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【文章來源】臨床內科雜志,2020,37(6):397-402. 【作者】郭蕾 江凌玲 陳瑋琪 王伊龍 【作者單位】100070 北京,首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心 國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心 【基金項目】國家自然科學基金資助項目(81825007、81901177);科技部'十三五'國家重點研發(fā)計劃(2017YFC1307900);第三批國家'萬人計劃'科技創(chuàng)新領軍人才;中國科協(xié)青年人才托舉工程(2020QNRC001);北京市科技計劃項目(D171100003017001);北京市百千萬人才工程(2018A12);青年北京學者;北京高校卓越青年科學家計劃項目(BJJWZYJH01201910025030);首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院青年基金項目(2018-YQN-1);首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院苗圃項目(2020MP01) 【關鍵詞】遺傳性腦小血管病; 診斷; 治療 腦小血管病(CSVD)是由各種原因引起腦內小動脈,、微動脈,、毛細血管、微靜脈和小靜脈受累所導致的臨床,、影像和病理綜合征[1],占卒中病因的20%、癡呆病因的45%[2-3],是一種與年齡相關的常見疾病,。隨著分子遺傳學的發(fā)展,多種引起CSVD的致病基因被發(fā)現(xiàn),CSVD繼而被粗略地分為散發(fā)性和遺傳性CSVD,其中遺傳性CSVD約占5%[4],。與散發(fā)性CSVD相比,遺傳性CSVD在基因特點、臨床分類,、影像學和病理學表現(xiàn)方面不完全相同,因此在診療方面也有區(qū)別,。然而,除Fabry病(FD)外,目前尚無針對遺傳性CSVD的有效臨床治療手段。本文結合國內外指南及相關文獻,對目前研究較多的遺傳性CSVD進行綜述,概述其近年診療方面的研究進展,。 根據(jù)累及小血管病因及病理改變,CSVD被分為6大類,其中與遺傳相關的兩類為遺傳性腦淀粉樣血管病(CAA)和其他除外CAA的遺傳性CSVD[如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL),、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(CARASIL)、伴卒中和白質腦病的組織蛋白酶A相關性動脈病(CARASAL),、FD,、視網(wǎng)膜血管病變伴白質腦病和多系統(tǒng)損害(RVCL-S)及COL4A1/2相關CSVD等[1],。不同遺傳性CSVD在病理改變、累及的小血管結構及病理生理機制方面表現(xiàn)出不同的特征(表1),。但是,數(shù)項經(jīng)典遺傳性CSVD的研究表明,神經(jīng)血管單元完整性破壞(包括細胞外基質紊亂)是致病的主要途徑[5],。 
1.CADASILCADASIL是NOTCH3基因(Chr19p13.12)突變導致的常染色體顯性遺傳性腦小動脈病,是最常見的一種遺傳性CSVD。NOTCH3基因編碼跨膜受體蛋白主要在血管平滑肌細胞和周細胞上表達[6],。CADASIL患者可觀察到受累小血管平滑肌細胞萎縮和變性[7],臨床上表現(xiàn)為先兆偏頭痛,、復發(fā)性卒中、精神癥狀及認知功能下降等,。60%～85%的患者出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死;60%出現(xiàn)以執(zhí)行功能受損為主的認知功能下降,并隨年齡增長和卒中的反復發(fā)作而惡化[8],最終進展為殘疾和癡呆,。CADASIL患者的典型影像學表現(xiàn)見圖1。
