較小的一部分地區(qū),，這種腫瘤在組織學(xué)上被診斷為第三大常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的原發(fā)腫瘤。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的新分類,，1級(jí)膠質(zhì)瘤包括1)彌漫星形細(xì)胞瘤(MYB-或MYBL1改變)和2)年輕個(gè)體多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤,。2級(jí)和3級(jí)膠質(zhì)瘤包括:1)星形細(xì)胞瘤(異檸檬酸脫氫酶[IDH   ]-突變),，2)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(IDH   -突變,，1p/19q編碼缺失)，3)多形性黃色星形細(xì)胞瘤,。4級(jí)膠質(zhì)瘤包括1)星形細(xì)胞瘤(IDH    -突變),，2)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(IDH   -野生型)，3)彌漫性半球膠質(zhì)瘤(H3G34 -突變)[According to the new World Health Organization (WHO) classification of CNS tumors in 2021 [3], grade 1 gliomas include 1) diffuse astrocytoma (MYB- or MYBL1-altered) and 2) polymorphous low-grade neuroepithelial tumors in young individuals. Grade 2 and 3 gliomas include 1) astrocytoma (isocitrate dehydrogenase [IDH   ]-mutant), 2) oligodendroglioma (IDH   -mutant and 1p/19q-codeleted), and 3) pleomorphic xanthoastrocytoma. Grade 4 gliomas include  1) astrocytoma (IDH   -mutant), 2) glioblastoma (IDH   -wildtype), and 3) diffuse hemispheric glioma (H3G34-mutant). ],。盡管在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中膠質(zhì)瘤很少見,，但與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相比，由于其分子特征的多樣性,，其發(fā)病實(shí)體非常動(dòng)態(tài),。由于分子遺傳信息的發(fā)展，膠質(zhì)瘤的分類經(jīng)常發(fā)生改變,。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子和遺傳學(xué)診斷方法的快速發(fā)展,，最新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類在2016年正式發(fā)布，作為WHO第4版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的修訂版,，沒有完全建立具體的診斷過程(recent WHO classification of CNS tumors was officially published in 2016 as a revised version of the 4th edition of the WHO classification of CNS tumors without full establishment of a concrete diagnostic process because of the rapid advancement of molecular and genetic approaches to diagnose gliomas. ),。此后，為確保在WHO正式更新之前將這一信息更快地整合到臨床實(shí)踐中,，建立了CNS腫瘤分類的分子和實(shí)用方法告知聯(lián)盟(the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy (cIMPACT-NOW),，以加強(qiáng)對(duì)腦腫瘤分子發(fā)病機(jī)制的了解。cIMPACT-NOW的目標(biāo)是促進(jìn)新的診斷相關(guān)數(shù)據(jù)的輸入和共識(shí)審查,，并確定如何將先進(jìn)的分子和遺傳信息實(shí)際地納入到未來的CNS腫瘤分類中,。盡管這些努力正在進(jìn)行中，但由于各個(gè)國家的社會(huì)-醫(yī)療環(huán)境不同,，還沒有在全球范圍內(nèi)建立起管理膠質(zhì)瘤患者的實(shí)踐精確的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議,。

在韓國，2018年2月,，韓國神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)(KSNO)任命了一個(gè)工作組,，以建立腦腫瘤患者管理指南。工作組于2019年4月發(fā)布了成人膠質(zhì)瘤患者的KSNO指南,，并于2019年10月發(fā)布了2級(jí)和3級(jí)膠質(zhì)瘤患者的KSNO指南,。這些指南是在韓國獨(dú)特的醫(yī)療環(huán)境下優(yōu)化的,。雖然KSNO指南主要以國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)(EANO)指南為基礎(chǔ)，并根據(jù)韓國的獨(dú)特背景進(jìn)行了修改和修訂,，但仍有一些地方存在差異,。

在這篇綜述中，我們將對(duì)KSNO,、NCCN和EANO治療膠質(zhì)瘤的單純指南進(jìn)行分析和比較,。因此，這篇綜述有望為更新神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的KSNO指南提供幫助和信息,。

