威斯康星兒童醫(yī)院，威洛比醫(yī)生坐在辦公桌子前,，眉頭緊鎖,。他必須作出一項艱難的決定，而這個決定馬上就會影響到一位 ICU 里的女孩的生死。震顫,、左半邊身體軟癱,、淌口水、高燒不退,、病毒性感染……女孩得的是狂犬病,。在沒有注射疫苗的情況下，狂犬病一旦發(fā)病,，致死率將會是 100%,。但威洛比醫(yī)生不愿意輕易放棄，他冒出了一個大膽的想法：冬眠,。通過藥物讓大腦進入「低能耗」狀態(tài)，從而有效減少大腦中狂犬病并發(fā)癥的產(chǎn)生,，降低神經(jīng)系統(tǒng)損傷,。與此同時，患者的免疫系統(tǒng)還在繼續(xù)運轉,，如果在這段時間里,，患者的免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生足夠的抗狂犬病抗體，就能夠消滅病毒,。也就是說,，他要讓女孩「假死」，來進行一場欺騙病毒的「免疫賽跑」,。然而,，這種方法從來沒有人，甚至沒在動物實驗中嘗試過,，成功的機會也近乎渺茫,，患者還有很大可能成為「植物人」，承受嚴重的并發(fā)癥風險,。時間回到幾天前的萬圣節(jié),，密爾沃基早已迎來了第一場雪,。在如此平常的一天，威洛比遇到了一個不尋常的病人,，珍娜,。珍娜發(fā)現(xiàn)她的左手偶爾會有一陣陣酥麻的刺痛，眼前出現(xiàn)重影,；緊接著又出現(xiàn)頭暈目眩,，惡心想吐。珍娜的父母還發(fā)現(xiàn)女兒的眼神越來越不對勁,，變成了下圖這副模樣,。雙側外展神經(jīng)麻痹（圖源：參考資料 8）家庭醫(yī)生給珍娜做了核磁共振,，沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。但珍娜的病情出現(xiàn)了進一步惡化：突然出現(xiàn)高燒,，左半邊身體動彈不得,。威洛比醫(yī)生第一次見到珍娜時，她是坐著輪椅出現(xiàn)的,。查體后,，威洛比發(fā)現(xiàn)珍娜左半邊身體出現(xiàn)震顫、軟癱,，腦脊液常規(guī)和生化顯示被某種病毒感染,，但所有的病毒檢測結果回報卻都是陰性。病情加重的珍娜住進了 ICU 病房,，她的嘴里還開始咕嘟咕嘟地冒泡泡,。電光火石之間，威洛比醫(yī)生突然意識到：極不典型的神經(jīng)癥狀,、淌口水,、發(fā)燒、病毒性感染——珍娜得的是狂犬??！診斷狂犬病必不可缺的就是病史，但珍娜的父母都否認女兒被狗咬傷過,。原來在一個多月前,，珍娜像往常一樣去教堂做禮拜,。一只蝙蝠撞到地上，出于好奇,，珍娜把蝙蝠撿起來,，拎到教堂門口。就在她準備將蝙蝠放生的時候,，蝙蝠在珍娜的左手食指留下了改變她一生的印跡：一道長 5 毫米的血痕,。疾控中心在珍娜的腦脊液和血液中都發(fā)現(xiàn)了狂犬病的抗體，珍娜被確診了,。被患病動物傳染后,，患者經(jīng)過短至 1 周,，長達數(shù)年的潛伏期后才表現(xiàn)出癥狀。發(fā)病時，患者會極度興奮乃至產(chǎn)生暴力傾向,，還有特異的「恐水癥」,。狂犬病患者通常死于神經(jīng)系統(tǒng)受損所導致的器官衰竭。但當時的病理研究發(fā)現(xiàn),，狂犬病患者的大腦損傷并不是狂犬病病毒對大腦的直接攻擊導致的,，而是來自疾病的并發(fā)癥。如果有個開關能把大腦的功能暫停,，讓大腦免受并發(fā)癥的影響,，同時維持免疫系統(tǒng)正常運轉、攻擊病毒,，珍娜是不是就有希望得救了呢,？關于狂犬病致死的其中一個假說是「神經(jīng)遞質紊亂」，核心觀點是患者腦內的生物分子彼此不能平衡導致死亡,。有動物實驗表明,，作為 NMDA 受體拮抗劑的氯胺酮，似乎可以作為平衡狂犬病患者神經(jīng)遞質的橋梁,。面對著 100% 的駭人致死率，威洛比產(chǎn)生了文章開頭的那個大膽想法：冬眠,。賭還是不賭,，威洛比醫(yī)生把決定權交給了珍娜的父母。愛女心切的家長選擇了激進的療法,，為了女兒最后放手一搏,。隨著咪達唑侖、氯胺酮的針劑緩緩進入血液,，珍娜的「冬眠」開始了,。治療的開始并不意味著一帆風順，恰恰相反,，這其實是狂風暴雨的開始,。「冬眠」中的珍娜就像是平靜海面中飄蕩著的小船，隨時可能會因為狂犬病這個「大浪」突然襲來而死亡,。治療剛開始沒多久,，珍娜就出現(xiàn)了藥物過量導致的代謝性酸中毒和溶血現(xiàn)象，伴有自主神經(jīng)紊亂,。為了防止珍娜由于過度的鎮(zhèn)靜被藥物徹底放倒,，變成植物人，威洛比必須時刻留意腦電圖變化,，隨著藥物劑量的調整,，珍娜的生命體征恢復穩(wěn)定。轉機出現(xiàn)在第 7 天，珍娜血清中的抗狂犬病毒抗體的滴度開始逐漸上升,。威洛比在第 8 天降低了氯胺酮用量,，同時用較為長效的地西泮代替了短效的咪達唑侖，他要為這場賭博的勝利做最后的努力,，將珍娜從「冬眠」中喚醒,。但珍娜渙散的眼神讓威洛比醫(yī)生相當糾結：這是代表她真的醒過來了,，還是由于治療失敗后神經(jīng)功能紊亂，導致肌肉不自主抽動而睜眼,？為了弄清楚這一點,，威洛把珍娜的母親帶進了 ICU，來到珍娜床前,。如果治療成功,，珍娜見到熟悉的人時，神態(tài)可能會發(fā)生變化,。當母親摘掉口罩的瞬間,，珍娜的眼睛眨得更快了——他們的賭注成功了！住院 31 天后,，珍娜的體內病毒檢測轉陰,。住院 76 天后，珍娜帶著肌張力障礙,、舞蹈癥等等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥出院了,。珍娜就像一個「大小孩」,，走路、吃飯,、寫字,、說話，這些都需要重新學一遍,。經(jīng)過長期不懈的努力,，珍娜漸漸回到了正常的生活，考上大學,、順利畢業(yè),。2016 年，珍娜生下一對雙胞胎,，成為一名母親,。