CADASIL的致病突變集中在NOTCH3蛋白類表皮生長因子重復序列(EGFR)區(qū)域,主要引起半胱氨酸殘基數(shù)量不均[9],。突變基因檢測具有近乎100%的特異性和敏感性,為診斷金標準,。電鏡觀察血管平滑肌細胞周圍顆粒狀嗜鋨物質(GOM)沉積及NOTCH3蛋白免疫組化染色亦具有較高特異性和敏感性[10-11]。最新診療共識提出,NOTCH3突變檢測為CADASIL的確診依據(jù);當基因檢測顯示臨床意義未明突變時,皮膚活檢可作為診斷手段;對于不明原因的皮質下梗死,、廣泛對稱性白質病變和基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死,且伴先兆偏頭痛,、復發(fā)性缺血性卒中或癡呆家族史者,應懷疑CADASIL[12-13]。
CADASIL尚無特異性治療方法,目前主要給予對癥治療,。偏頭痛治療可遵循常規(guī)臨床指南,。利培酮、丙戊酸鈉等對精神癥狀可能有治療作用[14],。對于伴有認知障礙的患者,多奈哌齊可能對其執(zhí)行功能有改善作用[15],。吸煙、高血壓等傳統(tǒng)血管危險因素與CADASIL卒中和偏頭痛風險增加有關[16-17],可建議患者戒煙及控制血壓,。對于小血管急性缺血性卒中患者不應給予溶栓治療,除非并發(fā)大動脈梗阻[12],。短期阿托伐他汀治療未能改善CADASIL腦血流[18],因此對于膽固醇正常者不推薦應用他汀類藥物[12]。隨著機制研究的深入,有學者提出通過外顯子跳躍去除突變的EGFR區(qū)域,以消除突變NOTCH3的累積及一系列負性級聯(lián)反應[19],。此外,研究發(fā)現(xiàn)干細胞因子和粒細胞集落刺激因子可改善CADASIL小鼠的認知功能[20],干細胞治療可能成為CADASIL最有前景的治療手段之一,。 2.CARASILCARASIL是由絲氨酸蛋白酶(HTRA1)基因(Chr10q26.3)純合突變所致。HTRA1純合突變可引起轉化生長因子(TGF)-β信號通路異常,導致常染色體隱性遺傳性CSVD[21];而HTRA1雜合突變則導致常染色體顯性CSVD[22],。尸檢發(fā)現(xiàn),CARASIL患者腦和脊髓小血管出現(xiàn)內膜增生,、玻璃樣變性、管腔變窄等小動脈硬化表現(xiàn)[23],?；颊呖杀憩F(xiàn)為早發(fā)性脫發(fā)、嚴重腰背痛,、進行性加重的癡呆和步態(tài)障礙,部分患者亦出現(xiàn)復發(fā)性腔隙性卒中,、情緒異常、假性球麻痹,、脊椎病等,平均病程20～30 年[24],。CARASIL患者的典型影像學表現(xiàn)見圖2,。
電鏡下CARASIL患者腦標本中病變血管幾乎未觀察到GOM存在[23]。其他器官的小血管病變與腦血管相比更為輕微且無特征性改變[25],因此皮膚或肌肉活檢無法診斷,。CARASIL診斷主要依靠基因檢測,其檢出率＞95%[21],。CARASIL診斷要點與CADASIL相似:HTRA1純合突變?yōu)榇_診依據(jù);對于不明原因反復發(fā)作的腔隙性卒中伴嚴重WMHs的病例,尤其與早發(fā)性脫發(fā)、腰痛或脊椎病相關者,應懷疑CARASIL[12-13],。 CARASIL目前無特效治療方法,。對于腦微出血患者,臨床常給予抗血小板聚集和降壓治療,但無充足證據(jù)支持其療效[12]。步態(tài)障礙可進行物理康復訓練,有助于改善協(xié)調困難,。痙攣狀態(tài)可考慮應用巴氯芬,、替托尼定等藥物[26]。情緒障礙和脊椎病的治療遵循?？茦藴手委?。血管危險因素會加重CADASIL病情,亦可能對其他單基因遺傳性CSVD有類似作用,因此建議患者戒煙及控制血壓?