診斷

KSNO指南建議,，如果可行，當(dāng)放射影像學(xué)特征提示為膠質(zhì)瘤時(shí),，應(yīng)采用多學(xué)科治療方案,。磁共振對(duì)比增強(qiáng)成像(MRI)被認(rèn)為是診斷膠質(zhì)瘤必不可少的成像工具。為了獲得足夠的組織病理學(xué)診斷,，神經(jīng)外科干預(yù),，即使是立體定向活檢，是必須的,。為了實(shí)現(xiàn)最大程度的安全切除,，推薦使用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或MRI,、術(shù)中超聲檢查,、術(shù)中測(cè)繪技術(shù)和5-氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid，ALA)熒光引導(dǎo),。組織病理學(xué)診斷應(yīng)正式依據(jù)2016年WHO CNS腫瘤分級(jí),。對(duì)于膠質(zhì)瘤的檢查，1p/19q檢測(cè)共缺失（codeletion of 1p/19q testing）,、IDH   1和IDH   2突變檢測(cè)（IDH   1 and IDH   2 mutation tests）是膠質(zhì)瘤的分子診斷和組織病理學(xué)特征所必需的[,。需要檢測(cè)O⁶ -甲基鳥嘌呤- DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化來預(yù)測(cè)所有級(jí)別的膠質(zhì)瘤，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[6]的治療反應(yīng),。對(duì)2級(jí)膠質(zhì)瘤的檢查也需要ATP依賴性解旋酶(ATRX)突變檢測(cè),。如果腫瘤是IDH   野生型，強(qiáng)烈建議進(jìn)行以下分子檢測(cè):1)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)擴(kuò)增,，2)7號(hào)染色體獲得和10號(hào)染色體全減組合,，3)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子突變[If the tumor has IDH   -wildtype, the following molecular tests are strongly recommended: 1) epidermal growth factor receptor (EGFR) amplification, 2) combinedwhole chromosome 7 gain and whole chromosome 10 loss,and 3) telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutation.]。如果組織病理學(xué)診斷為WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤,，具有上述膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子特征的患者應(yīng)根據(jù)WHO 4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤指南進(jìn)行治療,。

在診斷過程方面，NCCN指南與KSNO指南相似。手術(shù)切除的原則包括:使用術(shù)中顯微鏡下以最小的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行大體全切除術(shù),、無框架立體定向圖像引導(dǎo),、術(shù)前功能性MRI和/或彌散張量圖像纖維追蹤、清醒開顱術(shù),、運(yùn)動(dòng)和/或語言映射,、術(shù)中MRI、使用5-ALA術(shù)中熒光引導(dǎo)[The principles of surgical resection include gross total resection with minimal surgical morbidity using an intraoperative microscope, frameless stereotactic image guidance, preoperative functional MRI and/or diffusion tensor image fiber tracking, awake craniotomy, motor and/or speech mapping, intraoperative MRI, and intraoperative fluorescence-guided surgery with 5-ALA],。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)檢查和分類,，CNS腫瘤的組織學(xué)亞組建議遵循WHO的CNS腫瘤分類，并應(yīng)考慮到組織學(xué)解釋某些方面所固有的主觀性質(zhì),。此外,，NCCN指南指出，分子/遺傳特征不能取代標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)評(píng)估,，但可以作為一種補(bǔ)充方法,，提供額外的診斷和預(yù)后信息,，這通常會(huì)增強(qiáng)治療選擇,。在分析方法方面，全基因組CpG甲基化模式分析可以是有效的分類腦腫瘤,，包括那些組織學(xué)特征模棱兩可的腫瘤的方法,。根據(jù)KSNO指南，還強(qiáng)調(diào)低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征,，與典型的WHO 4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有相似的臨床結(jié)果,，對(duì)4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可采用標(biāo)準(zhǔn)治療。此外,，NCCN小組鼓勵(lì)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行分子檢測(cè),，如果檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因突變，如BRAF 600E活化突變或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶(NTRK)融合,，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中使用靶向治療可能是合理的,，并且/或者因?yàn)槠湎鄬?duì)于傳統(tǒng)治療的難治性狀態(tài)。以下分子標(biāo)志物被神經(jīng)病理學(xué)家推薦用于對(duì)膠質(zhì)瘤的定性和/或神經(jīng)腫瘤學(xué)家指導(dǎo)治療決策:IDH   1和IDH   2突變,、1p和19q共缺失,、MGMT啟動(dòng)子甲基化、ATRX突變,、TERT啟動(dòng)子突變,、H3F2A突變和BRAF突變。