有了珍娜成功的先例,，威洛比所在的威斯康星醫(yī)學院將這種治療方法總結為「密爾沃基療法」（Milwaukee Protocol），鼓勵更多的臨床醫(yī)生用這種方法治療狂犬病病人,，積極地做病例報告,。珍娜的事例成了狂犬病治療的一道曙光。在媒體的大肆報道下,，曾經(jīng)讓臨床醫(yī)生們聞風喪膽的狂犬病似乎一夜之間成了紙老虎,。威洛比后來發(fā)表的一篇文章顯示,，威斯康星醫(yī)學院持續(xù)追蹤使用了密爾沃基療法的醫(yī)生和他們報道的病例,，截至 2015 年，48 例接受療法的狂犬病患者中僅 7 人存活,。威洛比認為,，有些患者雖然嘗試了密爾沃基療法，但由于醫(yī)院缺少強力的重癥監(jiān)護團隊,，心有余而力不足,，導致治療失敗。此外,，優(yōu)質的護理團隊,、營養(yǎng)保障團隊、藥物儲備資源,，這些對于密爾沃基療法成功開展也都不可或缺,。花了大力氣、大價錢卻只能換來低成功率,，這使得反對密爾沃基療法的聲音不絕于耳。 圖源：相關論文有學者認為,，密爾沃基療法救活的只是蝙蝠所攜帶的狂犬病毒,，毒力較弱。The Lancet 的一篇文章對不同動物所傳播的狂犬病病毒進行了分析,，發(fā)現(xiàn)不同宿主的狂犬病病毒的致病原因有很大的不同,，蝙蝠傳播的狂犬病病毒甚至可能完全不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在我國,，2017 年南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院嘗試用密爾沃基療法治療一名狂犬病患者,。在 ICU 堅持了一個月后，家屬選擇放棄治療,。這名狂犬病患者最終也沒能夠成為全中國第一例被治愈者,，不幸離開了人世。盡管療效飽受爭議,，密爾沃基療法作為治療狂犬病的最后一根救命稻草,，也收獲了一批醫(yī)生成為它的堅實擁躉,。「作為醫(yī)生，如果我不采取任何手段,，病人就一定會死,。」一名積極推廣密爾沃基療法的菲律賓醫(yī)生說道,。「這種方法確實缺乏循證醫(yī)學的驗證,，而且失敗率極高。但面對狂犬病 100% 致命的現(xiàn)實,，在更先進的治療手段問世之前,，除了用這種激進的方法之外，難道還有更好的選擇嗎,？」（監(jiān)制：gyouza）致謝：本文經(jīng) 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科副主任醫(yī)師 李侗曾,、蘇州大學附屬兒童醫(yī)院主管藥師 周密 專業(yè)審核首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科副主任醫(yī)師 李侗曾 審核意見：大部分采用密爾沃基昏迷療法治療的患者生存時間比傳統(tǒng)療法長，但是能夠最終存活下來的還是很少,，是否繼續(xù)嘗試這樣的策略,，要根據(jù)醫(yī)療條件、患者和家屬的意愿來共同選擇,。蘇州大學附屬兒童醫(yī)院主管藥師 周密 審核意見：
密爾沃基療法是一項風險極大的治療方案,，實際的實施將涉及一系列倫理問題，同時需要根據(jù)醫(yī)院技術水平和患者病情與意愿綜合考慮,。1）Willoughby RE Jr, Tieves KS, Hoffman GM, Ghanayem NS, Amlie-Lefond CM, Schwabe MJ, Chusid MJ, Rupprecht CE. Survival after treatment of rabies with induction of coma. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2508-142）https://www./watch?v=zLoEI9jNBvk&t=355s3）https://www./departments/pediatrics/divisions/infectious-diseases/rabies-registry-website4）Willoughby RE Jr. Rabies: Rare Human Infection - Common Questions. Infect Dis Clin North Am. 2015 Dec;29(4):637-50.5）Jackson AC. Human Rabies: a 2016 Update. Curr Infect Dis Rep. 2016 Nov;18(11):38.6）https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_18058287）https://www./watch?v=eHtooB0pjOY8）Mergen B, Sarici AM, Baltu F, Ozaras R, Adaletli I. An unusual presentation of sixth nerve palsy: neurobrucellosis. GMS Ophthalmology Cases. 2019 ;9:Doc13.9）Begeman L, GeurtsvanKessel C, Kuiken T, et al. Comparative pathogenesis of rabies in. bats and carnivores, and implications for spillover to humans. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):e147-e159.
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