腦血管病是常見的重大的疾病之一，也是神經(jīng)病學(xué)中最常見的疾病之一,，其致死,、致殘率高。在致死性疾病中排第二或第三位,。腦血管病的危險(xiǎn)因素包括：高齡,、高血壓、高脂血癥,、糖尿病,、吸煙、酗酒,、體重指數(shù)增加,、缺血性心肌病、心衰,、房顫等,。人群中絕大多數(shù)個(gè)體具有一種或幾種危險(xiǎn)因素，但在他們的一生中并未患腦血管??；而大約有50％的腦血管病患者卻沒有上述傳統(tǒng)的腦血管病危險(xiǎn)因素，說明腦血管病的發(fā)生還與其他因素有關(guān),，如遺傳因素等,。而腦血管病的危險(xiǎn)因素，如高血壓,、高脂血癥,、糖尿病、肥胖等也具有遺傳性,。

　  大量的研究資料表明黑人的卒中危險(xiǎn)因素比白人多,，卒中發(fā)病率和死亡率也高于白人，黑人卒中主要以腦出血為主,，而白人主要以腦梗塞為主,；腦血管病還有家族聚集現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)具有SAH,、腦出血家族史的人更易發(fā)生卒中(不論出血或是梗死),，將一些危險(xiǎn)因素去除后分析,，SAH仍然與是否具有該病的家族史明顯相關(guān)，說明該病具有明顯的遺傳因素,；卒中具有遺傳易感性的最有力證據(jù)來自對雙生子的研究,，研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙生子發(fā)生卒中的一致率為17.17％,，而異卵雙生子中僅為3.16％，即同卵雙生子卒中發(fā)生的一致率約為異卵雙生子的5倍,，且在已報(bào)道病例中,，卒中的發(fā)病年齡均小于50歲，每一對雙生子的發(fā)病年齡也比較接近,，年齡相差范圍在2～8歲之間,。

　  遺傳因素所導(dǎo)致的疾病可分為基因病、染色體病,、線粒體病,。基因病又分為單基因病和多基因?。簡位虿≈皇芤粚χ骰虻挠绊懚l(fā)病,，符合孟德爾定律；多基因病則是多個(gè)基因的聯(lián)合效應(yīng),，每一對基因的作用是微小的,，基因之間的關(guān)系是共顯的，易受環(huán)境因素的影響,。本文將從腦血管病單基因遺傳腦血管病,、多基因遺傳腦血管病這2個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1  單基因遺傳腦血管病

1.1 缺血性腦血管病

　  1.1.1 Marfan 綜合征(Marfan syndrome, MFS)

　  MFS是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病,，發(fā)病率約為1/5000～1/10000, 25～30％患者為散發(fā)病例,。MFS為不完全外顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)多樣化,，每個(gè)家系都有自己的獨(dú)特的基因突變,，同一突變的臨床表現(xiàn)型也存在差別，臨床表現(xiàn)主要涉及心血管,、骨骼和眼等系統(tǒng),，次要涉及肺、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等^[1],。

　  在心血管系統(tǒng)方面,，主動(dòng)脈根部及升主動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張導(dǎo)致主動(dòng)脈功能不全及主動(dòng)脈夾層是MFS患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，二尖瓣脫垂及主動(dòng)脈返流也是MFS患者常見的臨床表現(xiàn),；骨骼系統(tǒng)上的臨床表現(xiàn)主要包括細(xì)長指趾(蜘蛛腳樣指趾),、脊柱側(cè)凸,、胸壁畸形(漏斗胸或雞胸)、身材高,、韌帶松弛,、異常關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)、骸臼前突,；眼部的主要表現(xiàn)為晶狀體異位,、高度近視和視網(wǎng)膜剝離。肺部表現(xiàn)為肺尖部位肺大泡破裂引起的自發(fā)性氣胸,；皮膚表現(xiàn)為不能解釋的牽拉標(biāo)志和切口痛,；中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為腦卒中、腰骸部的硬脊膜擴(kuò)張(CT或MRI)等 ^[1],。