EANO指南建議,，對(duì)膠質(zhì)瘤患者的治療決策應(yīng)基于組織診斷,，包括評(píng)估與診斷相關(guān)的分子標(biāo)志物;因此，先期手術(shù)通常具有診斷和治療的目的,。為了避免由于不充分的活檢取樣而導(dǎo)致的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和不良結(jié)果,，EANO指南指出,，對(duì)膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)管理應(yīng)在大規(guī)模的專科中心進(jìn)行,，在這些中心中,，人數(shù)眾多的患者被轉(zhuǎn)診給專科神經(jīng)外科醫(yī)生,，而不是單純神經(jīng)外科醫(yī)生的手術(shù)實(shí)踐,。

EANO指南比KSNO和NCCN更具體地說明了組織診斷的重要性;如果可能，對(duì)一些腫瘤組織應(yīng)低溫保存,，以進(jìn)行需要高質(zhì)量DNA和RNA樣本的分子評(píng)估,。與KSNO和NCCN指南相同，診斷過程應(yīng)遵循2016年WHO分類和后續(xù)cIMPACT-NOW建議,，因?yàn)橐韵路肿由飿?biāo)志物是成人膠質(zhì)瘤分類的核心:IDH   突變,、1p/19q共缺失、組蛋白H3K27M突變,、組蛋白H3.3 G34R/V突變,、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增,、7號(hào)染色體獲得合并 10號(hào)染色體丟失(+7/-0標(biāo)記),、9p21 CDKN2A和CDKN2B基因位點(diǎn)純合缺失(CDKN2A/B純合缺失)。因此,，膠質(zhì)瘤的分類需要結(jié)合腫瘤的組織學(xué)分型和分級(jí),，以及分子標(biāo)志物的分析。

EANO的其他建議如下:1)在對(duì)彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷評(píng)估中,，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行IDH   1 R132H突變蛋白和ATRX核表達(dá)的免疫組化;2)如果IDH   1 R132H免疫組化陰性,，所有WHO 2級(jí)和3級(jí)彌漫性星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和<55歲患者的所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都應(yīng)進(jìn)行IDH   1密碼子132和IDH   2密碼子172的測(cè)序。根據(jù)WHO分類進(jìn)行綜合診斷并指導(dǎo)治療決定;3)所有保留ATRX核表達(dá)的IDH突變型膠質(zhì)瘤均應(yīng)檢測(cè)1p/19q共缺失狀態(tài);4)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,，特別是在老年或體弱患者中,，應(yīng)確定MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，以幫助決策是否使用替莫唑胺;5) IDH-突變星形細(xì)胞瘤中應(yīng)探索CDKN2A/B純合缺失;6)缺乏微血管增生和壞死的IDH-野生型彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)檢測(cè)7號(hào)染色體獲得合并10號(hào)染色體丟失(+7/- 10標(biāo)記),、EGFR擴(kuò)增和TERT啟動(dòng)子突變,，作為WHO 4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征，以診斷IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;7)累及中線的彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)評(píng)估H3K27M狀態(tài);8)在IDH-野生型彌漫性膠質(zhì)瘤中可能存在BRAF V600突變,。

KSNO和NCCN指南通常推薦以下組織學(xué)和分子遺傳學(xué)研究作為診斷和分級(jí)膠質(zhì)瘤的必要步驟:1) 1 p / 19 共丟失檢測(cè),2)IDH 突變檢測(cè),3)ATRX突變檢測(cè),和4)管理啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)(表1),。

對(duì)于確定,治療策略，分子遺傳分析還建議如下:1)TERT啟動(dòng)子突變,2)表皮生長(zhǎng)因子受體擴(kuò)增,3)7號(hào)染色體獲得和10號(hào)染色體丟失,。

NCCN考慮以下分子遺傳學(xué)研究作為臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步靶向治療的靶點(diǎn):1)NTRK基因融合,，2)BRAF V600E, 3)雷帕霉素突變的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)，4)甲基乙基酮突變。

EANO建議對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷和分級(jí)進(jìn)行詳細(xì)的分子遺傳學(xué)分析,，如IDH   突變?cè)囼?yàn),、ATRX突變?cè)囼?yàn)、1p/19共缺失試驗(yàn),、TERT啟動(dòng)子突變,、EGFR擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得和10號(hào)染色體丟失,、H3.3 G34R/V(表1),。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的輔助治療

