《Nature Review, Disease Primers》2022年4月 21日在線發(fā)表德國(guó),、法國(guó),、荷蘭、美國(guó),、英國(guó)的Hermann L Müller, Maithé Tauber, Elizabeth A Lawson,等聯(lián)合撰寫(xiě)的綜述《下丘腦綜合征,。Hypothalamic syndrome 》（doi: 10.1038/s41572-022-00351-z. ）。

 下丘腦綜合征(HS)是一種由疾病相關(guān)和/或治療相關(guān)的下丘腦損傷引起的罕見(jiàn)疾病,，最常見(jiàn)的是罕見(jiàn)的非癌性鞍旁腫塊,，如顱咽管瘤、生殖細(xì)胞腫瘤,、膠質(zhì)瘤,、Rathke囊袋囊腫和朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。以及遺傳神經(jīng)發(fā)育綜合癥,，如Prader-Willi綜合征和視-隔（septo-optic）發(fā)育不良,。

HS的特征是頑固性體重增加，伴有嚴(yán)重的病態(tài)肥胖,、多重內(nèi)分泌異常和記憶障礙,、注意力缺陷和沖動(dòng)控制能力下降，以及心血管和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加,。目前還沒(méi)有治愈這種疾病的方法,，但一般肥胖的治療方法通常用于HS患者，包括手術(shù),、藥物治療和咨詢(xún),。然而，這些大多是無(wú)效的,，沒(méi)有專(zhuān)門(mén)批準(zhǔn)用于治療HS的藥物。HS的特殊挑戰(zhàn)在于,，該綜合征代表了不同疾病的不利影響,，HS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病因,、發(fā)病機(jī)制和治療還沒(méi)有完全明確,。

下丘腦綜合征的診斷、篩查和預(yù)防

下丘腦綜合征患兒可出現(xiàn)明顯的體重增加或肥胖,、垂體功能障礙,、尿崩癥,、體溫不穩(wěn)定和/或睡眠障礙（considerable weight gain or obesity, pituitary dysfunction, diabetes insipidus, temperature instability and/or sleeping disorders.）。此外,，下丘腦受損的兒童可能會(huì)有包括沖動(dòng)控制紊亂,、攻擊性和發(fā)作性憤怒，以及社交,、情緒和神經(jīng)認(rèn)知功能受損等特定的行為障礙,，（specific behavioural disorders with disrupted impulse control, aggressiveness and episodic rage, as well as impaired social, emotional and neurocognitive functioning.）?；加邪吧夏[瘤的兒童,，在尤其是在額下入路等神經(jīng)外科手術(shù)中，前額葉結(jié)構(gòu)的損傷可能會(huì)損害其社交能力,。

許多(但不是所有的)下丘腦受損的兒童會(huì)產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)酿囸I感,，與上述沖動(dòng)障礙相結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致對(duì)食物的渴望和暴飲暴食(the above- mentioned impulse disorders, can result in food cravings and overeating.),。對(duì)這種饑餓飽腹感的改變可以通過(guò)記錄歷史或使用食物日記來(lái)評(píng)估(This altered hunger–satiety can be assessed by history- taking or use of a food diary.),。

下丘腦受損的兒童也可能表現(xiàn)出睡眠障礙的癥狀，包括啟動(dòng)或維持睡眠的問(wèn)題,、比預(yù)期醒得早以及白天嗜睡(a sleep disturbance, including problems with initiating or maintaining sleep, waking up earlier than desired and increased daytime sleepiness),。患有病態(tài)肥胖的兒童有患阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnoea syndrome,OSAS)的風(fēng)險(xiǎn),，該綜合征伴有打鼾,、缺氧和白天嗜睡(snoring, hypoxia and daytime somnolence)。對(duì)患有鞍上腫瘤的兒童進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的睡眠檢查的重要性已被報(bào)道,。睡眠問(wèn)題可以通過(guò)病史調(diào)查得到很好的評(píng)估,。本文提出了一種診斷流程圖，以幫助診斷兒童鞍上腦腫瘤治療后的睡眠問(wèn)題,。

在所有出現(xiàn)此類(lèi)癥狀并懷疑有HS的兒童中,，需要通過(guò)顱腦MRI來(lái)確認(rèn)或排除鞍上區(qū)域的腫瘤或發(fā)育異常。如果腦部MRI未顯示異常,，基因分析可用于評(píng)估存在的遺傳性綜合征(如PWS[Prader-Willi綜合征])(表2),。在新生兒和嬰兒中，伴有或不伴有吸吮缺陷的嚴(yán)重肌張力過(guò)低足以促使對(duì)PWS進(jìn)行DNA檢測(cè)(in infants the presence of a severe hypotonia with or without sucking deficits is sufficient to prompt DNA testing for PWS),。過(guò)后,，早期出現(xiàn)肥胖、智力殘疾,、行為問(wèn)題,、身材矮小和性腺功能減退癥狀(男孩為隱睪癥)的兒童的DNA檢測(cè)表明為PWS[in children with early onset of obesity, intellectual disability, behavioural problems,short stature and symptoms of hypogonadism (cryptorchidism in boys)]。如果在腦部MRI上沒(méi)有異常,，也沒(méi)有基因診斷的快速起病的下丘腦肥胖,，必須考慮ROHHADNET綜合征,。

表2 |常用來(lái)診斷SOD、顱咽管瘤和PWS的基因檢測(cè),。

下丘腦綜合征的分級(jí)系統(tǒng)

存在的下丘腦綜合征（HS）及其嚴(yán)重程度可以通過(guò)臨床量表或放射影像學(xué)量表來(lái)衡量,。對(duì)于患有鞍上腫瘤的兒童，公認(rèn)的Muller放射影像學(xué)評(píng)分分成三個(gè)嚴(yán)重度級(jí)別:沒(méi)有下丘腦受累或病變(0級(jí));下丘腦受累或下丘腦前部病變,，但未累及乳頭體及其以上的下丘腦區(qū)(I級(jí));下丘腦受累或下丘腦前,、后區(qū)病變，即累及乳頭體及其以上的區(qū)域(II級(jí))[three grades of severity: no hypothalamic involvement or lesion (grade 0); hypothalamic involvement or lesion of the anterior hypothalamus that  does not involve the hypothalamic area of the mammillary bodies and beyond (grade I); and hypothalamic involvement or lesion of the anterior and posterior hypothalamic area, that is, involving the mammillary bodies and the area beyond (grade II).],。然而,，放射影像學(xué)上損害的嚴(yán)重程度并不總是與下丘腦損害的臨床分級(jí)或是否存在肥胖有關(guān)。

在對(duì)下丘腦功能障礙進(jìn)行臨床評(píng)分時(shí),，可以采用以下評(píng)分:I級(jí)(輕度),如果術(shù)后存在肥胖(BMI大于+2.0標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分(SDS)),，且在情感或行為上沒(méi)有其他指示下丘腦損傷的變化;II級(jí)(中度)，如果出現(xiàn)肥胖或體重增加,，以及明顯的攝食過(guò)量期或有相關(guān)的情感行為或記憶變化,；III級(jí)(嚴(yán)重)，如果存在極端體重增加和嚴(yán)重的攝食過(guò)量，以及其他臨床表現(xiàn)，如渴感受損,、憤怒行為或體溫調(diào)節(jié)、記憶和睡眠覺(jué)醒模式障礙[grade I (mild) if postoperative obesity (BMI more than +2.0 standard deviation score (SDS)) is present with no other change in affect or behaviour indicative of hypothalamic damage; grade II (moderate) if obesity or weight gain is present as well as an obvious period of hyperphagia or an associated change in affective behaviour or memory; grade III (severe) if extreme weight gain and severe hyperphagia are present, as well as other clinical manifestations, such as impaired thirst, rage behaviour, or thermoregulation, memory and sleep–wake pattern disturbances],。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，年齡為10 至 25歲的下丘腦肥胖患者,，MRI評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)體重增加以及對(duì)減重治療的反應(yīng),。在激素(胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑)治療后，較高位置的下丘腦損傷,，特別是乳頭體損傷與體重減輕有關(guān),。注意力缺陷的問(wèn)題也可能由于邊緣結(jié)構(gòu)或第三腦室受損害而發(fā)生。放療后智力可能受到阻礙,，這與輻射的劑量和腦部受照射體積有關(guān)（Attention-deficit problems may also occur owing to damage to limbic structures or the third ventricle.Intellectual ability may be hampered after radiotherapy and is related to the administered dose of radiation therapy and the irradiated volume of the brain）,。

