腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀和未來

Tumor targeted therapy: present and future

蘇州大學王志偉

本課程有王志偉蘇州大學教授主講,。

36 學時，每次3個學時,。

課程簡介：

常規(guī)化療藥物由于不能識別腫瘤細胞,，在殺傷腫瘤細胞的同時也會殺死正常細胞，有很多的毒副作用,。靶向藥物治療就是使用針對腫瘤基因開發(fā)的藥物,，識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特征性位點，通過與之結(jié)合,，阻斷腫瘤細胞內(nèi)的信號通路,，控制細胞生長，增殖,。靶向治療對正常組織細胞毒性作用較小,。本課程將介紹多條重要的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成、活性調(diào)節(jié),、與腫瘤的關(guān)系,、以及已發(fā)現(xiàn)的靶向藥物，腫瘤微環(huán)境對靶向治療的影響等,。

第一：介紹腫瘤治療的現(xiàn)狀,。講述腫瘤的特征和治療的現(xiàn)狀，包括化療,，放療,，手術(shù)治療。介紹腫瘤靶向治療的概念,。介紹細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和靶向治療的關(guān)系,。 

　　1。胞外信號：胞外信號分子的可溶性和膜結(jié)合形式 ,；.特異性受體接收胞外信號 ,；配體 ,； 受體 

　    2。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本特征 

　　3,。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)改變：基因突變引起,；化學修飾引起。 

　　4,。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶點,。 

　　

第二：  受體信號通路及其與腫瘤的關(guān)系 

　　l。 G蛋白耦聯(lián)受體信號通路 

　　2,。腎上腺素能受體信號通路 

        3．酶耦聯(lián)受體信號通路及其與腫瘤的關(guān)系,。受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)：受體酪氨酸激酶 (IGF, EGF, PDGF, HGF)。EGFR, PDGFR, VEGFR, FGFR, IGFR, HGFR, NGFR. RTK主要轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為：Ras/Raf/MAPK; PI3K/Akt,。非受體酪氨酸激酶,，如SRC激酶，JAK, FAK,。

　　

第三：表皮生長因子受體信號通路（EGFR）及其與腫瘤的關(guān)系：在許多腫瘤中的過表達和/或突變,，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并且和預(yù)后密切相關(guān),。目前最常見的治療方式是：1.單克隆抗體,。與EGFR結(jié)合，競爭和阻斷EGF,、TGFα等配體的結(jié)合,，單克隆抗體也可與抗癌藥物或毒素相偶聯(lián)，從而達到特異性抑制腫瘤生長之目的,；阻斷EGFR胞外功能區(qū)的單克隆抗體,，如nimotuzumab（尼妥珠單抗，泰欣生）,、cetuximab（西妥昔單抗,，愛必妥）、trastuzumab（曲妥珠單抗,，赫賽?。┑取?. 使用選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑,。針對EGFR胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,，如gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）,、erlotinib（厄洛替尼,，特羅凱）等。

第四： Hedgehog通路與腫瘤的關(guān)系：與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān),。它的異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生,，如胰腺癌,，前列腺癌，胃腸道惡性腫瘤等,。信號通路由3部分組成：Hh信號肽（shh, Ihh, Dhh）,，跨膜受體 (Ptch, Smo) 和下游轉(zhuǎn)錄因子 (Gli)。環(huán)靶明（Smo受體特異性小分子抑制劑）,。

第五：PI3K/Akt/mTOR與腫瘤的關(guān)系：該途徑涉及細胞的生長,，凋亡抑制，腫瘤轉(zhuǎn)移等,。許多藥物靶向此通路。迄今為止,，已有包括ZSTK474在內(nèi)的近20種新型PI3K抑制劑因具有較好的抗腫瘤效果和較低的毒性而被批準進入臨床試驗,。PI3K抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療試驗也已取得較好效果。PI3K抑制劑有望成為一類新型分子靶向藥物,。以AKT為靶點的藥物有API-2, Akt-I-1, Akt-T-2, DCIEL等,。 雷帕霉素哺乳動物靶點(mTOR)是一種細胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于多種細胞信號級聯(lián)反應(yīng)中的連接點，在腫瘤發(fā)生中為一個重要環(huán)節(jié),。所以,，mTOR抑制劑，包括西羅莫司(temsirolimus),、依維莫司(everolimus),、和ridaforolimus (前稱deforolimus)。西羅莫司是一個批準的為治療晚期腎細胞癌(RCC)的靜脈給予藥物,。依維莫司為治療用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治療失敗后的晚期RCC,。用mTOR抑制劑，作為單藥和在聯(lián)合方案中正在進行臨床試驗的結(jié)果,，將更好確定它們在癌中的活性,。