KSNO指南對(duì)于方案的應(yīng)用，根據(jù)年齡(≤70歲vs. >70歲)和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)量表(KPS,， <60 vs.≥60)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行分級(jí),。對(duì)于年齡≤70歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)良好(KPS≥60或東部腫瘤協(xié)作組[Eastern Cooperative Oncology Group ,，ECOG]表現(xiàn)評(píng)分≤2),，可考慮在替莫唑胺同步放化療后再進(jìn)行輔助替莫唑胺化療(Stupp’s protocol)，或單純進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)腦部放療,。然而,，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS <60或ECOG表現(xiàn)評(píng)分≥3)，可以考慮大分割腦放療(首選)±同步或輔助替莫唑胺,、單用替莫唑胺(III級(jí))或支持治療,。

相反,，對(duì)于年齡>70歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)良好(KPS≥60或ECOG表現(xiàn)評(píng)分≤2)，應(yīng)考慮以下治療方案:大分割腦放療+同步和輔助替莫唑胺,，替莫唑胺同步放化療后輔助替莫唑胺化療,，或單純大分割腦放療。如果患者表現(xiàn)狀態(tài)不佳(KPS <60或ECOG表現(xiàn)得分≥3),，應(yīng)考慮以下治療方案:單純大分割腦放療,，如果存在甲基化MGMT啟動(dòng)子(III級(jí))則用替莫唑胺化療，或采用支持性治療,。對(duì)于表現(xiàn)較差的患者或老年人,，大分割加速療程是合理的，目標(biāo)是在2 -3周內(nèi)完成治療,。

同樣,，NCCN指南對(duì)該方案的應(yīng)用根據(jù)年齡(≤70歲vs.>70歲)和KPS (<60 vs.≥60)對(duì)惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行分類，并考慮了MGMT啟動(dòng)子在70歲患者中的甲基化狀態(tài),，表現(xiàn)良好,。NCCN指南優(yōu)先建議所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者參加符合條件的臨床試驗(yàn)。在性能狀態(tài)良好(KPS 60)和甲基化MGMT啟動(dòng)子的≤70歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，先用替莫唑胺同步放化療,，再用輔助替莫唑胺化療,，交變電場(chǎng)治療或標(biāo)準(zhǔn)腦放療+替莫唑胺和輔助洛莫司汀同時(shí)進(jìn)行?？紤]使用替莫唑胺化療,。其中，如果患者無甲基化MGMT啟動(dòng)子,，表現(xiàn)狀態(tài)良好(KPS≥60),，可考慮先用替莫唑胺同步放化療，再用替莫唑胺輔助化療±交變電場(chǎng)治療,，或單純使用標(biāo)準(zhǔn)腦部放療,。此外，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS <60),，應(yīng)優(yōu)先考慮大分割RT同時(shí)或輔助替莫唑胺,。

EANO指南推薦Stupp方案作為年齡<70歲，且KPS >70的IDH    -野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn),。他們還建議在確定不被認(rèn)為是Stupp方案候選人的老年患者(年齡>65-70歲)的治療方案時(shí)考慮MGMT啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài),，如下:1) MGMT啟動(dòng)子-非甲基化腫瘤患者接受放療(40 Gy,每次分割 2.67 Gy);2)MGMT啟動(dòng)子-甲基化腫瘤患者接受替莫唑胺(temozolomide)放化療或替莫唑胺。EANO指南提示替莫唑胺可能只在MGMT啟動(dòng)子甲基化腫瘤患者中有活性,，而它在MGMT啟動(dòng)子非甲基化腫瘤患者中的活性可能是邊緣性的,。值得注意的是，EANO指南推薦替莫唑胺放化療(5460 Gy, 1.8-2.0 Gy)用于WHO 4級(jí)IDH   突變星形細(xì)胞瘤(cIMPACT - NOW,，以前為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,，IDH   突變，WHO 4級(jí))的潛在治療方案,，不需同時(shí)使用替莫唑胺,。