識(shí)別下丘腦綜合征的根本原因

成像特點(diǎn):顱咽管瘤

大多數(shù)顱咽管瘤位于視交叉后，起源于灰結(jié)節(jié),，盡管有一些起源于垂體腺視交叉前（Most craniopharyngiomas are located retrochiasmatically and originate within the tuber cinereum, although some originate prechiasmatically in the pituitary gland.）,。顱咽管瘤(圖3 a, b)的大小差異很大，小的腫瘤,表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或小囊腫,大到巨大腫瘤,主要呈多分葉（multilobulated）囊腫,可延伸至第三腦室的上方或幕上和幕下的腦池的側(cè)面和后方,或大腦實(shí)質(zhì)(reach far superiorly in the third ventricle or laterally and posteriorly in the supratentorial and infratentorial cisterns or the brain parenchyma.),。與腫瘤大小無(wú)關(guān),，造釉質(zhì)型的影像特征證實(shí)了90%規(guī)律:90%的腫瘤位于鞍上,，90%有囊腫,，90%顯示囊壁和實(shí)性部分有增強(qiáng)強(qiáng)化,，90%沿囊壁呈蛋殼狀鈣化，實(shí)性部分呈爆米花狀鈣化（ Independent of tumour size, imag- ing characteristics of the adamantinomatous type confirm the 90% rule: 90% of tumours are present in a suprasellar location, 90% have cysts, 90% show contrast enhancement of the cyst wall and the solid part, and 90% have calcifications along the cyst wall in an eggshell shape and of the solid part in a popcorn-like pattern）,。囊腫在T2 -加權(quán)和T1 -加權(quán)成像上的信號(hào)強(qiáng)度可以不同,，這取決于囊內(nèi)液體的蛋白質(zhì)濃度或囊腫內(nèi)出血。周?chē)[是通過(guò)壓迫發(fā)生的(例如,，沿著下丘腦-視神經(jīng)束),，這不是特異性的，不應(yīng)被誤認(rèn)為浸潤(rùn),。乳頭狀型顱咽管瘤的典型表現(xiàn)為實(shí)性,、不均勻強(qiáng)化，無(wú)鈣化或囊腫,。

圖3 |下丘腦綜合征的神經(jīng)放射影像學(xué)表現(xiàn),。呈現(xiàn)的是選定的下丘腦病變的MRI掃描。典型的造釉質(zhì)型顱咽管瘤(Müller分級(jí)II級(jí))伴有乳頭體離散受壓縮和移位(a部分,，白色箭頭)和左側(cè)視束水腫(a部分,，黑色箭頭)。增強(qiáng)囊壁(b部分,，黑色箭頭)和實(shí)性部分(b部分,，白色箭頭)。視神經(jīng)下丘腦膠質(zhì)瘤,，垂體后葉持續(xù)明亮信號(hào)(c部分,，白色箭頭)，T2加權(quán)像(d部分,，黑色箭頭)明亮信號(hào),。混合生殖細(xì)胞瘤,，垂體后葉明亮信號(hào)消失(e部分,，白色箭頭)，實(shí)性部分增強(qiáng),，類(lèi)似視下丘腦膠質(zhì)瘤(f部分,，黑色箭頭)。視-隔（sepo - optic）發(fā)育不良,，額角交通呈盒狀(g部分,，星號(hào))，穹窿低(h部分,，白色箭頭),，視神經(jīng)發(fā)育不良(h部分，白色箭頭)，閉唇型腦裂畸形(h部分,，黑色箭頭),。ax,軸位;CE、對(duì)比增強(qiáng);cor,冠狀位;FLAIR,，流體衰減反演恢復(fù);sag,矢狀位;T1WI,T1加權(quán)圖像,。

與其他兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相比，顱咽管瘤不會(huì)在蛛網(wǎng)膜下腔自行播散（a spontaneous dissemination ）,。如果發(fā)生播撒,，則是手術(shù)引起的，主要是沿著手術(shù)通路,。因此,，起初的分期不需要行脊柱MRI檢查。

對(duì)引發(fā)下丘腦綜合征（HS）的其他鞍上腫瘤的鑒別診斷

顱咽管瘤約占鞍上區(qū)腫瘤的50%,。與顱咽管瘤相比,，Rathke囊袋囊腫(不是常見(jiàn)的鞍內(nèi)囊腫)進(jìn)入鞍上池是罕見(jiàn)的。Rathke囊袋囊腫相比顱咽管瘤囊腫內(nèi)容物更為均勻,，無(wú)鈣化或結(jié)節(jié)性強(qiáng)化（Cysts of Rathke’s pouch show a more homogeneous content than cysts in craniopharyngiomas and are without calcification or nodular enhancement）,。

視交叉下丘腦膠質(zhì)瘤（Chiasmatic hypothalamic glioma）是第二常見(jiàn)的鞍上腫瘤，有可能引起HS,。由于細(xì)胞密度低,，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤在T2加權(quán)圖像上是亮的，不受彌散限制,，即使在大腫瘤中,，在垂體后葉的明亮信號(hào)往往持續(xù)（Because of low cellularity, opticohypothalamic glioma is bright on T2- weighted imaging without restricted diffusion, and even in large tumours the bright signal in the posterior pituitary lobe tends to persist）。這些腫瘤通常是實(shí)性的,，沒(méi)有囊腫(圖3c,d),。

生殖細(xì)胞腫瘤（GCTs）是另一種鑒別診斷。在這些腫瘤中,，垂體后葉的信號(hào)消失,，甚至在疾病開(kāi)始時(shí)就消失，這與尿崩癥神經(jīng)激素的臨床表現(xiàn)密切相關(guān),。與視神經(jīng)下丘腦膠質(zhì)瘤相比,，gct具有高細(xì)胞密度（a high cellularity）、T2加權(quán)像呈中等至暗的信號(hào),，且彌散受限（intermediate- to- dark signal on T2- weighted imaging and restricted diffusion）(圖3e,f),。

朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥（LCH）表現(xiàn)與鞍上生殖細(xì)胞腫瘤（GCT）表現(xiàn)類(lèi)似，表現(xiàn)為垂體后葉信號(hào)缺失,、垂體柄增粗強(qiáng)化,、且位于鞍上,。泌乳素瘤在兒童中也很少見(jiàn)。垂體腺瘤和結(jié)節(jié)病從青春期開(kāi)始就有下丘腦表現(xiàn),，兒童幾乎從不出現(xiàn)（Pituitary adenomas and sarcoidosis have their hypothalamic manifestations of the disease from the beginning of adolescence andalmost never in children）,。

