Cancers (Basel). 2019 Aug; 11(8): 1141.

Publishedonline 2019 Aug 9. doi: 10.3390/cancers11081141

PMCID: PMC6721522

PMID: 31404976

PTEN in Lung Cancer: Dealing with the Problem, Building on NewKnowledge and Turning the Game Around

Anastasios Gkountakos,¹ Giulia Sartori,² Italia Falcone,³ Geny Piro,^4,5 Ludovica Ciuffreda,⁶

標(biāo)題：PTEN在肺癌：應(yīng)對(duì)問題,，構(gòu)建新知識(shí)和扭轉(zhuǎn)乾坤

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因,。位于10號(hào)染色體的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)是一個(gè)強(qiáng)大的抑癌基因,，其水平的部分降低甚至?xí)黾影┌Y易感性。雖然PTEN最有效的抑癌作用是負(fù)調(diào)控PI3K/mTOR/Akt促癌信號(hào)通路,，但也有報(bào)道稱其具有進(jìn)一步的抑癌功能,，如染色體完整性和DNA修復(fù)。在肺癌中,，PTEN蛋白的丟失是一個(gè)常見的事件,，但是基因的改變并沒有被同等的檢測(cè)到。研究表明,，其表達(dá)在多個(gè)遺傳和表觀遺傳水平上受到調(diào)控,，這些機(jī)制的深入描述可能為肺癌治療的提升提供了沃土。今天,，PTEN的表達(dá)通常是通過免疫組織化學(xué)來確定的,，而PTEN低蛋白水平與肺癌存活率降低有關(guān),。此外，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)涉及PTEN突變和活性喪失與靶向治療和免疫治療的耐藥性,。

圖1：PTEN可以出入細(xì)胞,，并以旁分泌的方式被受體細(xì)胞吞噬進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)，發(fā)揮其抑癌作用,。PI3K/mTOR/Akt通路是一種重要的致癌信號(hào)通路,，控制大量的細(xì)胞事件。不同的配體(生長(zhǎng)因子)與受體酪氨酸激酶(RTKs)的結(jié)合直接或間接激活PI3K,。然后,，激活的PI3K使PIP2磷酸化，產(chǎn)生PIP3,，激活A(yù)kt和mTOR復(fù)合物,，啟動(dòng)細(xì)胞增殖、生存和合成代謝事件,。而PTEN通過從PIP3中移除一個(gè)磷酸基團(tuán)并將其轉(zhuǎn)換回PIP2非活性狀態(tài),，從而阻止PI3K蛋白激活。除了這一重要職責(zé)外,，其他重要發(fā)現(xiàn)表明,，PTEN通過積極調(diào)節(jié)DNA修復(fù)蛋白R(shí)AD51，促進(jìn)了基本的抗癌任務(wù),，如維持染色體穩(wěn)定性和DNA修復(fù)能力,。

在包括NSCLC和乳腺癌在內(nèi)的許多主要癌癥中，PTEN表達(dá)受限或完全缺失與臨床結(jié)果和治療效果相關(guān),。PTEN基因改變的模式在不同的癌癥類型中高度多樣化,，一些基因改變可能比其他的產(chǎn)生更強(qiáng)的致癌效應(yīng)(錯(cuò)義突變與截?cái)嗤蛔?。在肺癌的腫瘤發(fā)生方面,，PTEN似乎在調(diào)控上皮細(xì)胞極化（向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化）方面發(fā)揮作用,。與非吸煙者相比，吸煙可導(dǎo)致PTEN表達(dá)下調(diào)(可能是免疫介導(dǎo)機(jī)制所致),，從而增加健康吸煙者和慢性阻塞性肺病(COPD)患者氣道上皮細(xì)胞mTOR/Akt信號(hào)通路的激活,。肺腺癌PTEN丟失細(xì)胞通過上調(diào)促癌通路PI3K/mTOR/Akt、MAPK,、JAK/STAT3,，以更高的速度增殖和遷移。

PTEN在轉(zhuǎn)移起始中的抑制作用,。PTEN在體內(nèi)和體外的基因靜默上調(diào)了EMT標(biāo)記(鈣黏蛋白N-cadherin, 波形蛋白vimentin),，同時(shí)誘導(dǎo)了PTEN缺陷細(xì)胞EMT相關(guān)的形態(tài)學(xué)修飾。此外,，對(duì)一組NSCLC體外模型中PTEN蛋白水平的分析顯示,，具有EMT表型的細(xì)胞系H1299表達(dá)的PTEN水平最低,。