KSNO和NCCN指南中年齡至少70歲的老年患者的標(biāo)準(zhǔn)相同。然而,，EANO指南將65至70歲的老年人納入了老年患者的分類,。因此，對(duì)于老年并沒有一個(gè)具體的定義,。許多調(diào)查人員報(bào)告的數(shù)據(jù)是基于>70歲的年齡,。雖然KSNO工作組對(duì)年齡(>70歲)有統(tǒng)一的共識(shí)，但一項(xiàng)全球范圍的多中心回顧性研究可以幫助確定具有預(yù)后轉(zhuǎn)折點(diǎn)的有意義的年齡,。原則上,，NCCN和EANO指南根據(jù)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)推薦了不同的策略。然而,無論患者管理啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)良好的性能狀態(tài),KSNO指南與使用Stupp方案的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相同(表2),。原因之一是,韓國政府醫(yī)療保險(xiǎn)不包括交變電場(chǎng)療法（alternating electric field therapy）,。

KSNO指南與NCCN和EANO指南的另一個(gè)不同之處在于對(duì)臨床試驗(yàn)的考慮力度;在西方國家,，臨床試驗(yàn)的登記是優(yōu)先考慮的。由于文化和商業(yè)的原因,，韓國的醫(yī)療環(huán)境不像西方國家那么活躍,。為了克服韓國的這些限制，神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)的合作是必要的,。

3級(jí)膠質(zhì)瘤的輔助治療

WHO 3級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤,，IDH 突變(表3)

KSNO指南推薦以下治療IDH 突變的間變性星形細(xì)胞瘤的方法:標(biāo)準(zhǔn)腦部放療伴輔助替莫唑胺化療，標(biāo)準(zhǔn)腦部放療伴同步輔助替莫唑胺化療,，標(biāo)準(zhǔn)腦部放療+新輔助或輔助PCV(甲基芐肼+洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿)聯(lián)合化療,，或單純標(biāo)準(zhǔn)腦放療。

NCCN指南沒有根據(jù)IDH  突變來區(qū)分治療策略,，而是根據(jù)病情推薦不同的治療策略,。對(duì)于KPS≥60患者，推薦以下治療方案為首選方案:1)標(biāo)準(zhǔn)放療再行輔助替莫唑胺化療;2)標(biāo)準(zhǔn)放療伴替莫唑胺同步+輔助化療(12周期),。然而,，對(duì)于KPS <60的患者，無首選方案;因此,，可以考慮單純使用替莫唑胺化療,。

EANO指南建議對(duì)WHO 3級(jí)IDH  突變間變性星形細(xì)胞瘤患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放療(54-60 Gy, 1.8-2.0 Gy)，然后進(jìn)行替莫唑胺化療或PCV化療,，因?yàn)橥竭M(jìn)行替莫唑胺放化療的作用仍不確定,。

WHO 3級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤，IDH -野生型(表4)

KSNO指南對(duì)WHO分級(jí)4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH  野生型的治療推薦相同的指南,，因?yàn)榇蠖鄶?shù)間變星形細(xì)胞瘤(IDH  突變的遺傳特征除外)通常具有相似的臨床和病理行為,。

NCCN指南對(duì)所有WHO分級(jí)的間變性星形細(xì)胞瘤推薦相同的方案，無論IDH  突變的狀態(tài)如何,。

EANO指南推薦標(biāo)準(zhǔn)放療(54-60 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)或根據(jù)MGMT啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)使用替莫唑胺同步放化療

WHO 3級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤,，NOS(表5)

KSNO指南對(duì)WHO 4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和WHO 3級(jí)間變星形細(xì)胞瘤(NOS)的治療提供了相同的建議，因?yàn)榇蠖鄶?shù)間變星形細(xì)胞瘤(除了IDH  突變的遺傳特征)通常具有相似的臨床和病理行為,。

NCCN指南對(duì)所有WHO分級(jí)的間變性星形細(xì)胞瘤推薦相同的方案，無論IDH  突變的狀態(tài)如何,。與KSNO指南不同,，EANO指南對(duì)于WHO 3級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤(NOS)與有IDH -突變的WHO 3級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤的指南相同:標(biāo)準(zhǔn)放療(54- 60 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)，然后是替莫唑胺化療或PCV化療,。這種差異可能源于歐洲和韓國在使用分子遺傳分析方面的差異,。

WHO 3級(jí)間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH  突變,，1p19q共確失,，間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,，NOS(表6)