PWS綜合征的特點(diǎn)是其典型的臨床癥狀(BOX2)，影像學(xué)變化很小,。MRI可以檢測(cè)到垂體腺體積減小，而沒(méi)有典型的青春期垂體體積增大,。只有高級(jí)的MRI技術(shù)如fMRI和彌散張量成像才能顯示影像異常,。功能數(shù)據(jù)表明，與健康體重的個(gè)體相比,，PWS綜合征患者對(duì)食物的反應(yīng)表現(xiàn)出異常的神經(jīng)活動(dòng)模式,。在PWS綜合征患者中，這些差異在進(jìn)食后更加加重,，與控制進(jìn)食行為有關(guān)的大腦區(qū)域過(guò)度激活,。

Box 2 | Prader–Willi 綜合征的特點(diǎn)

SOD是伴有透明隔缺失或發(fā)育不良的視覺(jué)診斷（a visual diagnosis with absent or hypoplastic septum pellucidum），其可導(dǎo)致側(cè)腦室額角的溝通呈盒狀,，引發(fā)穹窿,、視交叉和/或視神經(jīng)發(fā)育不良，位置異常低（leading to a box- like aspect of the communicating frontal horns of the side ventricles resulting in an abnormally low position of the fornices and hypoplastic chiasm and/or optic nerves ）,。SOD可與其他畸形相關(guān)聯(lián),，包括大腦皮層發(fā)育畸形、小垂體腺,、小垂體柄或垂體柄缺失,、異位神經(jīng)垂體（SOD can be associated with other malformations, including those of cortical development, small pituitary gland, small or absent pituitary stalk and ectopic neurohypophysis）(圖3g,h）。

篩查

應(yīng)在高?；颊咧?/span>對(duì)HS的癥狀或下丘腦功能障礙的癥狀進(jìn)行篩查,，如患有鞍上腫瘤、SOD或PWS,，或在年輕時(shí)迅速發(fā)展的肥胖患者,。對(duì)于這類(lèi)患者，下丘腦功能的監(jiān)測(cè)應(yīng)在有下丘腦疾病經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)門(mén)中心進(jìn)行,。監(jiān)測(cè)可通過(guò)監(jiān)測(cè)縱向生長(zhǎng),、BMI、Tanner分期和垂體功能,，包括水鹽動(dòng)態(tài)平衡,。此外，下丘腦功能障礙的其他體征也必須引起注意,，如睡眠障礙,、嗜食,、行為問(wèn)題和體溫調(diào)節(jié)異常。預(yù)防這些患者的下丘腦損害往往是不可能的,，因?yàn)橄虑鹉X損害已經(jīng)發(fā)生,，但可以通過(guò)開(kāi)始早期飲食和物理治療康復(fù)計(jì)劃，監(jiān)測(cè)葡萄糖代謝,，及時(shí)補(bǔ)充甲狀腺素,，生長(zhǎng)激素和性類(lèi)固醇治療健康(骨骼)發(fā)育和開(kāi)展行為問(wèn)題的早期咨詢(xún)。

預(yù)防

對(duì)獲得性疾病如顱咽管瘤,、鞍上生殖細(xì)胞瘤或低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的下丘腦（HS）預(yù)防可以通過(guò)進(jìn)一步限制神經(jīng)外科干預(yù)來(lái)嘗試,。這可能通過(guò)使用改進(jìn)的成像技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，如7-T MRI或通過(guò)與任務(wù)相關(guān)的fMRI （功能性磁共振）,，從而可以更好地識(shí)別下丘腦結(jié)構(gòu),，指導(dǎo)神經(jīng)外科醫(yī)生在圍手術(shù)期最大限度地減少下丘腦損傷。

管理

對(duì)兒童下丘腦綜合征（HS）的治療沒(méi)有一種通用的方法,，而是取決于HS的潛在病因,、患者年齡、臨床體征和癥狀以及下丘腦功能障礙的程度,。雖然在隨訪中體重增加是常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn),，在4%的兒童起病顱咽管瘤患者中，已觀察到下丘腦間腦綜合征,，在診斷顱咽管瘤時(shí)導(dǎo)致體重減輕和惡病質(zhì),。伴有嚴(yán)重惡病質(zhì)的間腦綜合征在低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者中更為常見(jiàn)，并與高致死致殘率相關(guān),。此外,，可能存在合并癥，如視覺(jué)功能下降或行為問(wèn)題,。因此,，對(duì)下丘腦功能障礙的管理可能因患者而異，并隨時(shí)間而改變,。對(duì)于在診斷時(shí)已經(jīng)有下丘腦損傷或在神經(jīng)外科手術(shù)或放療后出現(xiàn)HS的兒童,，治療必須集中于正確描述已出現(xiàn)的下丘腦板功能障礙的體征和癥狀，這可能因人而異;有人提出了一種個(gè)性化治療流程來(lái)實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo),。該流程確定了(心理社會(huì)障礙,、嗜食、睡眠障礙,、能量消耗降低,、高胰島素血癥和垂體功能低下)六個(gè)臨床領(lǐng)域，可以對(duì)其進(jìn)行治療干預(yù),。

心理障礙

如上所述,，HS患兒可能有特定的行為障礙,。因此，對(duì)患者及其父母的社會(huì)心理支持是多學(xué)科團(tuán)隊(duì)方法的重要組成部分,。在所有HS患者中,，社會(huì)心理評(píng)估是強(qiáng)制性的。有效的問(wèn)卷可用于評(píng)估顱咽管瘤患者的神經(jīng)行為,、社交和情緒功能障礙,，也可能適用于其他HS患者。識(shí)別社會(huì)心理障礙的根本原因是治療HS患者的一個(gè)重要方面,，因?yàn)閷?duì)這種疾病的深入了解將有助于創(chuàng)造HS患者成長(zhǎng)最好的環(huán)境,，可以通過(guò)使用，例如,，與獲得性腦損傷患者所需的可預(yù)測(cè)的一天時(shí)間表。治療特定的社會(huì)心理障礙或精神狀況,，如抑郁,、焦慮、沖動(dòng)控制障礙或嚴(yán)重的食物渴望行為,，需要額外的社會(huì)心理和精神支持,。除了與下丘腦損傷相關(guān)的內(nèi)在因素外，受下丘腦綜合征和相關(guān)疾病影響的個(gè)體可能會(huì)受到慢性疾病的社會(huì)心理壓力源的不利影響,，以及其他社會(huì)生態(tài)因素,。藥物治療的選擇，如右旋安非他明（dextroamphetamines）,，可能對(duì)改善多動(dòng)癥和注意力有額外的幫助,，可以考慮針對(duì)心理社會(huì)癥狀，哌醋甲酯（ methylphenidate）可能減輕注意力障礙,。

攝食過(guò)量

攝食過(guò)量（Hyperphagia ）是一種極端的暴飲暴食,，持續(xù)產(chǎn)生饑餓感，并且不正常地?cái)z入與自身需求相關(guān)的食物,。經(jīng)常用于評(píng)估攝食過(guò)量的方法包括食物頻度問(wèn)卷,，如攝食過(guò)量問(wèn)卷，以及食物記錄和24小時(shí)回憶,，這些都要求受試者記錄他們?cè)谔囟〞r(shí)間內(nèi)的食物攝入量,。這些自我報(bào)告需要遵守，尤其是對(duì)肥胖的人來(lái)說(shuō),，低報(bào)食物攝入量的風(fēng)險(xiǎn)很高,。因此，強(qiáng)烈建議使用觀察員報(bào)告或護(hù)理人員報(bào)告評(píng)估,，而不是自我評(píng)估,，特別是對(duì)于PWS患者,。