；趯Πl(fā)病機制的研究,增強HTRA1或降低TGF-β活性等針對性治療策略被提出,用于其他疾病如馬凡綜合征的TGF-β信號通路抑制劑也被考慮用于CARASIL治療[24],。 3.CARASALCARASAL是CTSA基因(Chr20q13.12)突變引起的常染色體顯性遺傳病。CTSA基因編碼組織蛋白酶A,突變可影響其活性從而減少內皮素-1裂解,導致血管收縮及腦組織缺氧,表現(xiàn)出白質病變和頑固性高血壓[27],。CARASAL的常見發(fā)病年齡為30～40歲,患者可表現(xiàn)為頑固性高血壓,、卒中、認知功能減退三聯(lián)征,亦可出現(xiàn)發(fā)作性頭痛,、步態(tài)異常,、肌肉痙攣等。MRI檢查結果表現(xiàn)為類似散發(fā)性CSVD的特征,以室旁和深部白質,、基底核,、丘腦、腦干等處信號改變?yōu)橹?微出血,、腔隙并不常見[27-28],。 CARASAL應綜合臨床表現(xiàn)、影像學檢查和CTSA基因檢測進行診斷,。對于有卒中家族史,、認知障礙、頑固性高血壓表現(xiàn)及不明原因的廣泛幕上或幕下白質和灰質高信號的CSVD患者,應懷疑CARASAL,。目前,CARASAL尚無特效治療方法,可對患者出現(xiàn)的認知障礙、肌肉痙攣,、偏頭痛等予以對癥處理,對于頑固性高血壓進行監(jiān)測及規(guī)范治療[29],。 4.FDFD是α半乳糖苷酶A(GLA)基因(ChrXq22.1)突變導致的X連鎖代謝疾病,GLA突變引起鞘脂類球藻神經(jīng)酰胺(Gb3)及其去乙酰化衍生物(lyso-Gb3)在血管內皮細胞和平滑肌細胞,、腎臟,、心臟,、背根神經(jīng)節(jié)積累[30]。與女性雜合突變患者相比,男性表型更重且發(fā)病更早,可在兒童期起病,。經(jīng)典型FD可出現(xiàn)嚴重肢端感覺異常,、血管角化瘤、角膜營養(yǎng)不良,、腎功能不全,、左心室肥大、卒中等[30],卒中常在20～50歲發(fā)病,86.8%為缺血性卒中[31],。FD患者影像學表現(xiàn)的典型影像學表現(xiàn)見圖3,。
GLA突變檢測是診斷FD的金標準,且有助于疾病表型確立及家系分析[32]。男性患者亦可通過檢測血漿,、白細胞中α-GLA活性診斷[33],但30%的女性患者酶活性可正常[34],因此女性不能據(jù)此診斷FD,。電鏡下足細胞、腎小管上皮細胞,、心肌細胞,、血管內皮細胞和平滑肌細胞等胞質內充滿嗜鋨髓樣小體為FD特征性病理表現(xiàn)[33],有助于FD診斷。此外,lyso-Gb3,、hsTNT等生物標志物可能有助于FD的診斷和分期[35],。 與其他遺傳性CSVD不同,酶替代療法(ERT)通過體外合成α-GLA替代體內缺陷酶可特異性治療FD。多項臨床研究結果顯示,阿加糖酶可緩解FD癥狀,改善受累器官功能及減少并發(fā)癥[36-37],且盡早開始ERT獲益更大[36,38],。酶增強治療也是特效治療方法,分子伴侶如米加司他可與突變的GLA結合,穩(wěn)定其正常折疊結構,增強FD患者的酶活性,改善腎臟等器官功能[39],。最新診療共識提出,FD不是系統(tǒng)性溶栓的禁忌證;血栓切除術可用于大腦動脈近端閉塞者;FD患者首次發(fā)生腦血管事件后應接受抗栓治療[32]。對于各器官損害應給予對癥治療,如應用卡馬西平,、苯妥英等緩解肢體疼痛[40];應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)減輕蛋白尿,嚴重者進行腎移植[32],。此外,第二代ERT、底物還原治療,、基于mRNA和基因等新的治療方法也在研究中[41],。 5.RVCL-SRVCL-S是多器官系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳病,由TREX1基因(Chr3p21.3-21.2)雜合突變引起。RVCL-S的主要特征為視網(wǎng)膜和腦微血管病變,常在30～50歲發(fā)病,可表現(xiàn)出視力下降和視野缺損,、偏癱,、偏頭痛、認知障礙,、精神障礙,、癲癇、肝腎功能異常,、高血壓,、貧血、雷諾現(xiàn)象等。影像學呈現(xiàn)顱內腫瘤樣病變,WMHs伴或者不伴結節(jié)樣強化,、白質鈣化等[42],。RVCL-S患者的典型影像學表現(xiàn)見圖4。 