KSNO指南推薦以下治療間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方案，包括IDH  突變型和1p19q共缺失以及沒有分子檢測(cè)結(jié)果的治療方案:1)標(biāo)準(zhǔn)腦部放療+新輔助或輔助PCV化療,，2)標(biāo)準(zhǔn)腦部放療+同時(shí)輔助替莫唑胺化療,，或3)單純標(biāo)準(zhǔn)腦部放療。雖然證據(jù)不足,，但KSNO工作組已達(dá)成共識(shí)(盡管不統(tǒng)一),，對(duì)于任何WHO 3級(jí)膠質(zhì)瘤，對(duì)于表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS≦60)的患者,，應(yīng)考慮標(biāo)準(zhǔn)的腦放療而不加輔助化療,。

NCCN指南推薦標(biāo)準(zhǔn)放療和輔助或新輔助PCV化療為首選方案，也可考慮以下治療:1)標(biāo)準(zhǔn)放療伴同步和輔助替莫唑胺化療,，2)標(biāo)準(zhǔn)放療伴輔助替莫唑胺化療,。與KSNO指南類似，NCCN指南還建議對(duì)于任何WHO 3級(jí)膠質(zhì)瘤,，對(duì)于表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS≤60)的患者,，應(yīng)考慮標(biāo)準(zhǔn)腦部放療(大分割[首選]或標(biāo)準(zhǔn))而不加輔助化療。

EANO指南考慮對(duì)年輕患者(<40歲),，特別是無CDKN2A/B純合子缺失的患者,，，雖然只有在完全切除后且無神經(jīng)功能缺損的情況下,，在完全切除術(shù)后采取觀察等待策略,。或者,，放療(54-60 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)后,，推薦PCV化療。EANO指南不推薦替莫唑胺化療作為WHO 3級(jí)間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,、IDH  突變,、1p19q基因的治療選擇，但認(rèn)為年齡和殘余腫瘤是決定治療策略的更重要因素(表6),。

輔助治療2級(jí)膠質(zhì)瘤

WHO2級(jí)彌漫星形細(xì)胞瘤的輔助治療,，IDH-野生型（表7）

KSNO指南推薦彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH-野生型患者,，以下治療方式:1)標(biāo)準(zhǔn)腦部放療和輔助替莫唑胺化療(level III),，2)標(biāo)準(zhǔn)腦部放療，或3)觀察,。然而,，如果彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH-野生型,，患者多了一個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征,，他們應(yīng)該按照膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方案治療,。如前所述，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征為EGFR擴(kuò)增,、7號(hào)染色體全增和10號(hào)染色體全減組合,、TERT啟動(dòng)子突變。

NCCN指南認(rèn)為WHO 2級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤,，IDH-野生型,，與WHO 3級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤在臨床環(huán)境中相同。因此,，同樣的指南適用于WHO2級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤,，IDH-野生型。對(duì)于KPS ≥60的患者,，推薦以下治療方案為首選方案:1)標(biāo)準(zhǔn)放療再行替莫唑胺輔助化療,，2)標(biāo)準(zhǔn)放療伴替莫唑胺同步+輔助化療(12周期)。然而,，對(duì)于KPS <60的患者沒有首選方案,，可以考慮單純使用替莫唑胺化療。

EANO指南考慮了彌漫星形細(xì)胞瘤的以下治療策略,，IDH-野生型:1)等待和觀察,，2)放療(50-54 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)，3)放療后再行PCV化療或聯(lián)合(由MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)決定的)替莫唑胺放化療,。然而,，本指南指出，彌漫性星形細(xì)胞瘤,，IDH野生型 ,，是一個(gè)異質(zhì)性的腫瘤組，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)其分子特征進(jìn)行識(shí)別,，以區(qū)分具有野生型IDH 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子特征的惡性腫瘤和惰性腫瘤(例如,，對(duì)應(yīng)于兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤)。

WHO 2級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤(IDH 突變)和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(IDH 突變,，1p/19q共缺失)(表8)

KSNO和NCCN指南將年齡大于40歲及未行腫瘤全切除的患者列為高危組,，年齡小于40歲及已行腫瘤全切除的患者列為低危組。根據(jù)KSNO指南,，高危組患者應(yīng)優(yōu)先考慮輔助治療:1)標(biāo)準(zhǔn)放療和輔助PCV化療,，或2)替莫唑胺伴輔助替莫唑胺同步化療，或3)標(biāo)準(zhǔn)放療伴輔助替莫唑胺化療,。根據(jù)KSNO指南，低危組患者應(yīng)考慮以下輔助治療:1)觀察并定期隨訪,，或2)單純標(biāo)準(zhǔn)放療,，或3)單純PCV輔助化療,。