觀察到并不是所有的下丘腦損傷的兒童都會(huì)發(fā)生攝食過(guò)量的現(xiàn)象，這可能反映了一個(gè)事實(shí),，即特定的核調(diào)節(jié)食欲,，在某些情況下，這些核可能仍然完整,。對(duì)攝食過(guò)量的管理是通過(guò)認(rèn)可和教育,，結(jié)合飲食和社會(huì)心理咨詢(xún)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。有幾種藥物已被用于試圖減少嗜食,。右旋安非他明(右旋安非他明也用于治療注意力缺陷障礙)等興奮劑可能通過(guò)抑制多巴胺,、腎上腺素和/或血清素的再攝取來(lái)改善嗜食。哌醋甲酯可能引起食物獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng),，抑制食欲,，似乎對(duì)顱咽瘤患者的攝食過(guò)量和體重發(fā)育有有益作用。在評(píng)估GLP1激動(dòng)劑對(duì)飲食行為和BMI的影響的5項(xiàng)研究中,，大多數(shù)下丘腦肥胖患者(均為成人)發(fā)現(xiàn)攝食過(guò)量癥狀的改善和體重減輕,。目前正在研究以催產(chǎn)素為基礎(chǔ)的治療方法，作為HS中攝食過(guò)量和肥胖的潛在治療方法,。其他被認(rèn)為可以治療攝食過(guò)量的藥物包括影響餐內(nèi)和餐后飽腹感過(guò)程的血清素類(lèi)藥物,，以及總食物攝入量，盡管這種干預(yù)并不成功(表3),。減肥手術(shù)在HS中的作用仍存在爭(zhēng)議,。患有HS的顱咽管瘤患者在減肥手術(shù)后5年體重減輕22%,，與減肥干預(yù)的類(lèi)型無(wú)關(guān),。不可逆的減肥干預(yù)，如Roux-en-Y胃分流術(shù),，被觀察到減肥效果較差,，并且由于倫理和法律方面的考慮，在兒科年齡組的討論存在爭(zhēng)議,。在另一項(xiàng)回顧性多中心觀察性研究中,，Roux-en-Y胃分流術(shù)在干預(yù)后2年有效，但已有提出肥胖復(fù)發(fā)和垂體激素替代治療的安全性問(wèn)題,。在其他研究中,，在減肥干預(yù)后沒(méi)有觀察到內(nèi)分泌激素替代的重大變化(見(jiàn)上文)。

表3| 下丘腦肥胖的藥物治療方法

睡眠障礙

睡眠問(wèn)題會(huì)極大地影響家庭生活,，降低白天的精力,，增加白天的嗜睡，增加食欲和BMI,。發(fā)現(xiàn)睡眠問(wèn)題并盡早轉(zhuǎn)診到睡眠專(zhuān)科診所,，可以揭示睡眠障礙的病因,，并指導(dǎo)正確的治療方法。評(píng)估睡眠障礙的第一步是長(zhǎng)期的睡眠史,，其中特別關(guān)注睡眠因素,、兒童疾病因素、心理因素,、家庭因素,、環(huán)境因素和身體活動(dòng)因素。第二步可能是使用一份適合受試者年齡的睡眠問(wèn)卷,。此外,，活動(dòng)記錄儀可以確認(rèn)睡眠模式受到干擾，如睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng),、清晨醒來(lái)或白天頻繁午睡,。有了這些信息，治療的第一步就可以采取優(yōu)化睡眠-覺(jué)醒節(jié)律,。如果仍然存在睡眠癥狀,，轉(zhuǎn)到睡眠專(zhuān)家診所可能會(huì)有所幫助。為了排除阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征,，可以進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記術(shù)和二氧化碳描記術(shù),。這也將幫助我們了解睡眠潛伏期和睡眠結(jié)構(gòu),。24小時(shí)褪黑激素測(cè)試可以幫助區(qū)分由褪黑激素分泌紊亂引起的晝夜節(jié)律問(wèn)題或褪黑激素反應(yīng)紊亂引起的睡眠問(wèn)題,。根據(jù)病因不同，治療方法可能有很大差異,，可能包括改善睡眠衛(wèi)生,，指導(dǎo)擔(dān)憂(yōu)、焦慮或抑郁,，以及夜間換氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）,。

減少能源消耗

對(duì)減少能量消耗的管理可能旨在通過(guò)積極的日常物理療法或運(yùn)動(dòng)來(lái)增加身體鍛煉，同時(shí)充分治療潛在原因,，如睡眠問(wèn)題和垂體缺乏,。此外，右旋安非他明治療可增加下丘腦損傷患者的REE(靜息能力消耗）,，對(duì)能量消耗和進(jìn)食行為有積極影響,。在其他三個(gè)小型回顧性研究中，右旋安非他明治療導(dǎo)致體重穩(wěn)定或減輕(表3),。在肥胖動(dòng)物模型中,，催產(chǎn)素治療導(dǎo)致體重減輕，部分原因是由于能量消耗增加,。然而,，人類(lèi)研究還沒(méi)有檢驗(yàn)長(zhǎng)期催產(chǎn)素對(duì)能量消耗的影響,。更大的臨床試驗(yàn)對(duì)于確定催產(chǎn)素在減肥中的安全性、有效性和潛在機(jī)制非常重要,。

高胰島素血癥

對(duì)高胰島素血癥管理的基石是飲食和體育鍛煉的生活方式干預(yù),。此外，藥物治療可能是重要的(表3),。噻嗪類(lèi)的氨甲苯噻嗪（The thiazide diazoxide）(鉀通道激活劑)和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽抑制胰島素釋放,，兩者都降低了顱咽管瘤患者的胰島素濃度。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽治療可導(dǎo)致體重減輕和胰島素分泌減少,。然而,，奧曲肽也與臨床相關(guān)的胃腸道副作用如膽石癥形成有關(guān)。氨甲苯噻嗪嗪和二甲雙胍（The combination of diazoxide and metformin）聯(lián)合使用可減輕體重并損害糖耐量,。由于腸道下丘腦反饋回路在部分下丘腦肥胖患者中似乎仍然有效,，可以考慮用飽腹感和腸道激素GLP1進(jìn)行治療。GLP1促進(jìn)食物攝入的減少,，并與下丘腦(弓狀核和背內(nèi)側(cè)核),、迷走神經(jīng)和后腦以及海馬體和中腦緣獎(jiǎng)勵(lì)通路中的受體結(jié)合[LP1 promotes decreased food intake and binds to receptors in the hypothalamus (arcuate and dorsomedial nuclei), the vagus nerve and the hind- brain, as well the hippocampus and mesolimbic reward pathways.]。GLP1激動(dòng)劑(艾塞那肽[exenatide]1次/周)治療36周可穩(wěn)定或減少下丘腦肥胖患者的肥胖,，盡管這種治療在另一項(xiàng)研究中效果較差,。高胰島素血癥的治療也不是一體適用的，而是必須定制的（one- size- fits- all but must be tailored）,，因?yàn)槎x為減輕肥胖（ reduction in adiposity）的GLP1的反應(yīng),，根據(jù)MRI檢查，下丘腦受損越嚴(yán)重的患者對(duì)GLP1的反應(yīng)越大,。另外,，二甲雙胍可增加胰島素敏感性，通過(guò)降低下丘腦中表達(dá)神經(jīng)肽Y和表達(dá)AgRP神經(jīng)元的分泌活性來(lái)減少食物攝入,。雖然觀察到胰島素抵抗(HOMA-IR)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估降低(表3),，但沒(méi)有研究顯示二甲雙胍對(duì)BMI有有益作用。由于胰島素分泌增加和胰島素敏感性,，催產(chǎn)素可能對(duì)不受體重影響de 葡萄糖穩(wěn)態(tài)有有益作用,。