　  90％的家系病人是由原纖維蛋白-1基因（FBN-1）突變引起的^[2],，FBN1基因（MIM #154700，15q21. 1 ）突變較多的區(qū)域是Exon 13, Exon26和Exon 27^[3],。此外,，轉(zhuǎn)化生長因子β受體基因（TGFβR）突變也可引起MFS，在部分MFS患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有TGFβR1基因（MIM *190181,，9q22）,、TGFβR2基因（MIM +190182，3p22）的突變,，這兩種基因突變則與家族性胸主動(dòng)脈瘤與夾層 (Thoracic AorticAneurysms and Dissections, TADD) 和動(dòng)脈瘤綜合癥 (Loeys-Dietz aortic aneurysm syndrome, LDAS) 有關(guān)^[4],。

　  1.1.2 伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病 (cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)

　  CADASIL是一組以早期發(fā)作的腔隙性梗塞,、皮層下癡呆,、精神紊亂和偏頭痛為特征的遺傳性腦血管病?；颊咧心昶鸩?具有家族遺傳性,臨床表現(xiàn)以缺血性卒中發(fā)作,、皮質(zhì)下癡呆、有先兆型偏頭痛發(fā)作和精神異常為主要特征,。CADASIL的自然病程多為30歲出現(xiàn)有先兆型偏頭痛發(fā)作, 10年后出現(xiàn)首次卒中, 20～30年后出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆,病程多為20～30年^[5],，平均死亡年齡為60歲^[6]。

　  CADASIL的致病基因?yàn)?i>Notch3 (MIM #125310),，定位于19p13.2～p13.1,，目前已報(bào)道了多于500個(gè)家系中的至少150種突變類型。Notch3的表達(dá)主要在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi),，對血管平滑肌的分化,、增殖和發(fā)育成熟起到關(guān)鍵作用， Notch3主要的突變類型包括錯(cuò)義突變,、缺失突變和RNA剪切缺陷,，所有的突變均可導(dǎo)致EGF-like 重復(fù)序列內(nèi)產(chǎn)生奇數(shù)個(gè)半胱氨酸殘基,，因此就打破了原有的正常的二硫鍵的形成，這樣可能改變了蛋白的構(gòu)象,，干擾了受體-配體之間的相互作用,，或者突變導(dǎo)致了不成對的半胱氨酸的殘基，從而導(dǎo)致同型二聚體或異型二聚體在血管平滑肌細(xì)胞的堆積, 最終導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞發(fā)育異常,。Notch3的N末端是突變的好發(fā)部位^[7~9],。

　  患者M(jìn)RI的特點(diǎn)為腦室周圍、深部白質(zhì)和基節(jié)區(qū)T2加權(quán)像異常高信號(hào),多為點(diǎn)狀,也可融合片狀,。異常信號(hào)可分布于各個(gè)腦葉,幕上病變較下病變多見,但幕下病變也并不少見,。Chabriat等對7個(gè)CADASIL家系的148個(gè)成其中45例臨床診斷為CADASIL)進(jìn)行了Notch3因檢測和MRI檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)基因檢測證實(shí)在Notch3基因突變的45例臨床診斷患者和19臨床前期患者基底節(jié)和皮質(zhì)下白質(zhì)MRI T2加權(quán)存在異常高信號(hào),而未攜帶Notch3致病突變的個(gè)未見異常,提示MRI改變與Notch3突變相關(guān),。由許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如多發(fā)性硬化和線粒體肌病等均可存在與CADASIL患者相似的MRI表現(xiàn)，因此僅根據(jù)MRI并不能確診CADASIL^[10,11],。