在162例晚期NSCLC韓國(guó)患者中，下一代測(cè)序(NGS)分析發(fā)現(xiàn)EGFR突變的NSCLC腫瘤同時(shí)發(fā)生PTEN突變的比例為6.6%(1/15),。與低頻率的基因突變相比,，PTEN蛋白丟失的患病率要高得多。大多數(shù)相關(guān)研究報(bào)道了超過40%的NSCLC病例中PTEN蛋白的丟失,，但也有部分研究提示PTEN蛋白的丟失與吸煙狀態(tài),、SQLC組織學(xué)和生存期下降有關(guān)。例如,，免疫組化IHC分析289例NSCLC患者和76例健康或良性患者的PTEN結(jié)果分別為59.86%(173/289)和3.94%(3/76)的PTEN陰性,。PTEN陰性患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多為吸煙者,，生存最差,。另一組288例切除的NSCLC標(biāo)本中PTEN丟失率為42.4%(122/288)，與PTEN陽(yáng)性病例相比,，與肺鱗癌（SQLC）組織學(xué),、吸煙情況、晚期疾病,、腫瘤體積更大,、無進(jìn)展生存期(PFS)更短顯著相關(guān)。PTEN缺失的體外NSCLC模型對(duì)PI3K抑制敏感,。然而,，PTEN缺失僅在肺腺癌（LUAD）患者中與較短的無病生存(DFS)相關(guān)。在102例NSCLC患者中也發(fā)現(xiàn)PTEN表達(dá)缺失的高發(fā)生率,。PTEN在NSCLC標(biāo)本和健康組織中的陽(yáng)性率分別為46.1%(47/102)和0%(0/20),。本研究還發(fā)現(xiàn)激活A(yù)kt與PTEN呈負(fù)相關(guān)，激活A(yù)kt陽(yáng)性/PTEN陰性患者生存期較差,。2016年,，Xiao等人對(duì)約2.500例NSCLC患者進(jìn)行了23項(xiàng)研究的meta分析,，發(fā)現(xiàn)IHC檢測(cè)到的PTEN表達(dá)降低與總體生存期(OS),、無疾病生存（DFS）和無進(jìn)展生存（PFS）縮短相關(guān)。

表1：肺癌PI3K/mTOR/Akt抑制劑的主要臨床試驗(yàn),。

PTEN介導(dǎo)的靶向治療的耐藥。NSCLC患者EGFR-TKIs耐藥相關(guān)的機(jī)制包括PTEN缺失和PI3K/mTOR信號(hào)的激活,。另一項(xiàng)研究再次證實(shí)了在缺乏PTEN表達(dá)的情況下EGFR-TKI耐藥的出現(xiàn),。體外模型顯示，與敏感的親代細(xì)胞相比,，吉非替尼耐藥的NSCLC PTEN表達(dá)顯著下降,，伴隨Akt磷酸化上調(diào),。此外，PTEN在細(xì)胞系中的基因靜默使得吉非替尼耐藥,，支持了PTEN表達(dá)與EGFR TKI敏感性相關(guān)的觀點(diǎn),。有趣的是，在一項(xiàng)169例NSCLC患者EGFR敏感突變的研究中,，PTEN同時(shí)缺失的患者與PTEN完好的患者相比,，PFS和OS更低。此外,，PTEN缺失和PTEN蛋白低表達(dá)是EGFR-TKI治療的NSCLC患者PFS差的強(qiáng)而獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子,。此外，高PTEN表達(dá)似乎有助于延長(zhǎng)吉非替尼治療的NSCLC患者的生存期,，而同時(shí)伴有PTEN表達(dá)升高的EGFR突變患者與其他亞組相比生存期最長(zhǎng),。依維莫司與曲美替尼 (MEK抑制劑)的靶向聯(lián)合在大量缺乏PTEN表達(dá)的細(xì)胞系(包括肺癌以外的其他來源的細(xì)胞)中產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。使用雙mTOR或PI3K/mTOR抑制劑聯(lián)合抑制MEK和mTOR抑制劑可能會(huì)產(chǎn)生更顯著的應(yīng)答,，值得關(guān)注,。