第六：Wnt/beta-Catenin與腫瘤的關(guān)系：調(diào)控細胞的生長，遷移和分化,。在乳腺癌,，結(jié)直腸癌，胃癌,，肝癌,，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中Wnt信號通路異常。已此為靶點的抗癌藥物：Wnt單克隆抗體,，吲哚美辛, 格列衛(wèi) (Gleevel), SKI-606,。

第七：Notch信號通路與腫瘤的關(guān)系：該信號通路參與調(diào)控許多與腫瘤發(fā)生有關(guān)的細胞功能，如細胞增殖,，凋亡,，黏附、上皮一間質(zhì)轉(zhuǎn)化,。在許多腫瘤里面發(fā)揮癌基因的作用,。靶向Notch 信號通路的藥物包括γ-分泌酶抑制劑、Notch受體拮抗劑和Notch-l小分子干擾RNA的研發(fā),。

第八：TGF-beta與腫瘤的關(guān)系：在乳腺癌,，結(jié)腸癌，胃癌,，前列腺癌,，子宮內(nèi)膜癌，膀胱癌和宮頸癌中TGF-beta 信號通路異常,。AP12009 是一種合成的硫代磷酸ASO,，能夠直接抑制TGF-b2的mRNA翻譯，同時還可以抑制腫瘤細胞的遷移侵襲,、無限增殖以及新生血管等方面的變化,。如TbRⅡ的中和抗體D10 能夠在短時間內(nèi)去磷酸化pSmad2。LY2109761 及其類似物LY2157299 是靶向于TbR1的小分子抑制劑,，抑制肝癌細胞生長和遷移的能力,。SB-431542，SB-505124,，LY-580276,。作用于TbR1激酶催化的ATP 結(jié)合位點，阻斷TbR1,，干擾TGF-b信號的傳遞,。

第九：核因子kappa-B (NF-kB) 與腫瘤的關(guān)系: 參與細胞的增殖分化，抑制細胞凋亡,，促進惡性細胞的轉(zhuǎn)化,，轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成。在乳腺癌,，卵巢癌,，結(jié)腸癌，胰腺癌,，甲狀腺癌,，膽管腫瘤和前列腺癌異常表達。阻斷它與DNA結(jié)合的藥物：白葉藤堿,。阻斷IkB蛋白的降解的藥物如硼替佐米,，二甲氧雌二醇。阻斷IkB的磷酸化藥物如非甾體抗炎藥,。阻止NF-kB向核內(nèi)遷移的藥物如SN50,，DHMEQ,。

第十：絲裂原激活蛋白激酶信號通路（MAPK）與腫瘤的關(guān)系：與細胞的增殖，分化,，侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),。在許多惡性腫瘤細胞中MAPK持續(xù)激活，例如前列腺癌,，胰腺癌,，肺癌，乳腺癌,，膀胱癌等,。因此以MAPK信號通路為靶點的腫瘤治療是一個新的治療方向。索拉非尼 sorafenib 是該通路里Raf激酶的抑制劑,。該藥還可以抑制VEGFR, PDGFR, FGFR等,。

第十一：PD1、PD-L1,、CTLA4 通路與腫瘤的關(guān)系。2013的重大科學發(fā)現(xiàn)有PD1/L1通路對免疫的調(diào)節(jié)作用,。能提高抗原的傳遞,，從而令免疫系統(tǒng)更容易識別入侵的病原體，如病毒等,，包括HIV,。或者是對自身的變異細胞,，如癌細胞,，從而令殺手細胞能將這些癌細胞殺死。BMS和merck各有一個抗體要進入III期,，尤其是Merck的PD1單抗,，獲得FDA的快速審批。BMS的適應(yīng)癥是肺癌,，merck的是黑色素瘤,。