　  在尸檢病例中,肉眼觀察可見腦室周圍,、皮質(zhì)下白質(zhì)疏松,基底節(jié)區(qū)、背側(cè)丘腦和腦干(特別是橋腦)多個(gè)小的深部腔隙性梗死以及壞死后留下的囊腔,。腦白質(zhì)中的小囊腔分布廣泛,，可融合，并可見腦室明顯擴(kuò)大,。組織學(xué)檢查可見彌漫性髓鞘脫失,、軸突缺失、大腦半球白質(zhì)蒼白,、細(xì)胞外間隙增大,、空腔形成、與慢性缺血相吻合的中度膠質(zhì)細(xì)胞增生,但皮質(zhì)下U型纖維未受累^[12],。多數(shù)研究認(rèn)為, CADASIL患者存在廣泛的深穿支動(dòng)脈病變,動(dòng)脈損傷累及整個(gè)血管樹,。動(dòng)脈損傷既不是動(dòng)脈粥樣硬化,也不是淀粉樣變性,而以血管平滑肌退變?yōu)橹饕卣鳌Ｑ芯孔C實(shí),，在腦實(shí)質(zhì)受損和臨床癥狀出現(xiàn)之前就已存在血管平滑肌退變 ^[13],。動(dòng)物模型中，可見Notch3突變后小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞減少,，胚胎期的小鼠模型發(fā)現(xiàn)野生型Notch3小鼠動(dòng)脈血管構(gòu)建完整,，而Notch3突變后小鼠模型動(dòng)脈血管構(gòu)建能力消失。CADASIL家系成員的腦部深穿支動(dòng)脈中多有嗜鋨顆粒( granular osmiophilic ma2terial, GOM)的沉積,。GOM在周圍皮膚中的沉積證實(shí)CADASIL為全身性疾病, GOM包括大量電子致密物,，大小不一，由10～15 nm的顆粒組成,。GOM沉積無任何選擇性,，大多位于血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)折面,，也存在于毛細(xì)血管周細(xì)胞的基底膜中。近年來的研究提示,，GOM一般存在于內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密的組織,如骨骼肌中,。目前肌肉和皮膚活檢發(fā)現(xiàn)GOM是診斷CADASIL的敏感方法，尤其有助于與其他臨床,、MRI表現(xiàn)酷似CADASIL的疾病相鑒別,。但是, GOM的生物化學(xué)特性和來源尚不清楚^[14]。

　  1.1.3 伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,，CARASIL，or Maeda syndrome）

　  CARASIL的主要臨床表現(xiàn)為：缺血性腦卒中,，錐體系及錐體外系征（+）,，假性球麻痹等。并常伴發(fā)椎間盤疾病,、脊柱畸形和脫發(fā)等癥狀,，發(fā)病年齡通常為30-40歲，平均病程6-7年^[15],，其致病基因尚未定位及克隆,。因其臨床表現(xiàn)酷似CADASIL，而遺傳類型為常染色體隱性遺傳,，故名^[16],。

　  影像學(xué)表現(xiàn)：MRI可見腦白質(zhì)彌漫性高信號(hào)灶及丘腦,、基底核,、腦干等處的小型聚集狀病灶^[15],。

　  病理切片可見動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞顯著減少、小動(dòng)脈呈玻璃樣變而非淀粉樣變,；小動(dòng)脈硬化多發(fā)生于腦白質(zhì)及基底核,，腦干少見^[17]。與CADASIL相比,，無GOM的沉積,，依據(jù)遺傳形式及皮膚活檢可資鑒別。

　  1.1.4 遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病伴隨視網(wǎng)膜病,、腎病和卒中 (Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke, HERNS)

　  　　　HERNS是一組累及全身血管的常染色體顯性遺傳性血管病,，臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管病變、進(jìn)行性視力下降,，腎病如腎功能不全和蛋白尿,，腦白質(zhì)病如反復(fù)腦卒中、癡呆、偏頭痛,、癇性發(fā)作等,，精神癥狀，雷諾現(xiàn)象等,；熒光血管造影可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管的病變,，頭部MRI可見多發(fā)皮質(zhì)下白質(zhì)病變，常累及額葉,。發(fā)病機(jī)制為毛細(xì)血管和小動(dòng)脈的完整性的破壞,，導(dǎo)致血管通透性增加，組織活檢可見血管基底膜顯著增厚,。