垂體功能減退

對(duì)于ACTH缺乏的患者，必須用氫化可的松替代治療（replacement therapy with hydrocortisone is mandatory）,。然而,，氫化可的松的過(guò)度替代可能會(huì)對(duì)BMI和體成分產(chǎn)生負(fù)面影響。顱咽管瘤患者,，11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶1型活性可能被上調(diào),，該活性可增加可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化，這意味著較低水平的糖皮質(zhì)激素替代治療可能對(duì)這些患者就已足夠。因此,，降低這些患者的氫化可的松劑量可能有利于BMI,，但需要與低血糖、腎上腺危像和缺乏能量的風(fēng)險(xiǎn)相平衡,。

就顱咽管瘤和其他腫瘤類(lèi)型的腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而言,，生長(zhǎng)激素替代是安全的。生長(zhǎng)激素可以促進(jìn)生長(zhǎng),，而生長(zhǎng)激素的替代對(duì)肥胖的發(fā)生沒(méi)有影響,。然而，診斷顱咽管瘤后早期開(kāi)始生長(zhǎng)激素替代可能對(duì)體重發(fā)育和神經(jīng)心理學(xué)結(jié)果有有益的影響,。為了支持體重穩(wěn)定,，左旋甲狀腺素的替代劑量應(yīng)該足夠達(dá)到游離甲狀腺素(T4)水平，在參考范圍的中上半部,。根據(jù)其產(chǎn)生部位,，一些HS患者可能存在催產(chǎn)素缺乏，特別是那些患有尿崩癥的患者(與垂體后葉催產(chǎn)素分泌和儲(chǔ)存密切相關(guān)的激素,，垂體后葉加壓素缺乏),。與健康對(duì)照組的水平相比,基礎(chǔ)的和/或興奮后的唾液催產(chǎn)素的較低水平的顱咽管瘤患者或垂體功能能減退(有或沒(méi)有尿崩癥)的患者，與如焦慮和變差的社會(huì)認(rèn)知等臨床終點(diǎn)相聯(lián)系,。此外,，尿崩癥男性患者的空腹血清催產(chǎn)素水平低于無(wú)垂體疾病的健康對(duì)照組或有類(lèi)似的垂體前葉不足和激素替代的男性;所有組的BMI和年齡均作匹配。此外,，與健康對(duì)照組相比,，患有尿崩癥但沒(méi)有類(lèi)似尿崩癥的垂體前葉缺乏的男性焦慮和抑郁水平較高，社會(huì)情緒功能較差,。PWS患者尸檢發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素神經(jīng)元數(shù)量不足,。這些數(shù)據(jù)表明,，降低催產(chǎn)素信號(hào)可能導(dǎo)致HS的臨床表現(xiàn),，并提出了以催產(chǎn)素為基礎(chǔ)的治療方法是否對(duì)這些患者有用的問(wèn)題。

下丘腦綜合征的神經(jīng)外科方面

手術(shù)切除與下丘腦區(qū)域有密切聯(lián)系的腫瘤是具有挑戰(zhàn)性的,。手術(shù)類(lèi)型(從活檢到全切除)必須根據(jù)腫瘤類(lèi)型納入全球多學(xué)科策略,。無(wú)論進(jìn)行何種手術(shù)，外科醫(yī)生的目標(biāo)始終是避免對(duì)下丘腦結(jié)構(gòu)造成額外的損傷,。為此,，在涉及下丘腦的情況下，例如,，在2級(jí)顱咽管瘤,，應(yīng)做次全切除術(shù)，以盡可能保留下丘腦結(jié)構(gòu),。確實(shí),，下丘腦受累,，特別是在兒童但也在成人中，增加術(shù)后肥胖和HS的可能性,，下丘腦的手術(shù)損傷與HS 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。

對(duì)于顱咽管瘤，已提出術(shù)前MRI對(duì)下丘腦侵襲與術(shù)后HS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān))的分級(jí)系統(tǒng),，以幫助指導(dǎo)外科醫(yī)生選擇最佳的手術(shù)入路,，以避免下丘腦受損。這些分類(lèi)對(duì)手術(shù)切除后的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值,。在顱咽管瘤（KRANIOPHARYNGEOM） 2000研究(n = 120)中,，與沒(méi)有下丘腦病變的(BMI SDS升高:+3.22 SDS) 或僅有前部病變(BMI SDS增加:+0.74 SDS)患者相比，在下丘腦前部,、后部區(qū)域的手術(shù)病變與36個(gè)月后BMI SDS的升高相關(guān)(BMI SDS升高:+0.45 SDS),。神經(jīng)外科完全切除增加發(fā)生HS的風(fēng)險(xiǎn)。出于這個(gè)原因,，進(jìn)一步的下丘腦損傷可以通過(guò)限制手術(shù)干預(yù)和使用新的放射治療技術(shù),，如質(zhì)子束放射治療來(lái)預(yù)防。

與顱咽管瘤類(lèi)似,，對(duì)其他累及下丘腦的病變也應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)手術(shù)策略;這應(yīng)該考慮到術(shù)前的臨床體征(包括主要一側(cè)視力障礙,，顱內(nèi)壓升高，下丘腦受累的體征(如超重),，間腦綜合征,，行為障礙和內(nèi)分泌狀況)，還應(yīng)包括術(shù)前MRI檢查,。對(duì)這一具有豐富功能結(jié)構(gòu)的解剖區(qū)域的認(rèn)識(shí)仍然有限,，識(shí)別這些結(jié)構(gòu)可能的移位或扭曲，或它們受腫瘤侵襲是制定適當(dāng)策略和選擇最佳治療方式的必要條件,。高分辨率節(jié)段MRI下丘腦圖譜有助于指導(dǎo)手術(shù),，但其在涉及或移位下丘腦的大病變中的臨床應(yīng)用仍有待證實(shí)。

在大多數(shù)HS患者中,，通常有必要確定治療策略,，包括針對(duì)每個(gè)病例的定制手術(shù)方法(例如，分期或不分期),。此外,，不同醫(yī)療中心的現(xiàn)場(chǎng)可用技術(shù)和外科專(zhuān)業(yè)知識(shí)可能存在很大差異，因此在處理影響下丘腦區(qū)域病變的患者時(shí),，所有這些參數(shù)都應(yīng)考慮在內(nèi),。對(duì)于顱咽管瘤累及下丘腦，

采用風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)的分級(jí)系統(tǒng)的治療方法已在以前得到過(guò)描述。同樣的方法也可以用于在這個(gè)大腦區(qū)域形成的其他類(lèi)型的腫瘤,。關(guān)于HS患者的手術(shù)干預(yù),，目前的治療模式是一種側(cè)重于保留下丘腦和視覺(jué)功能的手術(shù)策略。

放射腫瘤學(xué)方面的下丘腦綜合征

所有用于鞍旁腫瘤的治療方法,，特別是顱咽管瘤,，既有風(fēng)險(xiǎn)也有好處。學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)正在努力改進(jìn)手術(shù)和放療患者的選擇,。兩種治療方法的總體生存率相似,，但根治性手術(shù)后的腫瘤進(jìn)展率通常高于放療后的，而那些有術(shù)后腫瘤進(jìn)展的患者接受放療可能對(duì)總體生存率沒(méi)有影響,。對(duì)手術(shù)和放療的急性和長(zhǎng)期療效也進(jìn)行了比較,。根治性手術(shù)令人不安的急性后果包括尿崩癥、視力喪失,、卒中風(fēng),，以及罕見(jiàn)的圍手術(shù)期死亡；長(zhǎng)期的影響沒(méi)有很好的文獻(xiàn)記載,，但包括表現(xiàn)狀態(tài)減退以及影響特定領(lǐng)域的神經(jīng)認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量下降,。輻射的急性效應(yīng)是自限性的，包括惡心,、嘔吐,、嚴(yán)重疲勞和與治療入口相應(yīng)的暫時(shí)性脫發(fā)（ The acute effects of irradiation are self-limiting and include nausea, emesis, profoundfatigue and temporary hair loss corresponding to the treatment portals.）。長(zhǎng)期作用更值得關(guān)注,，包括血管病變,、壞死和良性的或是惡性的繼發(fā)性腫瘤。手術(shù)和放射治療均與全垂體功能減退和代謝綜合征相關(guān),，并可能對(duì)疲勞,、嗜睡和下丘腦肥胖有不同的影響。然而,，存在一個(gè)共識(shí),，根治性手術(shù)策略比放射治療會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的HS，放射治療與尿崩癥的發(fā)生無(wú)關(guān),。