RVCL-S可通過TREX1突變檢測診斷,致病突變檢出率＞99%[43],。對于有視覺障礙,、神經(jīng)功能損傷和相應影像表現(xiàn)且有家族史者應懷疑RCVL-S。此外,血管性血友病因子(vWF)抗原,、vWF前肽和血管緊張素II(AngII)可作為疾病早期生物標志物[44],。 RVCL-S尚無特異性治療方法。視網(wǎng)膜血管病變可進行激光治療;黃斑水腫可應用貝伐珠單抗治療;對于高血壓,、偏頭痛,、癲癇、貧血,、消化道出血等給予相應的?？浦委?/span>[43]。糖皮質激素可能減輕病灶周圍的炎癥及水腫[45],但目前尚無充足證據(jù)支持免疫抑制治療的療效,。 6.COL4A1/2相關CSVDCOL4A1/2基因位于Chr13q34,編碼IV型膠原α-1和2鏈,參與構成包括腦小血管在內的血管基底膜COL4A1/2基因突變可導致膠原鏈沉積,、基底膜缺陷和內質網(wǎng)應激[46]?；颊呖杀憩F(xiàn)出卒中,、腦微出血、白質腦病,、顱內動脈瘤,、癲癇、肌肉痙攣,、腎臟和眼部異常等廣泛多變的表型[47-48],。出血性卒中約是缺血性卒中的2倍,腦出血在嬰兒、兒童和成人中均可出現(xiàn),且與活動,、創(chuàng)傷和抗凝治療有關[12,49],。 COL4A1/2相關CSVD的診斷應基于臨床表型、家族史及遺傳學檢測,。當患者出現(xiàn)不明原因的深部腦出血,、WMHs、腦穿通畸形,伴視網(wǎng)膜血管迂曲擴張,、早期白內障,、眼前節(jié)異常、嬰兒偏癱,、顱內動脈瘤,、肌肉痙攣,、血尿、腎功能不全,、腎或肝囊腫家族史,或出現(xiàn)早發(fā)性腦橋梗死時,應懷疑由COL4A1/2突變引起[12]。 對于COL4A1/2相關CSVD的管理,最新診療共識不推薦靜脈溶栓,、抗血小板聚集或抗凝治療;應避免時間長,、強度高或有頭部外傷風險的體育運動;COL4A1/2突變的胎兒分娩時應考慮剖腹產(chǎn)[12]。除促進突變COL4A降解外,減少突變蛋白胞內累積也可成為COL4A相關CSVD的治療靶點,。研究發(fā)現(xiàn)4-苯基丁酸鈉(4PBA)可減少胞內突變COL4A累積,緩解內質網(wǎng)應激[46],降低腦出血的發(fā)生風險[50],。 遺傳因素是CSVD少見的病因之一,遺傳性CSVD臨床上常表現(xiàn)為多系統(tǒng)疾病,其癥狀、體征,、影像學表現(xiàn)及實驗室檢查等與散發(fā)性CSVD有所區(qū)別,。臨床醫(yī)生應加強對遺傳性CSVD的認識,關注發(fā)病年齡早、有家族史,、典型臨床和影像學表現(xiàn)的腦小血管病患者,對于疑診患者進行分子遺傳學或其他檢測以明確或排除遺傳性CVSD的診斷,并給予相應治療,。參考文獻 (請在框內滑動瀏覽) [1]Pantoni L.Cerebral small vessel disease:From pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol,2010,9(7):689-701.[2]Gorelick PB,Scuteri A,Black SE,et al. 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