NCCN指南對(duì)高危人群推薦以下治療方法:1)標(biāo)準(zhǔn)放療伴PCV輔助化療，2)標(biāo)準(zhǔn)放療伴替莫唑胺輔助化療,，3)標(biāo)準(zhǔn)放療伴同步輔助替莫唑胺化療,。此外，NCCN指南對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)組推薦了以下策略:納入臨床試驗(yàn)或觀察,。NCCN指南還指出,，腫瘤大小和神經(jīng)功能障礙可被視為WHO分級(jí)2級(jí)膠質(zhì)瘤的其他危險(xiǎn)因素。

EANO指南建議等待和觀察或放射治療(54-50 Gy,，每次分割1.8 - 2.0 Gy),，其次是PCV化療(或使用替莫唑胺同步放化療)彌漫性星形細(xì)胞瘤(IDH -突變)和等待和觀察或放射治療(54-50 Gy，每次分割1.8 - 2.0 Gy),，再行PCV化療治療少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(IDH -突變,1p19q編碼缺失,，NOS)。

復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的挽救性治療

KSNO指南建議在完成替莫唑胺同步放化療后的前3個(gè)月內(nèi),，在MRI上區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的真實(shí)復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展,。這些指南指出，下列影像學(xué)表現(xiàn)可提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā):1)盡管類固醇激素劑量穩(wěn)定或增加,，但病灶強(qiáng)化增加25%或更多;2)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)圖像和T2加權(quán)圖像中的病灶顯著加化,，而非其他非腫瘤原因;3)任何新病灶。此外,，如果同時(shí)發(fā)生臨床惡化(不是由于其他非腫瘤原因,，也不是由于類固醇激素減少)，必須強(qiáng)烈提示有真實(shí)的進(jìn)展,。當(dāng)任何級(jí)別的膠質(zhì)瘤(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)的臨床和放射影像學(xué)特征提示進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí),，如果可行，總是建議手術(shù)切除,。

KSNO指南推薦了以下治療方案:1)全身化療(單純貝伐珠單抗,、貝伐珠單抗加伊立替康、低劑量的每日替莫唑胺,、洛莫司汀或卡莫司汀,、PCV或甲基芐肼加洛莫司汀)和/或2)再程照射(特別是如果前一次放療后間隔時(shí)間較長(zhǎng)和/或?qū)η耙淮畏暖熡辛己梅磻?yīng))，和/或如果患者表現(xiàn)不佳,，支持性治療,。標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療治療的療效，如輔助替莫唑胺化療治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,，是次優(yōu)的挽救目的,。因此，對(duì)于符合條件的患者,，我們非常鼓勵(lì)進(jìn)行臨床試驗(yàn),。

NCCN指南優(yōu)先推薦符合條件的患者參加臨床試驗(yàn),。如果不符合條件，可采用全身治療,，如貝伐單抗(單純或與卡莫司汀,、洛莫司汀或替莫唑胺聯(lián)合)、替莫唑胺化療,、洛莫司汀或卡莫司汀,、PCV化療和瑞戈非尼（regorafenib）;再程照射;交變電場(chǎng)治療;姑息治療/最佳支持性治療也被考慮在內(nèi)。如果出現(xiàn)對(duì)首選方案或其他推薦方案的失效或不耐受,，也可以考慮依托泊苷或基于鉑劑（etoposide or platinum-based）的方案,。

EANO指南建議根據(jù)既往治療、年齡,、KPS,、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和疾病進(jìn)展模式選擇治療模式。第二次手術(shù)是有癥狀的不早于第一次手術(shù)后6個(gè)月診斷有局限的復(fù)發(fā)患者的選擇,。疾病進(jìn)展患者的主要全身治療方案包括亞硝基脲,、替莫唑胺再激發(fā)治療和貝伐珠單抗(取決于可得性)。貝伐珠單抗未獲歐盟批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,，雖然在其他國家,，基于兩項(xiàng)無對(duì)照II期試驗(yàn)中約30%的客觀緩解率，貝伐珠單抗已獲批準(zhǔn)用于這一適應(yīng)證,。如有條件,，應(yīng)考慮招募進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。

