非酒精性脂肪肝（NAFLD）又稱為代謝相關(guān)性脂肪肝,，其病程可以從單純的肝脂肪變性（NAFL）發(fā)展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最終導(dǎo)致一部分肝硬化,，甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌[1],。在我國，NAFLD的發(fā)病率呈現(xiàn)出與中心性肥胖,、2型糖尿病,、代謝綜合征等代謝性疾病一致的上升態(tài)勢，據(jù)報(bào)道,，中國成人NAFLD患病率約為6％-27％[1],。

與其他代謝性疾病一樣，NAFLD的基礎(chǔ)防治策略是生活方式干預(yù),，但若不找到NAFLD的治療靶點(diǎn),，NAFLD防治工作將長期陷入被動(dòng)。在這樣的背景下,，南京醫(yī)科大學(xué)呂凌教授團(tuán)隊(duì)開展了NASH相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究,，并成功找到了可能成為治療靶點(diǎn)的X-box結(jié)合蛋白-1對(duì)應(yīng)的基因位點(diǎn)XBP1，該研究成果[2]發(fā)表在國際期刊Journal of Hepatology（IF=25）上,。

圖1 研究發(fā)表在Journal of Hepatology

X-box結(jié)合蛋白1是一種在人體中由XBP1基因編碼的蛋白質(zhì),。其基因位于22號(hào)染色體上（圖2），它在人體的5號(hào)染色體上還具有一個(gè)已經(jīng)被證偽的假性位點(diǎn),。既往的研究提示,，該蛋白是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)正常運(yùn)作和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)[3],。

圖2 XBP1基因位于22號(hào)染色體上

在肝臟中,，X-box結(jié)合蛋白1有著更加直接的作用。

早在2000年,，便有學(xué)者報(bào)道了XBP1在肝細(xì)胞癌中的高表達(dá)以及XBP1基因在肝細(xì)胞發(fā)育中的重要作用[4]。無獨(dú)有偶,，呂凌教授團(tuán)隊(duì)也在NASH患者的肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了XBP1基因的表達(dá)上調(diào)（圖3）,，這表明XBP1可能在NASH階段就已經(jīng)參與到肝臟的病變當(dāng)中。

圖3 相比健康人群,，NASH患者出現(xiàn)了XBP1高表達(dá)

研究團(tuán)隊(duì)使用了不同的XBP1敲除小鼠模型（分別是野生型,、Xbp1FL/FL型、Nlrp3FL/FL型,、肝細(xì)胞Xbp1敲除型,、巨噬細(xì)胞Xbp1敲除和巨噬細(xì)胞Nlrp3基因敲除的6-8周雄性小鼠），通過高脂飲食喂養(yǎng)26周或蛋氨酸/膽堿缺乏飲食喂養(yǎng)6周的方式探索在相同飲食模式下XBP1在NASH發(fā)病中的作用,。

部分研究結(jié)果給出了積極信號(hào)——

1.靶向敲除巨噬細(xì)胞的XBP1基因成功抑制了NASH的發(fā)展,。在喂食相同蛋氨酸/膽堿缺乏飲食的情況下，靶向敲除巨噬細(xì)胞的XBP1基因的小鼠相比經(jīng)Floxing培育的純合Xbp1 FL/FL型小鼠而言,，NASH發(fā)病更少,、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平降低、肝臟甘油三酯含量降低且脂質(zhì)累積減少（圖4）,。

圖4 靶向敲除巨噬細(xì)胞的XBP1基因成功抑制了NASH的發(fā)展

2.肝細(xì)胞XBP1敲除減輕了小鼠模型的NASH和肝損傷,。特異性敲除肝細(xì)胞XBP1的Xbp1^ΔHep型小鼠相比Xbp1^FL/FL型小鼠，也出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平降低,、肝臟甘油三酯含量降低且脂質(zhì)累積減少,。

3.靶向抑制XBP1可預(yù)防小鼠NASH的發(fā)生和進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)使用XBP1抑制劑（toyocamycin）和選擇性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑?；切苋パ跄懰猁}（TUDCA）每天一次連續(xù)2周腹膜內(nèi)注射給小鼠,，并用高脂飲食喂養(yǎng)26周。肝臟切片的組織病理學(xué)顯示：與未用藥小鼠相比,，使用XBP1抑制劑和TUDCA的野生型小鼠的肝臟組織學(xué)顯著改善,，脂肪變性和炎性細(xì)胞浸潤顯著減少（圖5）。

圖5 靶向抑制XBP1可預(yù)防小鼠NASH的發(fā)生和進(jìn)展

總結(jié)上述積極研究結(jié)果,，可以看到,，XBP1在NASH的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,，可以作為NASH的潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究。盡管目前XBP1與NASH的聯(lián)系僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證,，但XBP1抑制劑在治療NASH,、延緩疾病進(jìn)展方面表現(xiàn)出的前景令人欣喜。此外,，研究團(tuán)隊(duì)還關(guān)注到XBP1的表達(dá)與NASH的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),，這也給未來治療、評(píng)估NASH提供了新思路,。