適形放射治療是幾十年前發(fā)展起來(lái)的,，目的是提高安全的放射劑量,，改善難以治療的腫瘤的局部控制,。該方法已被用于治療兒童顱咽管瘤，以減少放療的副作用,。臨床試驗(yàn)旨在測(cè)試適形放療在不損害患者安全的情況下減少靶體積和減輕兒童顱咽管瘤潛在副反應(yīng)的能力,。初步結(jié)果表明局部腫瘤控制率高，以及在治療過(guò)程中腫瘤顯像的重要性。限制對(duì)腫瘤的處方劑量和避免正常組織受暴露的優(yōu)點(diǎn)為使用質(zhì)子療法提供了理論依據(jù),，有望更大程度地保護(hù)正常組織,。

顱咽管瘤是一種罕見(jiàn)的兒科腦腫瘤，單中心放射治療的患者數(shù)目不可避免地有限,。大量患者最初接受手術(shù)治療,，隨后接受放射治療，放射治療后腫瘤控制率高,，對(duì)長(zhǎng)期隨訪觀察疾病控制和功能結(jié)果的需要都影響研究人員識(shí)別與放療相關(guān)的預(yù)后因素的能力,。

在包括接受放射治療(包括質(zhì)子治療)的兒童患者的當(dāng)代系列研究中，有報(bào)告5年和10年極佳無(wú)進(jìn)展率和總體生存率,。在對(duì)100多例兒童患者進(jìn)行了至少10年隨訪的隊(duì)列研究中,，適形光子放療導(dǎo)致了較高的無(wú)進(jìn)展生存率(78.84±4.10%)和總體生存率(96.02±1.95%),，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了與疾病進(jìn)展和嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥無(wú)關(guān)的死亡原因,。通常供患者選擇的晚期嚴(yán)重并發(fā)癥的10年累積發(fā)生率很低:壞死1.98±1.39%,，任何繼發(fā)性腫瘤1.99±1.40%,，繼發(fā)性惡性腫瘤1.00±1.00%,。雖然腦血管造影記錄的10年累積血管病變發(fā)生率很高(7.93±2.71%),，但很少有患者需要進(jìn)行血管重建手術(shù),。病人,、父母和醫(yī)療照護(hù)者沒(méi)有注意到在計(jì)劃和實(shí)施放射治療時(shí)需要專(zhuān)家照護(hù)和經(jīng)驗(yàn),。有一種趨勢(shì)是將患者轉(zhuǎn)診到質(zhì)子治療中心,，該中心有能力進(jìn)行圖像引導(dǎo)的鉛筆束掃描質(zhì)子治療，有能力在治療過(guò)程中進(jìn)行核磁共振成像,，以監(jiān)測(cè)靶體積的大小和形狀的變化,，以及獲得麻醉資源，這通常是治療年幼病人所必需的,。還有一種趨勢(shì)是將質(zhì)子治療保留正常組織的特性與侵襲性較小的神經(jīng)外科手術(shù)相結(jié)合,，包括通過(guò)單孔或有限的開(kāi)顱術(shù)放置導(dǎo)管和儲(chǔ)液囊，經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇減壓,，或者在不接近下丘腦或下丘腦垂體軸的情況下對(duì)腫瘤復(fù)合體進(jìn)行減壓,。在極少數(shù)病例中，放療無(wú)需手術(shù)干預(yù),，通過(guò)CT和MRI確診,。在我們推薦保留下丘腦的手術(shù)策略的背景下，放療可能在有效治療和防止HS進(jìn)一步惡化方面發(fā)揮重要作用,。

PWS綜合征的管理

PWS綜合征（Prader-Willi Syndrome）,，最初被描述為有肥胖、身材矮小和性腺功能減退的綜合征,，但現(xiàn)在被認(rèn)為是一種嚴(yán)重的遺傳神經(jīng)發(fā)育障礙,，由于特定的下丘腦功能障礙,，它驅(qū)動(dòng)了一個(gè)獨(dú)特的發(fā)展軌跡，包括三個(gè)維度:營(yíng)養(yǎng),、內(nèi)分泌發(fā)育和包括自主神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)發(fā)育,。攝食過(guò)量對(duì)日常家庭生活有很大的影響，在使用Zarit負(fù)擔(dān)問(wèn)卷時(shí),，它被評(píng)為一個(gè)非常重要的考慮因素,，因?yàn)樗髧?yán)格控制食物的獲取，以防止危及生命的肥胖,。一種方法是在生命最初幾個(gè)月的短時(shí)間內(nèi),，即在一個(gè)確定的發(fā)育時(shí)期內(nèi)實(shí)施早期治療，以改善包括吸吮不足和互動(dòng)不良在內(nèi)的早期癥狀,，并影響疾病的進(jìn)程（ One approach is to implement early treatment in a short period of time during the first months of life corresponding to a defined period of development to modify early symptoms comprising sucking deficits and poor interactions, and to influence the course of the disease）,。例如,PWS綜合征嬰兒在6個(gè)月的年齡之前接受短療程的7天鼻內(nèi)催產(chǎn)素給藥(4 IU每隔一天或者4 IU每日或4 IU一天兩次)增加了口腔和社交技能，且具有長(zhǎng)期良好的耐受性和運(yùn)動(dòng)發(fā)育[ infants with PWS who received a short 7-day course of intranasal oxytocin administration before 6 months of age (either 4 IU every other day or 4 IU daily or 4 IU twice a day) had increased oral and socials skills with long-term good tolerance and motor development],。在第一項(xiàng)研究中沒(méi)有對(duì)照組,，正在進(jìn)行一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究(NCT04283578;預(yù)計(jì)于2022年3月31日完成),。我們建議預(yù)防性心理治療來(lái)幫助患者及其家庭實(shí)施適應(yīng)性策略,。

生長(zhǎng)激素缺乏(由于前轉(zhuǎn)化酶I的缺乏，導(dǎo)致下丘腦激素,、胰島素和饑餓素的成熟降低)發(fā)生在大多數(shù)PWS患者中,。人類(lèi)重組生長(zhǎng)激素是第一個(gè)，仍然是唯一受醫(yī)學(xué)批準(zhǔn)用于治療PWS兒童,，通常在生命的第一年就開(kāi)始,。許多患者對(duì)生長(zhǎng)激素治療表現(xiàn)出高度敏感性。生長(zhǎng)激素治療和早期多學(xué)科醫(yī)療改變了該病的病程,。在III期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，比較接受生長(zhǎng)激素治療與未治療或安慰劑治療的PWS兒童，50%接受生長(zhǎng)激素治療的兒童是瘦的,，年輕成人更瘦,，合并癥更少。GH治療的長(zhǎng)期安全性現(xiàn)在已得到證實(shí),。2021年,，國(guó)際PWS組織(IPWSO)申請(qǐng)批準(zhǔn)在成人中使用生長(zhǎng)激素治療，以保持治療的益處,，并防止肥胖和包括糖尿病在內(nèi)的合并癥的惡化,。