　  其致病基因MIM #192315定位于3p21.1-p21.3,，有趣的是，HERNS病與Aicardi-Goutières綜合征,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、家族性凍瘡樣狼瘡、視網(wǎng)膜血管病變,、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,、腦視網(wǎng)膜血管病變、遺傳性血管源性視網(wǎng)膜病變等疾病的致病基因均位于3p21,，且均可為TREX1 基因突變所致^[18]。

1.2 出血性腦血管病的遺傳學(xué)研究

　  出血性腦卒中的發(fā)病率在腦血管疾病中占第二位,，其中7％由蛛網(wǎng)膜下腔出血造成,，研究發(fā)現(xiàn)大部分的出血性腦卒中可能和遺傳基因的異常突變有關(guān)。

　  1.2.1 腦淀粉樣血管病( cerebral amyloid angiopathy, CAA)

　  CAA臨床上以癡呆,、精神癥狀,、反復(fù)和/或多發(fā)性腦葉出血為主特征，是血壓正常的老年人發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血( intracranial hemorrhage, ICH) 的主要原因,。其病理特點(diǎn)是β-淀粉樣物質(zhì)在大腦皮質(zhì)-皮質(zhì)下或者軟腦膜的中,、小血管的中膜或外膜沉積^[19]。CAA并發(fā)腦出血時(shí),，常見部位為皮質(zhì)或皮質(zhì)下,，頭顱CT顯示單發(fā)或多發(fā)腦葉出血，在枕葉,、顳后一頂枕或額葉皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)可見高密度血腫影像,，多數(shù)有繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血的征象。頭顱CT掃描特點(diǎn)是血腫位于表淺部位,，邊界不規(guī)則和周邊水腫,，有時(shí)也可見到環(huán)狀增強(qiáng)。頭顱MRI 還可顯示皮質(zhì)或皮質(zhì)下斑點(diǎn)狀出血灶,，出血灶邊緣不整,，可向白質(zhì)延伸,，血腫周圍的密度區(qū)較寬。利用梯度回聲(敏感度權(quán)重的)MRI,，它增強(qiáng)增強(qiáng)了亞急性及慢性血腫內(nèi)離子沉積的輸出信號(hào),，因?yàn)檠[內(nèi)含有的離子沉積將保持終身，所以信號(hào)的改變基本上是永久的,，這些技術(shù)使辨別多年之前發(fā)生的多發(fā)性腦葉出血成為可能,。梯度回聲MRI還可以幫助鑒別進(jìn)展性CAA 以及反復(fù)發(fā)作腦出血的高危人群?？杀鎰e新發(fā)的無癥狀性出血灶[20],。

　  CAA分為遺傳型和散發(fā)型，遺傳型CAA 很少見, 通常為常染色體顯性遺傳, 較散發(fā)型的臨床表現(xiàn)復(fù)雜, 發(fā)病年齡較小, 有的病例在21～30 歲時(shí)就出現(xiàn)癥狀,。遺傳性CAA大部分是由于淀粉樣前蛋白突變所致,，此外半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、早老素蛋白,、朊蛋白,、甲狀腺激素結(jié)合蛋白、凝溶膠蛋白等的突變也可導(dǎo)致本病,，臨床上可表現(xiàn)有痙攣性截癱,、錐體外系癥狀、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào),、視覺障礙等散發(fā)性CAA沒有的一些表型,；而散發(fā)型多見于老年人,一般發(fā)病在50歲以上，隨著年齡的增長其發(fā)病率和病情的嚴(yán)重程度也隨之增加,，90歲以上發(fā)病率在50％以上,。

　  CAA相關(guān)基因