三個(gè)指南間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但NCCN指南中的交變電場(chǎng)治療未納入KSNO和EANO指南,。KSNO和NCCN指南中主要推薦使用貝伐珠單抗進(jìn)行靶向治療，但EANO指南中不推薦使用貝伐珠單抗,，因?yàn)槠溆糜趶?fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已被歐盟否決,。三個(gè)指南對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的共同建議是患者要參加臨床試驗(yàn)(表9)。

總結(jié)與未來發(fā)展方向

在術(shù)前腦部影像學(xué)檢查方面,，三個(gè)指南間無顯著差異,。通常推薦應(yīng)用包括T2加權(quán)、t2加權(quán)FLAIR序列和釓對(duì)比劑前后的3D T1加權(quán)序列腦MRI,，作為檢測(cè)膠質(zhì)瘤的診斷金標(biāo)準(zhǔn),。對(duì)于不能進(jìn)行磁共振成像的患者，通?？紤]進(jìn)行腦部CT掃描(平掃或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)),。磁共振(MR)波譜、磁共振灌注成像和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT不是常規(guī)建議，但在臨床實(shí)踐中對(duì)于特殊情況是必要的,，例如鑒別真實(shí)進(jìn)展和假性進(jìn)展,。

膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的一般原則是:合適時(shí)大體全切除術(shù),，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低,，診斷準(zhǔn)確。決定手術(shù)切除時(shí)應(yīng)考慮以下因素:年齡;表現(xiàn)狀態(tài);手術(shù)治療降低腫塊占位效應(yīng)的可行性以及可切除性,，包括病變的數(shù)目,，病變的位置，復(fù)發(fā)患者自上次手術(shù)以來的時(shí)間,，以及新發(fā)與復(fù)發(fā)的腫瘤,。

所有指南都建議根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類對(duì)單個(gè)膠質(zhì)瘤進(jìn)行組織病理學(xué)診斷和分類。NCCN指南對(duì)膠質(zhì)瘤的分類比其他指南更簡(jiǎn)單,，EANO指南比KSNO和NCCN指南應(yīng)用cIMPACT-NOW推薦的分類更詳細(xì),。最終，這些膠質(zhì)瘤的不同組織病理學(xué)和分子遺傳學(xué)診斷應(yīng)基于在全球范圍內(nèi)應(yīng)用的2021年更新版的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類,。

針對(duì)個(gè)體膠質(zhì)瘤的輔助治療模式,，根據(jù)各個(gè)國家不同的社會(huì)醫(yī)療環(huán)境，建議采用各種優(yōu)化方案,。EANO指南建立在以證據(jù)為基礎(chǔ)的過程上,，例如詳細(xì)的系統(tǒng)綜述和制定指南的科學(xué)系統(tǒng)。然而,，三個(gè)指南的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度并不相同,，盡管它們有相同的規(guī)程。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)(SNO)于2021年12月13日發(fā)布的關(guān)于成人彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的最新指南提出了與三個(gè)指南有若干不同的建議,。例如,，2021年ASCO- SNO指南建議對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(IDH 突變和1p19q編碼缺失)患者推遲初始治療，直到出現(xiàn)放射影像學(xué)進(jìn)展或癥狀進(jìn)展,。造成這種差異的主要原因是由于該病的罕見性,，缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)。因此,，NCCN和EANO指南強(qiáng)調(diào)患者在診斷膠質(zhì)瘤后立即參加臨床試驗(yàn),。

在KSNO指南工作組于2019年發(fā)布成人膠質(zhì)瘤(WHO2級(jí)和3級(jí)膠質(zhì)瘤)指南之后，正在進(jìn)行更新指南的準(zhǔn)備工作,。2021年底,，工作組開始激活KSNO多學(xué)科委員會(huì)，以更新準(zhǔn)則,。預(yù)計(jì)KSNO多學(xué)科委員會(huì)特定疾病小組委員會(huì)的許多執(zhí)行成員將參加新的KSNO準(zhǔn)則工作組,。對(duì)于這個(gè)更新的版本，國家癌癥中心將提供超過500萬美元的國家基金。在指南的更新版本中,，一個(gè)更詳細(xì)的循證系統(tǒng)對(duì)于應(yīng)用到實(shí)際治療領(lǐng)域至關(guān)重要,。新的KSNO指南有必要更系統(tǒng)地建立建議的科學(xué)證據(jù)質(zhì)量和力度。