所有PWS患者都存在性腺功能減退，這更多是由于性腺激素缺乏而不是下丘腦功能障礙,，并隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)展,。對(duì)性腺功能減退癥應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)研究,，采用生理性腺激素替代,。超過(guò)50%的PWS患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退,，其下丘腦表現(xiàn)為中等水平的TSH和低水平的游離T4。不足10%的PWS患者存在促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥,。在30%的PWS患兒中觀察到,，下丘腦腎上腺軸的提前激活會(huì)隨著骨年齡的增加而誘發(fā)腎上腺的早熟或過(guò)早發(fā)育，通過(guò)增加雄激素和雌激素水平,，可能會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)減慢的性早熟或過(guò)早發(fā)育（Precocious hypothalamic adrenal axis activation that induces premature or precocious adrenarche with advance of bone age, which, by increasing androgens and oestrogens levels, may induce precocious or premature puberty with decreased growth, is observed in 30% of young children with PWS ）,。一項(xiàng)使用芳香化酶抑制劑(NCT01520467)減少雌激素產(chǎn)生的研究正在進(jìn)行分析，可能會(huì)帶來(lái)有趣的結(jié)果,。一些經(jīng)鼻催產(chǎn)素或催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑治療PWS兒童和成人患者的HS的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)表,。研究規(guī)模較小(≤30例)，劑量不同(例如,，每日16-80IU催產(chǎn)素給藥,，一到三次劑量)，持續(xù)3個(gè)月,，結(jié)果不一致,。在6項(xiàng)關(guān)于鼻內(nèi)催產(chǎn)素的研究中，有3項(xiàng)發(fā)現(xiàn)PWS患者的癥狀(如情緒調(diào)節(jié),、破壞行為,、社會(huì)行為和攝食過(guò)量)得到了整體或僅亞群的顯著改善(例如，年幼兒童,、男孩和缺失者),。然而，三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，與安慰劑相比,，催產(chǎn)素對(duì)所有參與者或PWS患者的亞群(例如，年齡較大的兒童或劑量較高的兒童)產(chǎn)生了負(fù)面影響(例如,，對(duì)情緒相關(guān)癥狀,、脾氣爆發(fā)、重復(fù)行為和攝食過(guò)量),。催產(chǎn)素的負(fù)面影響的一個(gè)潛在解釋?zhuān)貏e是在高劑量時(shí),，是與后葉加壓素受體的交叉反應(yīng)，因?yàn)楹笕~加壓素在情緒行為上與后葉催產(chǎn)素有相反的作用,。鼻內(nèi)給藥后葉催產(chǎn)素,，一種長(zhǎng)效選擇性(即不作用于后葉加壓素)后葉催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑(每日三次，持續(xù)兩周)可減少PWS患兒的攝食過(guò)量,。到目前為止,，還沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)PWS患者使用鼻內(nèi)催產(chǎn)素或卡貝催產(chǎn)素（carbetocin）減肥,。

治療PWS肥胖的各種治療方法已經(jīng)開(kāi)發(fā)或正在進(jìn)行或計(jì)劃中(表3)。在一項(xiàng)針對(duì)9例PWS兒童的前瞻性隨機(jī)交叉試驗(yàn)中,，盡管降低了胃饑餓素水平,，生長(zhǎng)抑素奧曲肽在治療體重減輕和攝食過(guò)量方面無(wú)效。在一項(xiàng)對(duì)13例PWS患兒進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)中,，盡管已觀察到該藥眾所周知的副作用,，氨甲苯噻嗪控釋片通過(guò)減少攝食過(guò)量和脂肪量，增加瘦體重（lean body mass）,，顯示出積極作用,。一項(xiàng)非盲擴(kuò)展的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT03714373)正在進(jìn)行中。在15名PWS患兒中使用了二甲雙胍,，對(duì)食物相關(guān)問(wèn)題有一定效果,，但對(duì)減肥沒(méi)有效果。

甲硫氨酸氨基肽酶2抑制劑（The methionine aminopeptidase 2 inhibitor）beloranib主要作為腫瘤血管生成抑制劑來(lái)使用,，并有劑量相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),。在一項(xiàng)對(duì)107例患有PWS的青少年和成人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，低劑量的beloranib在減輕體重和BMI方面有很好的結(jié)果,，盡管兩例死于與藥物相關(guān)的肺栓塞,，導(dǎo)致該藥物的開(kāi)發(fā)停止。然而,，它的作用機(jī)制似乎對(duì)PWS和伴其他原因的下丘腦肥胖是最佳的,。從那時(shí)起，針對(duì)PWS中受損的胃饑餓素系統(tǒng)的藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái),，盡管考慮疾病的發(fā)展階段很重要,，因?yàn)椴煌挲g的胃饑餓素系統(tǒng)受損程度不同。在一項(xiàng)針對(duì)47名PWS青少年和成人的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，與安慰劑相比,，盡管體重未發(fā)生變化合成的非酰化胃饑餓素類(lèi)似物livoletide顯著改善了攝食過(guò)量的問(wèn)卷評(píng)分,，降低了腰圍,、脂肪量和餐后葡萄糖水平。在該類(lèi)似物(NCT03790865)的III期臨床試驗(yàn)中,，最初12周的核心期未達(dá)到主要和次要終點(diǎn),，因此該藥物的開(kāi)發(fā)停止。也對(duì)GLP1激動(dòng)劑進(jìn)行了研究:一項(xiàng)針對(duì)56例PWS兒童和青少年的利拉魯肽（liraglutide）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)于2022年初完成(NCT02527200),。在一項(xiàng)對(duì)62例患有PWS的青少年和成人進(jìn)行托吡酯（topiramate）治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，有BMI下降的趨勢(shì)，嗜睡和說(shuō)話問(wèn)題等與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)有劑量依賴(lài)性改善,。其他正在研發(fā)的治療下丘腦肥胖的藥物針對(duì)的是內(nèi)源性大麻素,、神經(jīng)遞質(zhì)和黑素皮質(zhì)素途徑(target endocannabinoids, neurotransmitters and the melanocortin pathways ),。雖然專(zhuān)家不建議對(duì)PWS綜合征進(jìn)行減肥手術(shù)，因?yàn)?/span>PWS的副作用比其他嚴(yán)重肥胖疾病更高,，而且長(zhǎng)期結(jié)果往往為陰性,。

對(duì)由SOD（視-隔發(fā)育不良）、嚴(yán)重腦部病變,、炎癥和其他罕見(jiàn)疾病引起的HS的管理主要集中在神經(jīng)和眼科功能障礙的充分康復(fù)和神經(jīng)內(nèi)分泌,、下丘腦垂體激素缺乏的替代,。

生活質(zhì)量

根據(jù)下丘腦功能障礙的程度和嚴(yán)重程度,，HS患者的生活質(zhì)量可能會(huì)受到很大的損害。尿崩癥患者的生活質(zhì)量可能會(huì)受到特別的影響,，口渴調(diào)節(jié)不足,，病態(tài)肥胖和行為問(wèn)題，需要持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的水和鈉平衡,，飲食和行為,。

在顱咽管瘤患者中，生活質(zhì)量與HS的關(guān)系已得到廣泛研究,，這些患者通常報(bào)告健康相關(guān)生活質(zhì)量降低和社會(huì)心理健康受損,。腫瘤復(fù)發(fā)、下丘腦受損傷,、反復(fù)手術(shù),、放療以及腫瘤或治療的后果(例如，視力喪失,、肥胖,、垂體功能低下、癲癇和疼痛)已被證明可降低顱咽管瘤患者的生活質(zhì)量,。顱咽管瘤患者生活質(zhì)量最差,，特別是與HS患者；在對(duì)102例顱咽管瘤患者的評(píng)估中,，相比下丘腦受累的患者(n = 42),，沒(méi)有下丘腦受累的患者(n = 60)，在基線時(shí)(P = 0.001)和隨訪時(shí)(P<0.001),，有較好的自我評(píng)估的生活質(zhì)量,。此外，也有報(bào)道稱(chēng)患有HS的顱咽管瘤患者存在情緒異常,，主要表現(xiàn)為抑郁和焦慮,。兒童期發(fā)病的顱咽管瘤患者的生活質(zhì)量可能比成人期發(fā)病的顱咽管瘤患者的生活質(zhì)量更受影響。這種差異可能是由于兒童患者更經(jīng)常發(fā)生HS,。此外,，兒童期發(fā)病的顱咽管瘤患者在建立事業(yè),、職業(yè)生活和家庭方面可能會(huì)遇到困難，而成人期發(fā)病的顱咽管瘤患者已經(jīng)建立了這些,。HS對(duì)生活質(zhì)量的影響凸顯HS患者需要身體,、心理和社會(huì)心理康復(fù)。對(duì)PWS患者及其家屬的生活質(zhì)量研究甚少,。三項(xiàng)研究表明PWS兒童在所有維度的生活質(zhì)量都較低,，與肥胖兒童相比，近50%的兒童生活質(zhì)量降低的風(fēng)險(xiǎn)較高,。PWS患兒的生活質(zhì)量高于其父母(主要是母親),。超過(guò)50%的母親在生下患有PWS的孩子后辭職或換工作。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，與健康兄弟姐妹相比,，15例PWS成人(平均年齡22歲，范圍19-42歲)的生活質(zhì)量較低,。

展望

下丘腦綜合征（HS）患者預(yù)后的改善必須以預(yù)防或減少獲得性疾病患者的下丘腦損傷為目標(biāo),。降低下丘腦損傷的程度和嚴(yán)重程度將直接改善生活質(zhì)量、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率,。對(duì)于出現(xiàn)獲得性或遺傳性HS的患者,，可以通過(guò)專(zhuān)業(yè)中心對(duì)下丘腦損傷的個(gè)性化管理和未來(lái)的協(xié)作干預(yù)試驗(yàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)果的改善。

神經(jīng)外科手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致下丘腦損害,，從而導(dǎo)致HS,，如果發(fā)展了系統(tǒng)性治療，可能會(huì)受到限制或變得不必要（Neurosurgery, which can lead to hypothalamic damage and thereby HS, may be limited or rendered unnecessary if systemic therapies were developed.）,。例如,，在造釉質(zhì)型顱咽管瘤中，使用MEK抑制劑處理MAPK ERK通路激活增加(由于CTNNB1的遺傳變異和隨之激活的WNT通路),，導(dǎo)致小鼠和人腫瘤體外增殖減少和凋亡增加,。值得注意的是，一份病例報(bào)告顯示,，一名造釉質(zhì)型顱咽管瘤患者在接受MEK抑制劑治療后,，腫瘤大小顯著減小。同樣,，IL-6在小鼠和人類(lèi)造釉質(zhì)型顱咽管瘤中高表達(dá),，在實(shí)體瘤和囊液中都是如此，抑制IL-6信號(hào)通路可能對(duì)囊性腫瘤有效,。在乳頭狀型顱咽管瘤中,，存在的BRAFV600E突變提供了使用BRAF抑制劑治療的可能性，并且有幾個(gè)成功治療有應(yīng)答反應(yīng)的病例報(bào)告。

治療下丘腦肥胖的新藥物正在研發(fā)中,。在仔細(xì)選擇患者后,，治療可能以增加REE（靜息能量消耗）和/或減少食物攝入為目標(biāo)，如使用右旋安非他明,、催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑,、胃饑餓素拮抗劑或GLP1激動(dòng)劑。突觸前去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NET的選擇性抑制劑,，如阿托西汀（atomoxetine）,，可能被用于增加棕色脂肪組織的活性。一種更具實(shí)驗(yàn)性的治療方法,，棕色脂肪組織移植,，可以用來(lái)增加棕色脂肪組織的數(shù)量和活化。

 8周鼻內(nèi)催產(chǎn)素治療PWS患兒(NCT03649477)和8周鼻內(nèi)催產(chǎn)素治療腫瘤誘發(fā)的兒童或成人的下丘腦肥胖(NCT02849743) 的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行,。迄今為止,，數(shù)據(jù)表明,，一些但不是所有PWS患者可能受益于增加催產(chǎn)素信號(hào)的干預(yù),。雖然迄今為止的安全性數(shù)據(jù)總體上令人放心，但鼻內(nèi)催產(chǎn)素對(duì)PWS患者情緒調(diào)節(jié)和行為的負(fù)面影響已有報(bào)道,。需要進(jìn)一步研究以了解是否有特定的HS患者亞群可能受益于基于催產(chǎn)素的治療,，以及最佳的藥物配方和劑量方案。強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)對(duì)于確定催產(chǎn)素為基礎(chǔ)的治療藥物在治療HS中的安全性和有效性至關(guān)重要,。

Tesomet是一種三聯(lián)單胺再攝取抑制劑tesofenine和選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾的組合,，被FDA授予治療下丘腦肥胖的孤兒藥地位（a combination of the triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine and the selective β1 receptor blocker metoprolol, received orphan drug status from the FDA for treatment of hypothalamic obesity.）。在一項(xiàng)包括24名下丘腦肥胖的成人的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，使用Tesomet治療24周后體重減輕,，且有輕微的不良反應(yīng)。需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)來(lái)證明其有效性,。

另一種有趣的治療下丘腦肥胖的方法是腦深部刺激,，通過(guò)高頻刺激引起腦功能損傷或調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)。這種療法已被用于治療帕金森病,、強(qiáng)迫癥,、肌張力障礙和癲癇，也正在探索用于治療多因素肥胖和其他飲食障礙,，如神經(jīng)性厭食癥,。到目前為止，深部腦刺激治療下丘腦肥胖已經(jīng)在3項(xiàng)研究中使用,，共有6例患者,，包括5例PWS患者和1例接受顱咽管瘤治療的患者。深部腦刺激的靶區(qū)包括下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）和伏隔核（ucleus accumbens. ）。在已報(bào)道的PWS患者中(n = 5),，LHA深部腦刺激沒(méi)有帶來(lái)BMI的變化或增加,，而在一名顱咽管瘤患者中，對(duì)伏隔核進(jìn)行腦深部刺激導(dǎo)致BMI下降了8.7%,。在這些試驗(yàn)中沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件報(bào)道,。

這些新的干預(yù)措施必須被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的，并且只能在具有足夠能力的臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)的中心或網(wǎng)絡(luò)中使用,?？紤]到HS的罕見(jiàn)性，此類(lèi)研究最好在國(guó)際合作聯(lián)盟中進(jìn)行,。

此外,，在家庭環(huán)境中輔導(dǎo)照顧者是管理的一個(gè)重要方面。為了通過(guò)飲食和藥物治療成功地維持一種新的生活方式,，患者應(yīng)該在家庭環(huán)境中由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)和專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)提供密切和密集的指導(dǎo)和監(jiān)測(cè),。重要的是不僅要讓病人，而且要讓家庭成員和在學(xué)?；蚬ぷ鳝h(huán)境中的個(gè)人充分了解HS,，為病人提供最佳的環(huán)境，使病人能夠發(fā)展和參與社會(huì),。HS患者從兒童到成人醫(yī)療的轉(zhuǎn)變是具有挑戰(zhàn)性的,，因?yàn)?/span>對(duì)這種慢性疾病，患者的神經(jīng)心理特征以及與治療兒科醫(yī)生的長(zhǎng)期和密切關(guān)系,，給在轉(zhuǎn)變過(guò)程中做出必要的改變帶來(lái)了問(wèn)題,。